UDIENZA DELL'11 DICEMBRE 1998

 

Collegio:

Dr. Salvarani Presidente

Dr. Manduzio Giudice a latere

Dr. Liguori Giudice a latere

 

PROC.  A CARICO DI -CEFIS EUGENIO + ALTRI -

 

DEPOSITO P.M. (dischi Comba-Pirastu)

 

Pubblico Ministero: Chiedo scusa al Tribunale. Prima di cominciare, sulla base delle richieste dell'Avvocato Alessandri della volta scorsa volevo consegnare i due dischetti con le relative note che mi sono arrivate una dal dottor Comba e dalla dottoressa Pirastu datata 10/11/98, il plico contiene la legenda dei codici di reparti e mansioni della coorte Montedison ed Enichem di Porto Marghera; poi il dischetto coi tassi di mortalità della Regione Veneto, così come era stato richiesto in riferimento al calcolo (Hokmap) e poi le aggregazioni adottate dei codici delle classificazioni internazionali delle malattie e cause di morte. Per quanto riguarda la dottoressa Chellini, c'è una missiva che mi è stata indirizzata in data 09/12/98; nella missiva è indicato che trasmette su supporto magnetico la coorte degli insaccatori, il secondo riferimento ai tassi di mortalità della popolazione della Regione Veneto. Però, siccome è il dischetto già mandato dalla dottoressa Chellini e dal dottor Comba, ne consegno una copia sola in busta al Tribunale.

 

Presidente: Per estrarre copia bisogna fare richiesta.

 

Avvocato Alessandri: Questa mattina la Difesa degli imputati Montedison ha tre consulenti tecnici da sentire: il professor Bush, il professor La Vecchia e il professor Colombo, come da calendario che era stato indicato la volta scorsa. Credo che con l'audizione di oggi e con il professor Mc Loughlin, che sarà presente il 22, lo dico perché il Tribunale si possa regolare, i consulenti Montedison avranno terminato l'esposizione di carattere generale sui temi. Come ho già anticipato, tutti i consulenti che sono stati qui sentiti ritorneranno e quindi riprenderanno la parola, l'esame non è concluso, per l'esame dei casi, delle varie patologie che sono oggetto di indagine e di accertamento. Quindi il primo che dovrebbe prendere la parola è il professor Harry Bush che, se il Presidente lo consente, si accomoderà. Presidente, ci sono due interpreti, ne abbiamo portati due semplicemente perché, confidiamo che non sia molto lungo, ma si possano dare il cambio. Se non c'è nessuna obiezione da parte del Tribunale, anche per rendere più veloce la cosa.

 

DEPOSIZIONE  CONSULENTE

DR. BUSH HARRY

 

Presidente: Si dà atto che sono presenti le interpreti, le quali prestano il giuramento di rito e si generalizzano in: Melacca Grazia, interprete di conferenza, nata a Campofranco, Caltanissetta, l'8 agosto del 1960, residente a Monza, in via Parravicini, 44; Montersino Anna, nata a Torino il 3 dicembre del 1969, residente a Torino in via Breglio, 22.

 

Presidente: Se volete innanzitutto dare il nostro benvenuto al professor Bush e chiedergli anche le sue generalità.

RISPOSTA - Il mio nome è Harry Bush, sono dottore in medicina e dottor in filosofia. Sono nato a Chicago, Illinois, Stati Uniti d'America, il 23 maggio del 1923.

 

AVVOCATO ALESSANDRI

 

DOMANDA - Il professor Bush tratterà quattro temi distinti che io mi limito a indicare con il loro titolo generale in modo da consentire una più agevole, un più agevole seguito dell'audizione. Il primo riguarda la cancerogenesi negli animali e nell'uomo, significato e utilizzazione degli studi sperimentali sugli animali; il secondo riguarda i meccanismi di cancerogenesi e oncogeni; il terzo tossicità del CVM, relazione dose-risposta e difese dell'organismo; il quarto ed ultimo, aspetti e caratteristiche della cancerogenesi negli umani. Pregherei quindi il professor Bush di illustrare il primo tema.

RISPOSTA - Prima di iniziare desidero presentare, dire alla Corte qual è la mia formazione. Ho studiato all'Università di Chicago e ho servito l'esercito degli Stati Uniti d'America, nel '43 sono stato arruolato. Sono stato inviato, appunto, dall'esercito all'Università di Medicina dell'Illinois, dove mi sono laureato nel '46 con lode. Ho effettuato al Cocaunting Hospital di Chicago l'internato e poi ho lavorato al Norfolk Hospital, poi nella guardia costiera di Onolulu, Hawaii. Poi sono stato trasferito al laboratorio sulla ricerca sul cancro del Wisconsin, appunto, dove ho conseguito il mio PHT nel '52. Dal '52 al '55 sono stato assistente alla Yale University di medicina, l'Università di Medicina di Yale. Nel '55 e poi, successivamente, nel '60 sono ritornato all'Università dell'Illinois come professore associato e poi in qualità di professore. Poi nel '60 mi sono spostato al Bay College of Medicine, Presidente del dipartimento di farmacologia e come professore in campo medico, mantenendo questa posizione fino al '98. Mi sono stati conferiti tre alti onori durante la mia carriera. Nel '78 sono stato insignito della carica di professore distino, esime professore. Solo due persone a Belor hanno avuto questo onore, onorificenza: il dottor (Dibeky) e l'altro, il dottor (Mc Mack). Sono diventato di (Dibeky) di Farmacologia e Medicina nel '95. Nel '90 sono stato poi eletto alla carica del Presidente del centro sulla ricerca sul cancro degli Stati Uniti, che, appunto, è incaricato di condurre le ricerche in questo settore. Adesso vengo alla mia deposizione parte uno. Prima di iniziare a deporre formalmente desidero dire che è stata mia grande fortuna come supporto collega mia moglie. Siamo sposati da 53 anni, abbiamo quattro figli, tre medici, tutti i figli maschi sono medici e mia figlia è professoressa, insegna, sposata anche lei ad un medico. In uno dei libri che ho scritto, ne ho pubblicati 36, il libro intitolato "Molecular biology of cancer", cioè biologia molecolare del cancro, che dà lo stato dell'arte, che era lo stato dell'arte nel '74, e che quindi ha costituito la base per la realizzazione di un'opera in venti volumi - uno di questi, appunto - sui metodi nella ricerca per il cancro. La letteratura medica negli Stati Uniti è depositata presso la libreria nazionale degli Stati Uniti, Maryland, e abbiamo accesso alle informazioni qui disponibili tramite computer, tramite nostro ufficio locale della sezione di Houston, Texas, Houston. L'altro giorno mentre ascoltavo le deposizioni è stata posta questa domanda, cioè se ci troviamo in una fase evolutiva delle nostre conoscenze. Sappiamo molto nel campo medico, c'è anche una vasta parte di conoscenze che ci sono ancora ignote e di frequente vengono effettuate delle affermazioni premature basandosi su informazioni inadeguate. Quando questo si verifica spesso vengono anche di conseguenza dati dei giudizi inappropriati. Uno dei problemi è, appunto, la relazione tra il cancro negli animali e il cancro negli esseri umani. Spesso ci si sente frustrati perché le basi di comparazione sono inadeguate e questo in certe circostanze porta - per esempio come in questo caso - a far sì che vengano scritti articoli nei quali si afferma che i test sugli animali siano privi di utilità. E perché questo accade? Uno dei problemi esistenti è l'interpretazione effettuata sull'uomo di studi che sono stati realizzati sugli animali. Quando ho iniziato la mia attività nell'Università del Wisconsin nel '49, in particolare per la ricerca sul cancro, il mio problema fondamentale era costituito dal giallo di burro, che è il secondo termine evidenziato in questa immagine. Cioè, nel Wisconsin per rendere il burro più attraente e più appetibile lo si colorava con un colorante, appunto, il cui nome è giallo di burro. All'epoca un giapponese aveva mostrato che il giallo di burro era un agente cancerogeno negli animali. Pertanto tutti nello Stato del Wisconsin si preoccuparono del fatto che questo giallo di burro potesse avere gli stessi effetti ed essere cancerogeno per l'uomo. Era chiaro che in effetti era un agente cancerogeno per il fegato dei roditori, ma per un periodo di molti anni non è stato mai rilevato cancro negli assessori umani causato da giallo di burro e questo ha costituito il principio di base, fondamentale, cioè che una sostanza che causa cancro nei roditori, nei topi non necessariamente lo causa negli esseri umani. Successivamente furono anche effettuati studi sulla saccarina, un dolcificante utilizzato, per esempio, nelle bevande, che causa tumore della vescica nei roditori, ma non lo causa negli esseri umani, quantunque negli Stati Uniti le bustine di saccarina evidenzino, appunto, che è cancerogena. E` un cancerogeno per i ratti, ma l'essere umano non è un grosso ratto. Le diossine è stato riportato che siano dei potenti agenti cancerogeni per i ratti e la stessa cosa dicasi per i bifenili policlorurati o PCB. Per anni ho rivisto e effettuato la revisione della letteratura e non ho mai rilevato un caso in cui un essere umano abbia contratto cancro da diossine o PBC. Inoltre l'aminotriazolo è stato scoperto che produca il cancro negli animali e questo ha portato ad eliminare un determinato tipo di frutta, da questi alimenti, ma non è stata mai trovata evidenza negli esseri umani. Eventi similari si sono avuti anche con i PVB, si sono rilevati vari tipi di malattia, ma negli esseri umani non si è mai rilevato tumore. Qual è il motivo per cui gli animali contraggono il cancro e gli esseri umani no? Sappiamo attualmente che esistono più di 4 mila agenti cancerogeni per gli animali, ma sono meno di cento quelli che causano il cancro nell'essere umano. Di recente (Ciby) nell'Università di San Francisco ha riportato che il tasso di trasformazione e la carcinogenesi negli animali è di un milione di volte superiore che negli esseri umani. Questo significa che gli animali sono un milione di volte meno soggetti a contrarre cancro rispetto agli animali.

DOMANDA - No, credo che sia il contrario.

RISPOSTA - No, meno, perché finisce per TH e vuol dire un milionesimo, quindi un milione di volte in meno. Gli animali un milione di volte in più degli esseri umani, gli esseri umani.. Perché questo si verifica? Nel '35 il Presidente Franklin Roosevelt fu quello che fece contribuire all'apertura dell'istituto per la ricerca sul cancro negli Stati Uniti. Il dottor (Endervan) ebbe il compito di studiare la carcinogenesi. Il dottor (Endervan) ha sottolineato che gli animali non sono identici agli esseri umani, quindi avremmo avuto delle risposte veloci dagli animali che, però, sarebbero state errate per gli esseri umani. Una delle ragioni sono le differenze genetiche. Come esseri umani noi siamo infatti eterogenei. Infatti negli Stati Uniti la nostra popolazione si forma di persone che vengono da diversi paesi, per esempio dal lato di mio padre i nonni arrivavano dalla Germania, mentre da parte materna erano russi. Quindi queste razze si sono mescolate e lo sono anche in me stesso, anch'io sono un risultato di questa miscela. La popolazione americana è, quindi, estremamente eterogenea, ma invece gli animali utilizzati per gli studi sono animali allevati a questo scopo, a scopo genetico, per l'accoppiamento genetico. Quindi sono stati sviluppati in modo tale e specifico da contrarre il cancro. Ecco perché noi siamo geneticamente molto diversi dagli animali. In secondo luogo agli animali vengono somministrate delle dosi massime tollerate, mentre agli esseri umani vengono somministrate delle dosi minime. Inoltre gli esseri umani hanno dei meccanismi di difesa che descriverò più avanti, meccanismi che sono diversi da quelli presenti negli animali. Per esempio, l'alimentazione dell'essere umano è molto differenziata e si compone di alimenti che compriamo nei supermercati. Abbiamo tipi diversi di frutta e di verdure, in Italia, per esempio, molti diversi tipi di pasta; ma gli animali in cattività hanno un'alimentazione specifica, non hanno pertanto scelta e la loro alimentazione viene ideata proprio per incrementare la produzione di tumori. Per esempio, negli animali ai quali venne somministrato giallo di burro, il cui nome è dimetolo aminoesobenzene, questi animali, per esempio, non ricevono riboflavina. Se la ricevessero non contrarrebbero il cancro. Quindi l'alimentazione è molto importante. Inoltre gli animali hanno alcuni organi e tessuti che gli esseri umani non hanno. Ad esempio, molti animali hanno il prestomaco, ma gli esseri umani non hanno questo organo; gli animali hanno la ghiandola di zimba e gli esseri umani no. Pertanto conclusioni relative a questi organi non rilevano per l'uomo. Gli animali e gli esseri umani hanno enzimi differenti. Per esempio, gli animali e gli esseri umani hanno un elevato livello di enzimi e strutture chiamate perossisoma. Questi enzimi convertono molecole relativamente inerti in agenti cancerogeni. Ma oltre a questi gli esseri umani hanno degli enzimi aggiuntivi che possono distruggere le sostanze cancerogene. Quindi alcune molecole in grado di causare il cancro negli animali, nei roditori, non lo causano invece nell'uomo. Un punto che può essere visto come positivo o negativo è il fatto che noi siamo ben nutriti, abbiamo anche del grasso. Ma troppo grasso nei nostri tessuti è un elemento negativo. Avere un determinato quantitativo di grassi, invece, fa bene perché alcuni agenti cancerogeni sono estremamente solubili nei grassi, sono liposolubili e possono pertanto rimanere nascosti al loro interno per molti anni. Per gli animali è diverso perché agli animali viene somministrata una determinata alimentazione e quindi non sviluppano questo grasso. In questo modo non sono in grado di nascondere gli agenti cancerogeni al suo interno. Tutto questo ci spiega per quale motivo ci siano più di 4 mila sostanze cancerogene per gli animali e meno di cento per l'uomo. Tutti gli scienziati comunque comprendono che potrebbero, però, esserci molti altri motivi di cui veniamo a conoscenza gradualmente giorno per giorno. Ecco perché quello che ho detto fino a questo momento è lo stato dell'arte e non l'insieme delle conoscenze che saremmo in grado di mettere insieme in futuro. Questa e la prossima immagine che mostrerò contengono quanto già detto, lo allegherò agli atti in modo che questo Tribunale abbia la possibilità di rivedere queste informazioni. Vorrei pertanto riassumere questa parte della mia presentazione dicendo che i test sugli animali devono essere valutati con attenzione al fine di verificare che abbiano reale rilevanza per gli esseri umani. Potrei parlare specificatamene del CVM, per il quale si è scoperto che negli animali ha uno spettro diverso che negli uomini. Anche le mutazioni riportate per gli animali sono differenti dalle mutazioni riscontrate nell'uomo. Pertanto i dati relativi agli animali possono avere solo un valore suggestivo, ma non possono essere accettati come validi per gli esseri umani. E con questo concludo la prima parte della mia presentazione. Vorrei ora passare alla seconda parte della mia presentazione, che tratterà della carcinogenesi e degli oncogeni. Con il tempo abbiamo imparato cose sempre maggiori sul cancro e sulle cellule e ci rendiamo conto così che la cellula è una struttura molto complicata. Il cancro è una malattia delle cellule, malattia nella quale le cellule crescono in maniera incontrollata ed illimitata e possono invadere anche altri tessuti e possono creare delle metastasi, il che significa che le cellule si spostano in altre sedi e crescono in queste sedi. La cellula è composta da un rivestimento esterno, una superficie che si chiama membrana plasmatica. All'interno di questa membrana plasmatica vi è il citoplasma e il nucleo. Il nucleo è il cuore, il centro della cellula e contiene il DNA, cioè il materiale genetico, come pure altre strutture, quali per esempio il nucleolo. Il citoplasma contiene materiale sintetico, materiale che secerne altro materiale cellulare. Il nostro corpo contiene miliardi di cellule e queste cellule lavorano insieme in maniera armoniosa per far sì che il nostro corpo sia armonico e armonioso, ma le cellule cancerogene sono cellule che non sono in armonia con il resto del corpo. Se si fa una sezione trasversale della cellula e si fa un'osservazione al microscopio elettronico questo è quanto si può vedere: un nucleo molto grande con il nucleolo e la cromatina, che qui non si vede, e numerose altre substrutture che si trovano sul rivestimento del nucleo. Il nucleo agisce interattivamente con il citoplasma e questo è il punto di partenza di tutta una serie di processi. Vi è un equilibro tra i vari movimenti, tra nucleo e citoplasma e citoplasma e nucleo. Le trasformazioni e gli avvenimenti avvengono con grande rapidità. Quindi quali sono i componenti della cellula? Questi componenti della cellula si trovano in un equilibrio dinamico, non soltanto all'interno della cellula con l'interazione tra nucleo, nucleolo e mitocondri, ma anche con tutto l'ambiente esterno alla cellula. Quindi il ritmo ed il succedersi degli avvenimenti è molto rapido sia all'interno della cellula sia all'esterno della cellula. Il DNA è una struttura che presenta un codice. Non vive così nel vuoto, è circondato infatti dalle proteine, proteine che vediamo illustrate qui. Ci sono molti tipi di proteine correlate e associate al DNA. In genere il DNA è rappresentato come una doppia elica. Questa è la prima parte dell'elica e questa è la seconda parte dell'elica, queste che vi sto mostrando. Il codice molecolare è rappresentato da quattro lettere: A, G, C e T. Questo codice genetico proviene dai nostri genitori. Metà del nostro DNA proviene dal nostro papà, dal suo sperma, e l'altra metà proviene dall'ovulo. Tutti questi geni descrivono proprio la nostra personalità, quello che siamo e tutte le nostre caratteristiche. Affinché tutti i geni possano essere presenti nelle cellule vi è un processo di divisione cellulare. Questo processo è estremamente complesso, con un centinaio di eventi che si susseguono. Il più semplice del processo è la crescita della cellula e la produzione di cromosomi, cromosomi che giacciono uno da una parte e l'altro dall'altra e si separano dando vita così a due cellule figlie. Perché questo processo avvenga è necessaria la duplicazione del DNA. Il DNA subisce questa duplicazione in una fase che viene chiamata interfase. Questo avviene prima della separazione, separazione e suddivisione cellulare che avviene nella fase M. La fase M è anche nota come mitosi e porta alla separazione della cellula. Il DNA di per sé da solo non potrebbe fare molto. E` come un piano che ha tante potenzialità, ma è soltanto un piano sempre. Perché il DNA lavori vi è tutta una serie di enzimi che sono nel nostro corpo e che sono in grado di leggere parte del DNA e costituiscono un'altra molecola che si chiama RNA. Ma anche l'RNA di per sé da solo non potrebbe fare nulla, anche se ha molteplici funzioni, deve produrre le proteine. Sono proprie le proteine che costituiscono il nostro corpo, il nostro organismo. Oggi si ritiene che nel nostro corpo si producano circa 60 mila diversi tipi di proteine. Prima di arrivare alla divisione cellulare è necessaria tutta una cascata di eventi. Questa cascata di eventi coinvolte moltissime proteine, migliaia di proteine e nelle cellule normali questo inizio della cascata micotica avviene attraverso l'invio di segnali. Questi segnali sono fattori che producono tutta la cascata di eventi nel citoplasma e nel nucleo. Oggi grazie agli studi genetici stiamo scoprendo centinaia di nuove molecole che svolgono un ruolo cruciale e fondamentale nella cascata mitotica. Forse ci vorranno altri venti anni per poter capire meglio la complessità di questo processo. Conclusioni tratte sulla base di informazioni inadeguate potrebbero portare anche a formulare affermazioni o giudizi imprecisi, inadeguati. Quando il DNA si prepara, alla divisione in cellule figlie viene quasi impacchettano in tante parti chiamate cromosomi. Noi abbiamo un numero ben preciso di cromosomi. I segnali che la cellula riceve dall'esterno dicono alla cellula che cosa deve fare, sopravvivere oppure morire. La cellula deve crescere e proliferare oppure la cellula deve semplicemente morire. La morte delle cellule non è come quella degli esseri umani, le cellule devono morire per permettere al corpo di produrre nuovi organismi. Per esempio, ogni 120 giorni le cellule, i globuli rossi del nostro corpo muoiono per permettere alla cellula di produrre delle nuove strutture. Stessa cosa dicasi per i globuli bianchi, la cui produzione avviene ad intervalli ancora più brevi. La natura ha elaborato, messo a punto questo sistema a tutto vantaggio dell'uomo. La morte programmata delle cellule è importantissima per il nostro corpo per evitare lo sviluppo del cancro. Cosa sono i cromosomi? Si tratta di strutture composto di DNA, si trovano nel nucleo delle cellule e contengono i geni e il cosiddetto codice genetico. In genere negli esseri umani ci sono 46 cromosomi in ogni cellula, eccezion fatta per l'ovulo e lo sperma, che presentano invece per ognuno di essi 23 cromosomi. Quando l'ovulo e lo sperma si uniscono per formare lo zigoto, cioè noi, ecco che ci ritroviamo con 46 cromosomi. Questa immagine fa vedere come si presentano i cromosomi al microscopio. Questo è quello che si vede, l'organizzazione è stata rivista a seconda del numero dei cromosomi. Quindi queste non sono questioni teoriche, sono proprio reali. In una malattia o in un'altra a volte si verificano dei cambiamenti nei cromosomi, ivi compresi malformazioni, rotture, traslazioni ed altri cambiamenti. Il punto essenziale della divisione cellulare è che ogni cellula figlia deve avere a disposizione il giusto numero di cromosomi. Questo è un fenomeno davvero notevole. Le cellule lavorano sulla base di segnali. Ci sono cellule che producono ed emettono segnali e si chiamano, appunto, cellule che emettono segnali, e ci sono delle cellule bersaglio. Nelle cellule bersaglio è contenuto un recettore che è in grado di riconoscere il segnale inviato dall'altra cellula, è come un po' le antenne di un insetto. Questo recettore si trova nello spazio, riceve questo segnale e trasmette il segnale alla cellula comunicandole che cosa deve fare. Uno dei meccanismi che provocano il cancro è proprio l'alterazione di questo recettore. L'alterazione del recettore fa sì che la cellula non faccia più quello che le viene comunicato, sia incontrollata e faccia qualsiasi cosa desideri fare. Un tipo di oncogene è proprio un oncogene che altera il recettore. Prima che in una cellula possa avvenire la divisione cellulare deve passare attraverso molti posti di controllo o segnali di stop. Questi segnali di stop si verificano nella fase della cascata mitotica oppure nelle varie fasi del ciclo cellulare che precede la duplicazione del DNA. Quindi la cellula ha un modo per potersi fermare prima di crescere e dividersi poi. Questi segnali di stop sono anche conosciuti come soppressori. Ci sono però anche altri elementi in seno alla cellula che le dicono invece di procedere. Questi elementi potremmo chiamarli semaforo verde, i soppressori invece potremmo definirli semaforo rosso. Perché la cellula possa passare attraverso tutti i posti di controllo è necessario che ad ogni posto di controllo vi sia un semaforo verde e il semaforo rosso invece deve spegnersi. Se la cellula sente che c'è qualcosa che non va può scegliere di tenere semaforo rosso in qualsiasi posto di controllo. In questi ultimi venti anni abbiamo scoperto che gli oncogeni attivi sono quelli che riescono a convertire tutti i segnali rossi in segnali verdi, impedendo così alla cellula di effettuare il suo meccanismo di difesa e di controllo. Oggi si sa che servono dagli 8 ai 20 oncogeni per poter causare il cancro in una cellula. Tutti questi cambiamenti non avvengono, però, nello stesso tempo, ci possono volere molti anni perché queste alterazioni possano portare ad una cellula cancerogena, cioè con la presenza di quei 12 o 20 oncogeni che proprio causano il cancro. Questo reclutamento di questi oncogeni è uno dei motivi per cui il tempo di latenza del cancro negli esseri umani è molto lungo. Le nostre cellule non vogliono diventare cellule cancerogene, vi sono molti meccanismi di protezione. Questi meccanismi di protezione devono essere attaccati dall'agente cancerogeno eppure da un succedersi di eventi su un lungo periodo di tempo perché le difese vengano battute e la cellula si trovi così senza difesa alcuna. La cellula a questo punto non ha più nessuna via di scampo e non può far altro che assorbire nuovi materiali, nuove sostanze cancerogene. Ci vogliono molti anni perché le cellule abbattano questi sistemi di difesa e vengano così ad esserci tutti i semafori verdi che distruggono i semafori rossi e questo prima che si verifichi il cancro. Le cellule non vogliono diventare cellule di cancro e soltanto quando tutte le difese vengono abbattute si verifica la formazione di un cancro. Che cosa sono allora gli oncogeni? In genere la cellula, come si può vedere a sinistra, la cellula cresce e questo porta alla produzione di un certo numero di cellule. Ci sono dei segnali di stop che sono raffigurati qui in rosso, i segnali invece di semaforo verde sono qui raffigurati con il colore verde. Il cancro si verifica quando i segnali di stop vengono abbattuti oppure vengono persi o quando i semafori verdi funzionano in maniera incontrollata. A questo punto le cellule cancerogene non fanno altro che crescere, non c'è via di scampo. Le cellule infatti hanno perso la loro capacità di difendersi e di autodistruggersi. Che cosa fa sì che questi geni diventino degli oncogeni? La produzione degli oncogeni attivi avviene attraverso la mutazione, attraverso un'espressione alterata. I geni vengono alterati e vengono identificati, caratterizzati con tre lettere. Come si vede in questo lucido alcuni dei primi oncogeni identificati sono stati questi: SRC, RAS, FOS. Vediamo dall'altra parte del lucido la perdita dei segnali di stop, che può avvenire attraverso la mutazione oppure attraverso la delezione. Uno di questi primi geni è stata chiamato RB oppure gene del retinoblastoma. Questo è un breve elenco degli oncogeni conosciuti e l'unico motivo per cui vi mostro questo lucido è per farvi vedere che questi oncogeni in genere sono raggruppati in ordine alfabetico con tre lettere. All'inizio sapevamo che c'erano circa cento oncogeni, ora sappiamo che invece si avvicinano intorno ai duecento. Molti di questi diventano attivi negli individui e in più cellule alle volte di uno stesso individuo.

DOMANDA - In diversi tipi di tumore peraltro.

RISPOSTA - In diversi tipi di tumore. Non dobbiamo dimenticare che i geni operano insieme in vari momenti del processo. Alcuni sono correlati a fattori di crescita, alcuni si trovano sulla superficie cellulare, altri si trovano nel citoplasma, alcuni si trovano nella parete del nucleo e alcuni nel nucleo ed operano tutti nella loro cascata, nella loro sequenza. Ci sono quindi molteplici categorie di oncogeni. Alcuni si trovano nel citoplasma, possono essere legati alla membrana del citoplasma o alla membrana cellulare e hanno delle attività enzimatiche specifiche, ma a causa delle trasformazioni che si sono verificate sfuggono al controllo del nostro corpo. Di conseguenza sono indipendenti. E' come se la nostra macchina potesse accendersi da sola e andare avanti senza alcun controllo. Altri oncogeni si trovano nella membrana cellulare e hanno delle molecole leganti specifiche, tipo GTP o GDP, ma questo non ha importanza. Un altro tipo di oncogeni si trova nel nucleo della cellula. Vi sto facendo vedere tutti questi lucici, vi sto presentando questo per dimostrarvi che il processo del cancro è un processo estremamente complesso e coinvolge molto molecole di diversi tipi. Io sono convinto che in futuro noi verremo a sapere che centinaia di molecole sono coinvolte in questo processo. Per quanto riguarda i tumori nell'uomo è stato dimostrato che vi sono molti oncogeni attivi e questo è vero, per esempio, per il tumore dei polmoni, per i linfomi, per il tumore mammario, per le leucemie, per il cancro varico, il cancro del colon e il cancro del pancreas. I vari meccanismi di attivazione sono stati identificati, alcune molecole sono presenti in quantità eccessive, alcune invece si trovano ad essere legate nel posto sbagliato, quindi sono traslocate, e ci sono vari punti di mutazioni che si verificano. Due parole ora sui soppressori di geni, sui geni soppressori. Molte volte si è parlato del ruolo del p53, il cosiddetto guardiano. Quando molti oncogeni vengono attivati e fanno sì che la cellula raggiunga varie fasi per essere poi una cellula del cancro, il p53 rappresenta una sorta di fattore di blocco, bloccante. Individua infatti gli eventuali danni sul DNA e quando riscontra che ci sono dei danni sul DNA dice alla cellula di morire, il che significa che la cellula ha una duplice scelta: o quella di rimanere silente oppure quella di morire. L'attivazione del p53 provoca l'attivazione di tutta un'altra serie di geni e questo porta alla distruzione della cellula. Si tratta di un processo estremamente complesso, che coinvolge tutta una serie di enzimi che si chiamano (gas phases), è il loro nome, ce ne sono molti. Un punto fondamentale per le nostre informazioni è che un'unica interruzione, un unico problema non può causare il cancro. Scusate, un'unica mutazione non può portare il cancro, un'unica interruzione non può portare il cancro. Anche nel 1998.. Noi sappiamo moltissimo di biologia molecolare, tuttavia abbiamo ancora un'idea molto minima del numero di geni coinvolti in questo processo. Come ho avuto modo di dire precedentemente, 10, 20 mutazioni sono comuni, ma potrebbero verificarsene molte altre. Se vogliamo riassumere questa seconda parte della mia presentazione potremmo dire che le cellule in tutti questi anni hanno sviluppato e messo a punto dei meccanismi specifici, la divisione cellulare e il suo controllo, con molti segnali di via avanti e con molti segnali di stop. Tutto questo in una bellissima armonia che va a tutto vantaggio del nostro organismo. Alterazioni dei controlli possono essere alterazioni o dei segnali positivi o dei segnali negativi. Un'unica alterazione non è sufficiente per indurre dei cambiamenti biologici. E' necessario tutto un insieme di alterazioni dei segnali negativi o positivi di semaforo rosso o verde perché ci sia lo sviluppo di un cancro. Il processo è estremamente complesso. Vengo dunque alla terza parte della mia presentazione. Questo in parte ci dice qual è il percorso del cloruro di vinile e ci fa vedere come avviene il funzionamento all'interno del corpo umano. L'organismo umano reagisce alle sostanze chimiche che vengono da esso assorbite, metabolizza le molecole, è il caso del cloruro di vinile, uno dei percorsi è la produzione dell'ossido di cloroetilene, ovvero degli eterocomposti. Il corpo può modificare questa molecola, ossidarla, ovvero convertirla in complessi associati. Il corpo può anche produrre cloroacetaldeide, le molecole più pericolose sono quelle di ossido di cloroetilene. Gli altri complessi rimanenti, ovvero molecole ossidate, sono invece prive di effetti nocivi. Le molecole attive sono agenti alchilanti. Un agente alchilante è una molecola che può legarsi a proteine ed acidi nucleici. Ci sono modalità, diversi modi di formare questi legami, inclusi i surfidrili, gli aminocomposti o gli idrossili. Le molecole possono legarsi a formare acidi nucleici. Legandosi pertanto rimangono legati saldamente a queste molecole tramite legami chiamati legami covalenti. Dato che il corpo ha molti modi di reagire e quindi di formare complessi diversi prima del verificarsi di eventi biologici bisogna superare eventi non correlati. Il momento in cui si verifica un evento non correlato è detto limite. Un esempio semplice che voglio presentare è quello dell'aspirina. Sappiamo, per esempio, come adulti che non possiamo attenderci, per esempio, di avere un sollievo dal mal di testa da una singola aspirina per bambini. A volte, però, il nostro mal di testa è così forte che potremmo aver bisogno di assumere due, anche tre aspirine in dose per adulti al fine di superare la soglia per l'effetto biologico. Cosa significa quindi questo limite, soglia? Il limite è una dose o livello al di sotto del quale non esiste effetto biologico, al di sopra del quale invece si verifica un effetto. Nel caso del cancro prima che le molecole possano produrre un qualche effetto devono passare attraverso novi diversi tipi di sistemi di difesa. Gli esseri umani hanno forme di difesa molto potenti, le quali derivano dal processo evolutivo e servono a mantenerci in buono dato di salute, in buone condizioni, per farci arrivare fino all'età avanzata. Esse includono, per esempio, dei sensi specifici e anche la nostra possibilità di evitare determinati fattori. Utilizziamo l'organo della vista, gli occhi, per rilevare fumi, emissioni fumose; utilizziamo il nostro senso dell'olfatto per rilevare odori, invece, anomali e quando, per esempio, sentiamo degli odori anomali ci allontaniamo da quell'area. Siamo anche in grado attraverso il gusto di rilevare se il gusto di una sostanza è alterato. Se siamo, per esempio, in un ristorante ed assaggiamo un alimento che non ha un buon sapore, per esempio del pesce che non sia fresco, non lo mangiamo, lo lasciamo da parte. Anche se qualcosa penetra all'interno del corpo umano ed è qualcosa che ha effetti negativi abbiamo un secondo sistema di difesa, che è quello dell'escrezione. Per esempio, attraverso i polmoni possiamo espirare o sudiamo per espellere le sostanze chimiche estranee. Altri agenti chimici arrivano, per esempio, ai fisi attraverso l'intestino ed altre ancora fino ai reni, in particolare con l'urina. Quindi questi organi di senso specifici ci tengono lontani da tutta una serie di fattori, di elementi esterni fastidiosi per noi. Gli elementi escretori invece ci consentono di espellere attraverso gli organi queste sostanze del nostro corpo. Se poi questi metodi non funzionano idoneamente abbiamo il metabolismo, in particolare la detossificazione. Significa la detossificazione che si prende una molecola innocua, una molecola nociva, la si trasforma in una molecola innocua; il fegato contiene molti enzimi che servono a bruciare, ossidare o anche a ridurre materiale pericoloso. All'interno del fegato si ha inoltre la coniugazione. Questo significa che alcune molecole possono essere legate alle molecole nocive per neutralizzarle, come per esempio col cloruro di vinile, la cloroacetaldeide, che può essere glucoronidata o legata a formare glutatione o altrimenti essere modificata da un punto di vista chimico. Tutti questi sono meccanismi di detossificazione. Il fegato costituisce un sistema gigantesco, di notevole efficacia per detossificare il nostro organismo. Anche se il sistema di detossificazione dovesse fallire abbiamo a disposizione delle difese cellulari. Le chiamiamo poliziotti. Cellule, per esempio, come i fagociti sono in grado letteralmente di ingoiare, assorbire e distruggere le cellule anomale. Abbiamo poi altre cellule che producono anticorpi e tutto questo fa parte del nostro sistema immunitario, che ci consente di sopravvivere anche all'interno di un ambiente ostile distruggendo virus, batteri, moli e lieviti. Abbiamo anche sistemi di perossidazione che contengono radicali liberi. Se tutto questo non dovesse funzionare abbiamo poi un sistema intracellulare. All'interno del sistema intracellulare vi sono dei corpi chiamati lisosomi che costituiscono dei pacchetti, pacchetti di enzimi distruttivi, oppure possiamo anche metabolizzare, ovvero tagliare le molecole che sono nocive. Cosa succede se abbiamo delle mutazioni? La cellula ha delle difese molto forti rispetto alle mutazioni. In primo luogo bisogna rilevare che gran parte del DNA non è un DNA funzionale, privo di funzionalità, viene definito DNA spazzatura. Questo DNA può essere mutato senza recare danno alla cellula. Abbiamo anche gli introni, ovvero degli spaziatori che non hanno una funzione nel DNA, quindi le mutazioni in quelle regioni non sono nocive. Poi abbiamo le mutazioni di esoni, che sono mutazioni di modesto significato e in molte regioni di controllo si verificano delle mutazioni che sono, appunto, anch'esse di modesto significato. Cosa succede invece se viene attaccata una regione, un'area importante? Abbiamo dei sistemi di riparazione o dei meccanismi specifici di aggiustamento, abbiamo degli enzimi che per tutto il tempo continuativamente sorvegliano il DNA e che sono specificatamente alla ricerca di modifiche del DNA. Se essi rilevano questi cambiamenti hanno un sistema per coinvolgere altri enzimi che consentono di effettuare dei tagli su entrambe le parti terminali del DNA alterato, poi un altro enzima arriva per recidere la regione alterata. Questo processo è un processo che definiamo di asportazione. Arriva poi un nuovo gruppo di enzimi che ripara il DNA. Il processo coinvolge enzimi multipli che agiscono insieme per normalizzare il DNA. Un altro gruppo di enzimi effettua la revisione, il controllo del DNA, per accertarsi che il DNA sia nuovamente nella sequenza. Questo è un processo che continua nel nostro organismo ancor prima della nostra nascita fino al momento in cui muoriamo. E` un meccanismo che assicura che il DNA rimanga normale durante tutte le fasi della nostra vita. Ma supponiamo che vi siano delle modifiche che non siano riparabili. Come ho menzionato prima, esistono geni soppressori di tipo differente in grado di bloccare lo sviluppo del cancro, sopprimere la divisione cellulare, bloccare la nuova sintesi e inibire gli oncogeni. Infine anche se una cellula si è sviluppata fino a diventare una cellula cancerogena ciò non significa che quell'individuo svilupperà il cancro come malattia, perché il corpo umano ha dei meccanismi di controllo biologico che non siamo ancora in grado di comprendere. Questi controlli impediscono l'invasività, impediscono la formazione di metastasi e il cancro rimane confinato in determinate aree all'interno delle quali non è nocivo. Si chiamano queste aree quelle del cancro in situ. Le più comuni si ritrovano negli uomini di età superiore ai 80 anni che a volte hanno dei piccoli cancri alla prostata, ma che sono comunque non nocivi. Ho commentato un attimo fa i meccanismi di riparazione del DNA e questo ci mostra che un particolare danno può avvenire in un punto particolare che coinvolge l'elica del DNA. Il sistema di controllo, sorveglianza rileva il danno e fa appello al sistema invece di taglio per riduzione per effettuare il taglio su una parte e sull'altra dell'area danneggiata e lasciare quindi uno spazio vuoto che viene poi riparato dagli enzimi preposti alla riparazione. Il processo di riparazione inizia in uno dei due punti, termina nell'altro e si conclude nell'altro, quindi il processo è finito. Una volta riparato il danno il sistema di controllo e di verifica testa il DNA. Se la riparazione è stata effettuata in modo corretto non si verifica nessun altro evento; se invece questo processo è stato non soddisfacente viene effettuato un nuovo taglio e una nuova riparazione. Ho indicato che ci sono mutazioni di modesto significato nel DNA. Alla mia età, in molte regioni non funzionali del mio organismo, si sono verificate delle mutazioni di modesto significato. Per esempio, nel cosiddetto DNA non funzionale, ovvero DNA spazzatura, per esempio anche negli elementi spaziatori non funzionali od anche nei siti di controllo. Quando si ricerca una mutazione all'interno di un gene, come il p53, del quale si è molto parlato, ci si pongono molte domande; ci si devono porre molte domande, per poter arrivare dopo ad una conclusione che abbia un valore, un significato. Non mi occuperò di questioni come la validità dell'epidemiologia, oppure dei sistemi di controllo o dei controlli, che sono sicuro verranno discussi da altri, ma pongo la questione invece degli elementi confusivi. Sappiamo che esistono una serie di fattori esterni, che hanno un effetto sul DNA, incluso il fumo di sigaretta, che può portare a delle mutazioni di p53. Oppure l'assunzione di alcool, perché coloro che assumono alcool possono essere, sono soggetti a mutazione. Quindi, le mutazioni possono essere influenzate da molti e molti fattori, alcuni dei quali possono essere da noi controllati, e molti dei quali, proprio per il nostro stile di vita, o quello nostro o per quello di altri individui, non possono essere controllati. In questa sezione intendevo chiarire che, quando un materiale estraneo penetra nel corpo umano, il corpo umano diventa una macchina molto potente che si adopera per combatterlo. Ed ereditiamo tutte queste forme di difesa potenti, dai nostri predecessori, dai nostri antenati, che, nel corso della storia, hanno sviluppato tutta una serie di difese, tutte mirate a far sì che possiamo mantenerci in buono stato di salute e che il nostro corpo possa funzionare in modo idoneo, fino ad avanzata età, e comunque sempre in stato di buona salute. In alcuni casi può succedere anche fino ai 100 anni di età od oltre. Tutti questi meccanismi sono meccanismi complessi, di carattere biochimico e biologico; e la valutazione del loro stato di normalità o di non normalità richiede lunghi studi; in alcuni casi, come nel caso del p53, ci troviamo ancora in una fase di conoscenze premature. Adesso vorrei venire alla quarte parte della mia presentazione, parte che in una certa misura ha a che vedere con la specificità del cancro; ho già indicato che le molecole che producono il cancro sono agenti che hanno la capacità di interagire con il sistema di regolazione della crescita e con altri sistemi, alterandoli e facendo sì che questi producano il cancro. E per un momento vorrei allargare il discorso e sottolineare il fatto che il cancro, negli esseri umani, è di due tipi. Infatti abbiamo il carcinoma ed il sarcoma. La maggior parte degli agenti cancerogeni produce un tipo o l'altro di cancro ed in ogni determinato organo, come per esempio nel polmone, possono svilupparsi tipi diversi di carcinoma e possono svilupparsi sarcomi. L'elemento cancerogeno più potente nella nostra generazione è il fumo di sigaretta. I tribunali americani sono concordi nel dire che la sigarette è un agente che trasporta nicotina, è un sistema di somministrazione che cioè somministra nicotina al cervello ma che purtroppo causa la morte. Questa immagine di Gaugain illustra questa situazione. Negli Stati Uniti il cancro ai polmoni è una malattia che uccide molte persone; nel corso degli ultimi dieci anni v'è stato un incremento considerevole, nel cancro al polmone degli uomini; e speriamo adesso che sia iniziata la curva discendente. Nelle donne la curva è più costante ma sta rapidamente aumentando. E' interessante vedere che nel nostro paese vi sono due tumori che stanno diminuendo, quello allo stomaco e quello al fegato. Nonostante l'affermazione dell'esistenza di molte industrie che producono sostanze tossiche che a loro volta producono il cancro. Nel complesso v'è una diminuzione del cancro al fegato. Per quanto riguarda il cancro dovuto al fumo, o cancro al polmone, il 97 per cento dei decessi è dovuto proprio al fumo. Soltanto il 3 per cento dei tumori al polmone è dovuto ad altre cause. Il che significa che negli Stati Uniti, se una persona che ha un cancro ai polmoni, le probabilità sono di 30 ad 1 che questo tumore sia stato dovuto proprio al fumo. Altre cause che possono portare al tumore al polmone possono rientrare in due categorie, oggi giorno. Una categoria si tratta di cancro ai polmoni spontaneo, senza una causa precisa; l'altra categoria è quella del fumo passivo o del fumo dovuto all'ambiente in cui si vive. Come mai il fumo di tabacco provoca così tanti decessi? Io ho approntato, per il Tribunale, un elenco, che rappresenta una piccola parte di quei 300 tumori che sono causati da agenti cancerogeni che provocano il cancro ai polmoni. Due di questi sono agenti cancerogeni estremamente potenti per gli esseri umani. E derivano proprio dalla nicotina. La nicotina provoca assuefazione; viene anche metabolizzata; e porta a NNN e NNKK. Questi sono fondamentali ai fini dello sviluppo di uno tumore polmonare dovuto al fumo. Ho parlato del fumo passivo perché in questi ultimi mesi, nella rivista medica britannica, Hackshaw ed suoi collaboratori, hanno per la prima volta presentato una relazione sulla relazione di dose-risposta e sulla durata del fumo passivo o ad effetti dovuti al fumo ambientale e la sua correlazione nei polmoni della moglie, del coniuge, della persona che fuma. Per dimostrare che il fumo provoca il cancro è stata preparata una lista di controllo. La malattia specifica è stata identificata; gli agenti sono stati identificati; vi è stato un progresso, un'evoluzione di tutta una enorme e vastissima letteratura epidemiologica, che va a sostegno della relazione dose-risposta e della causalità; la plausibilità biologica è stata anche definita; i dati tossicologici sono ancora in fase di raccolta; la totalità dei dati confermano che il fumo è un agente cancerogeno molto potente. E` ovvio che lo sviluppo del cancro porta ad una eterogeneità dei cancri. Anche quando si parla di cancro ai polmoni vi sono differenze istologiche, adenocarcinoma ghiandolare, cancri che sono di piccole cellule e di grandi cellule, ed altri tipi di carcinomi. Alcuni di questi crescono lentamente ed altri invece molto più rapidamente; alcune persone possono sopravvivere per anni, oppure essere curate, ed altre invece muoiono nel giro di sei mesi. Vi sono diversi tipi di trasformazioni di cromosomi; vi sono delle differenze nei marcatori di superficie; le metastasi avvengono in sedi diverse e ad un ritmo diverso; in generale presentano una vasta gamma di caratteristiche. Il cancro può presentarsi in maniera diversa, può dare adito a varie prognosi con varie possibilità di trattamenti e di cura, vari comportamenti clinici, e può anche presentare cause diverse. All'inizio dello sviluppo delle informazioni, relativo alla specificità del cancro, nell'anno 1776, (Soppot) aveva parlato del cancro dovuto alla fuliggine degli spazzacamini. Questi spazzacamini erano poveri ragazzotti che si calavano dentro i camini di Londra per pulire proprio i camini. Purtroppo, anche se molto giovani, hanno sviluppato il cancro ai testicoli ed il cancro epiteliale dei testicoli, ed altri cancri molto specifici, che hanno portato al loro decesso. In seguito abbiamo appreso che tutta una serie di altri agenti provocano il cancro, un cancro molto specifico, per esempio il benzene porta alla leucemia mieloide acuta. Non è l'unico agente cancerogeno che porta allo sviluppo della leucemia meloide acuta, perché ci sono anche delle medicine anti cancro alchilanti, che producono una leucemia mieloide acuta secondaria. Ma non produce, non viene prodotto nessun altro tipo di cancro, e nemmeno questi agenti alchilanti. L'altro giorno il dottor Lotti ha parlato del cancro della cavità nasale, che è dovuto alla formaldeide ed alle polveri di legno; si tratta di un tipo di cancro molto specifico. Ci sono degli agenti che hanno una specificità molto particolare, come per esempio il DES che produce l'adenocarcinoma delle cellule chiare cervicale e della vagina delle donne, anche molto giovano; l'aflatossina, sostanza derivata da moli che si trovano per esempio sulle graminacee, può portare al cancro del fegato; stessa cosa dicasi per il virus dell'epatite, il virus dell'epatite B e C. Il cloruro di vinile, in modo particolare, porta all'angiosarcoma del fegato. L'amianto si dice che produca, porti al mesotelioma; anche se adesso vi sono riscontri sempre maggiori che indicano la presenza anche di virus, per esempio il virus SV40, che può provocare i mesoteliomi negli esseri umani. Obiettivo di questa mia presentazione è che un agente specifico produce un cancro specifico. Questa affermazione è stata sviluppata anche nel libro di (Framini) e (Shottenfeld); questi due autori fanno osservare, in questa tabella che io distribuirò, che vi sono prove sufficienti a dimostrare che il cloruro di vinile provoca l'angiosarcoma del fegato, ma nessun altro tipo di cancro. E` importante vedere che il cancro in un organo può avere cause molteplici. Io ho già parlato della relazione tra il fumo ed il cancro ai polmoni, negli Stati Uniti il cromo 6 si è detto che produce il cancro ai polmoni; in Germania si è scoperto che anche l'arsenico produce cancro ai polmoni, in modo particolare l'ossido di arsenico. D'altro canto, un cancro ai polmoni può essere provocato, il cancro al fegato, scusate, può essere provocato da alcuni altri agenti. Nel parenchima, cancro al fegato e poi v'è il virus dell'epatite, l'aflatossina, un altro agente, e la cirrosi, dovuta all'assunzione di alcool. Tutti questi agenti sono correlati al cancro al fegato. Il cloruro di vinile non è un agente cancerogeno del parenchima, produce angiosarcomi. Con questo lucido voglio dimostrare che vi sono varie cause che possono portare ad un angiosarcoma; gli angiosarcomi possono verificarsi in vari tessuti; alcuni possono verificarsi nella milza ed in tutta un'altra serie di tessuti; alcune sostanze, come per esempio il diossido di torio, possono portare all'angiosarcoma del fegato; ed anche altre dosi di dietilsilbestrolo possono portare all'angiosarcoma del fegato. Vorrei fare una breve parentesi per parlare ora del cancro al cervello e del cancro al sistema emopoietico. Alcuni anni fa mi è stato chiesto di riesaminare le causalità che portano al cancro del cervello, perché alcuni pazienti lavoravano per l'industria petrolifera di Huston, in Texas, e come sapete l'industria petrolifera è molto fiorente; un'analisi molto accurata è stata effettuata per studiare i casi di tumore del cervello associati proprio alla professione che si svolgeva. L'incidenza più elevata è nei Giudici. La seconda incidenza elevata è quella che si riscontra negli Avvocati. La terza incidenza elevata si riscontra invece nei medici. Nessun agente chimico specifico è stato individuato in questa causalità. Per quanto riguarda invece il tumore linfoemopoietico, vi è un incremento in tutto il mondo del linfoma di Hodgkin. Parte di questo incremento è dovuta all'AIDS, cioè la sindrome immunodeficitaria; parte di questo incremento è dovuto poi alle conseguenze di un'operazione di trapianto, seguita dalla immunodepressione. Ma, per il momento, la terza causa non è ancora conosciuta con gli strumenti e con le conoscenze che abbiamo a nostra disposizione. In questo lucido ho indicato che nel 1994, negli Stati Uniti, più di mezzo milione di persone sono morte a causa del cancro. Il cancro, fonte principale di decessi, è stato quello dei polmoni e quello dei bronchi, che in quell'anno ha ucciso 149.354 persone; quindi, diciamo che, in più di 10 anni, il fumo di sigarette ha ucciso 1 milione e mezzo di americani. Si tratta dell'epidemia principale che la storia abbia mai conosciuto nel nostro paese, nei Stati Uniti. Il cancro alla prostata, il cancro mammario, al colon e al retto, invece, rappresentano una percentuale minore di decessi. Il numero totale di angiosarcomi dovuti al cloruro nel nostro paese, nel corso dei 10 anni, è circa di 100. Vi è una relazione tra il cancro e l'età, com'è stato detto anche dal professor Lotti l'altro giorno, in tutte le sedi ed in tutte le sedi, eccezion fatta per il cancro ai polmoni ed il cancro ai bronchi; in quanto esseri umani, mano a mano che invecchiamo, siamo soggetti e suscettibili a sviluppare un cancro. Perché questo? Non siamo in grado di capirlo ancora. Innanzitutto, mano mano che invecchiamo, diminuiscono le nostre funzioni immunitarie. In alcuni casi v'è una riduzione del processo di riparazione del DNA; il dottor (Vanderef), che studia gli addotti, ha sottolineato che vi è un numero sempre crescente di addotti; in parte si tratta di addotti di ossigeno, provenienti dal nostro stesso sistema di difesa. Nel mangiare, accumuliamo additivi alimentari; inaliamo, respiriamo il fumo proveniente dalla sigarette di chi fuma; siamo esposti alle radiazioni ultraviolette del sole; non possiamo controllare i raggi cosmici, alfa, beta, gamma ed i radicali liberi; abbiamo poi i nostri agenti cancerogeni, biologici ed ormonali; ed alcuni dicono che, al processo di invecchiamento sono correlate la delezione, la traslocazione, gli oncogeni. Queste sono idee che ci sono per il momento. Come in molte cose, la nostra ignoranza va al di là delle nostre conoscenze. In questa ultima parte ho cercato di presentarvi alcuni aspetti legati alla carcinogenesi e l'alto ordine di specificità della carcinogenesi. L'inizio delle nostre conoscenze risale a circa 200 anni fa, per un tipo di cancro specifico correlato ad un'esposizione altrettanto specifica o ad un agente chimico specifico, che si tratti di un sarcoma o di un angiosarcoma, oppure di un carcinoma dei polmoni. Molti di questi cancri sono dovuti in parte al fenomeno dell'invecchiamento e volevo indicare che le conoscenze degli esseri umani stanno facendo progressi, ma per il momento sono ancora molto incomplete. In quanto scienziati, dobbiamo dar prova di grande capacità di giudizio, di discernimento, per quanto riguarda quello che già noi sappiamo e per quanto riguarda quello che dobbiamo conoscere e dobbiamo ancora imparare. Vorrei ringraziare il Tribunale per la gentilezza che mi è stata dimostrata.

Presidente: Grazie a lei, professor Bush.

 

DEP. CONSULENTE DELLA DIFESA

DR. LA VECCHIA CARLO

 

RISPOSTA - Sono Carlo La Vecchia; sono nato a Milano nel '55; mi sono laureato in Medicina, a Milano, nel '78; da allora ho lavorato sempre all'Istituto Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano; ho insegnato Epidemiologia; ho preso un master in Clinical Medicine, in Epidemiologia all'Università di Oxford, sotto la guida del signor Richard Doll, di cui spesso si è parlato in questo procedimento e di cui io vorrei ricordare la acutezza ed anche la correttezza. Dall'87 al '92 ho insegnato Epidemiologia all'Università di Stato di Losanna; dal '93 in poi all'Università statale di Milano. Come titolo onorifico: sono professore associato aggiunto alla Harvard School of public health. Questa è, grosso modo, la mia vita; in sostanza io ho sempre fatto l'epidemiologo. La mia relazione essenzialmente sarà una revisione di numeri; io mi ero posto, come obiettivo, di presentare a lei, signor Presidente, un'analisi indipendente dei dati epidemiologici, e quindi a luglio vi avevamo chiesto il dischetto per effettuare questa analisi, in realtà è arrivato tardi, non siamo riusciti a farlo, però cercheremo di rivedere i dati epidemiologici. Io lo so che può essere relativamente noioso, ma vi pregherei, se alcune cifre non sono chiare, di fermarmi, in modo da avere chiaro, alla fine, io non parlerò a lungo, il quadro epidemiologico. Questo semplicemente dice che noi non siamo riusciti ad analizzare indipendentemente, quindi portiamo i dati presentati dal Pubblico Ministero, in sostanza. Io non ho neppure fatto ribattere le tabelle delle relazioni o delle pubblicazioni, al fine di evitare di includere possibili errori. Queste correzioni, qui sotto a biro, sono state segnalate in relazioni successive. Questo è tratto dalla pubblicazione (Istisan). Quello che io vorrei indicarvi è che in uno studio epidemiologico sono essenzialmente importanti i numeri. Qui noi abbiamo 1.658 soggetti.

 

Presidente: Ai fini della scrittura del verbale, forse sarebbe bene che lei si riferisse alla tabella ed all'indicazione che dà la tabella. Cioè: tabella 1, descrizione della coorte dei dipendenti Montedison, in maniera che poi si abbia anche chiaro, quando se ne dà lettura.

RISPOSTA - Questa è la descrizione globale della coorte dei dipendenti Montedison-Enichem, che include 1.658 soggetti. Quello che conta, dal punto di vista del potere, sia dello studio epidemiologico che statistico, è il numero di 20. Vedete, qui sono 168, in questa tabella; 17 sono gli addetti alle autoclavi; 41 gli addetti all'insacco. Questi sono gli anni uomo-rischio. Qui ad esempio c'è una imprecisione: questo è il totale degli anni uomo-rischio, 65 anni e più.

 

Presidente: Che è di?

 

RISPOSTA - Di 1.295. Vedete che il parziale degli addetti alle autoclavi che sono un sottogruppo è di 6.820; e degli addetti all'insacco 2.207. Questo allora evidentemente è un errore di battitura. Anche questo 3 per cento non è possibile, perché qui abbiamo l'82 per cento per gli addetti alle autoclavi ed il 36 per gli addetti all'insacco, mentre il 3 per cento è sul totale. Questo evidentemente è un errore di battitura. Però, sia per chi legge che per chi deve analizzare in maniera critica una tabella di questo tipo, questo impedisce poi di fare inferenze ed ulteriore anamnesi. La prossima. Molto semplicemente, qui si è discusso ad un livello molto superiore, rispetto a quello che farò io, però per ricapitolare ho cercato di essere semplice, come i miei studenti, quindi semplicemente indicarvi come in uno studio epidemiologico l'importante è il numero assunto di aventi. Quindi non i soggetti in studio, i 1.658, ma i 168 che in realtà non si capisce bene neppure se siano 168 o 170, perché la tabelle 2 di Pirastu, età '97, quella che abbiamo visto prima, pubblicata su (Istisan), quindi pubblica, è stata sostituita nell'ultima consulenza.. Ah, no, scusate, questa tabella 2 è stata sostituita nell'ultima consulenza dei consulenti del Pubblico Ministero, ma la 1, che è quella che abbiamo visto prima, non è stata sostituita, salvo quella correzione che abbiamo visto; per cui noi non sappiamo in realtà se il numero globale di eventi è 168 o 170; è questa di nuovo è una imprecisione relativamente minore, ma soprattutto noi non sappiamo quali sono gli anni-uomo-rischio, perché se sono cambiati gli eventi, anche se di poco, è possibile che siano cambiati anche gli anni-uomo-rischio, e quindi il quadro che io andrò a darvi potrebbe essere, in parte od anche in una parte considerevole, impreciso.

 

Pubblico Ministero: Proprio sulla base dell'osservazione del Presidente, di poco fa, volevo chiedere, per il verbale, che vengano indicate le tabelle, da cosa vengono ed a che cos'erano allegate , perché per esempio alcuni dati, con la memoria depositata il 14 settembre, erano già corretti. Quindi, se viene indicato quale tabella e quale relazione è, sennò non ci capiamo più. Sono sulla strada della domanda del Tribunale.

RISPOSTA - Questa è la relazione depositata in settembre, penso il 14, in cui c'è la sostituzione della tabella 2 di Pirastu; ma la 1 io non l'ho trovata sostituita, la 1 che è la descrizione della coorte, non l'ho ritrovata sostituita; ho ritrovato semplicemente in grosse, che ho una pagina che possiamo indicare...

 

Pubblico Ministero: Sì, a pagina 18 era corretta, infatti.

RISPOSTA - Era corretta, sono quelle correzioni che io ho fatto a pennarello. Però, la correzione per la suddivisione dei casi d'età non l'ho ritrovata; può darsi che esista, però io non sono riuscito a ritrovarla. E quindi, siccome non voglio fare una particolare polemica, perché molte di queste incongruenze potrebbero anche essere minori. In realtà però il punto che io vorrei fare presente è che questo rende difficile, dal punto di vista dell'epidemiologo, l'interpretazione. Possiamo passare alla prossima. Di nuovo questo è un elemento di metodologia di base, ma è importante considerare sempre i numeri assunti di osservati, attesi, e relativo rapporto standardizzato di mortalità, che si abbrevia RSM in italiano, spesso abbreviato in inglese SMR. L'intervallo di confidenza; anche qui, io non voglio ricominciare daccapo; il mio punto è che, se voi prendete una qualsiasi pubblicazione, una rivista epidemiologica, gli intervalli di confidenza sono al 95 per cento. Con un intervallo di confidenza al 90 per cento, 10 volte su 100 si accerta una situazione non vera. Qui tutti possono, quanto meno, fare il tentativo di sostenere che è importante che per esempio in un procedimento come questo si abbia la massima confidenza, e quindi non sarebbe irragionevole che la Difesa chiedesse intervallo di confidenza al 99 per cento o al 999 per mille. Io riesco anche a capire perché la Pubblica Accusa ha usato il 90 per cento, però di fatto, nel mondo, si usa il 95 per cento. Prendete qualsiasi rivista, c'è il 95 per cento. Di nuovo, questo è un punto di metodologia di base che non è centrale ma è un punto di un qualche rilievo. L'altro punto, che è l'ultimo, il mio punto di osservazione metodologico, è che quando si ha una stima puntuale, cioè un RSM e si ha un relativo intervallo di confidenza, l'intero intervallo va considerato, non è accettabile, non è ragionevole con un RSM ad un certo livello fare riferimento soltanto al limite estremo che è favorevole ad una od all'altra parte. L'intero intervallo va considerato. La prossima. Io con questo penso di avere finito queste brevi note metodologiche e questa è la tabella 1 della consulenza depositata in settembre, penso il 14. Allora, qui vi sono alcuni messaggi di un certo rilievo. Allora, il primo. Qui abbiamo il numero di soggetti osservati fino all'85, il numero di soggetti osservati dall'86 al '95. Questo, di nuovo, è una fotocopia, non l'ho ribattuta, quindi, eccetto questa aggiunta dell'ultima riga, che poi vi spiegherò. Allora, noi globalmente abbiamo 170 eventi attesi per tutte le cause, 61 più 109, e abbiamo 294.9 attesi, che dovrebbero essere 134 e 7 più 160 e 2. Questi asterischi sono la significatività al 90 per cento, quindi il messaggio è che in questo gruppo di lavoratori la mortalità globale per tutte le cause non è superiore, in realtà è inferiore all'atteso. Questo è già stato a lungo discusso. La cosa che a me preme maggiormente è farvi notare come anche la mortalità per tutti i tumori maligni, 26 più 62 fanno 88 osservati, 40.6 più 70.3, 110.9 attesi, è inferiore all'attesa. Quindi, la mortalità per tutti i tumori osservati è inferiore all'atteso. E questo rende tutto questo dibattito effettivamente strano, nel senso che di solito la Difesa difende un eccesso, non difende un deficit. Qui abbiamo i vari tipi di tumore. Io penso che possiamo sorvolare. Vedete, quando questo numero SMR è sotto 100, vuole dire che l'osservato è inferiore all'atteso; quando non c'è asterisco vuol dire che il dato non è significativo. Qui abbiamo un solo asterisco, che sono i tumori del fegato, in cui abbiamo 11 osservati globalmente e 5.7 attesi. Il problema è che questo include gli angiosarcomi. Se noi escludiamo gli angiosarcomi, ritroviamo 7 osservati. Questo di nuovo, io non sono sicurissimo su questa cifra, credo che siano 7 ma potrebbero anche essere 6, perché a mio avviso vi è una qualche difficoltà nell'interpretare la consulenza. Comunque, o sono 6 o sono 7. Gli attesi sono 5.7, quindi il numero di osservati per i tumori del fegato, non angiosarcomi, è molto vicino all'atteso. La prossima. Ma c'è un messaggio, poi, nel senso che io, sapendo di avere questa brutta abitudine di andare veloce, poi vi rido' il messaggio in un lucido; il messaggio è che la mortalità globale per tutte le cause non è superiore all'attesa. E questo credo che sia un punto importante, che tutti dobbiamo avere chiaro; qui non si sta discutendo di un gruppo di lavoratori in cui vi è un eccesso di mortalità. Il secondo messaggio è che gli angiosarcomi epatici sono la sola causa di morte in eccesso nella popolazione considerata. Possiamo andare. Questo credo che sia già a lungo stato affrontato, ma di nuovo messo (in semplice) da epidemiologo, che quindi ha una cultura medica soltanto di base, il concetto è che i sarcomi derivano dai tessuti connettivi, non derivano dagli epiteli, che sono gli strati cellulari che ricoprono i nostri organi, da cui insorgono circa il 90 per cento dei tumori umani. Il 90 per cento dei tumori umani insorge dagli epiteli e si chiama carcinoma. I sarcomi sono una piccola parte, sono rari tumori che insorgono dai connettivi, e sono diversi per moltissimi aspetti dai carcinomi, sono completamente diversi; ossia, hanno fattori di rischio, hanno curve di insorgenza per quanto riguarda l'età completamente diversa. I tumori epiteliali, i carcinomi, crescono in base ad un polinomio dell'età, per cui sono circa 1.000 volte più frequenti a 80 anni che non a 30 anni, i tumori epiteliali non ormonodipendenti. I sarcomi hanno, pure per età, estremamente strane, per cui alcuni sarcomi, come il (radomio) sarcoma è comune nell'infanzia. E quindi diversa è senza dubbio la eziologia e diversa l'piedemiologia descrittiva; diverso è il tessuto da cui emergono; diversa è la prognosi. Non si possono quindi mettere insieme carcinomi e sarcomi. Questo è un elemento di biologia di base. Per quanto ci riguarda, gli angiosarcomi sono dei tumori dei vasi epatici, dei vasi ematici del fegato, e non delle cellule del fegato. E questo deve essere chiaro, questa è una distinzione molto basilare. La prossima. Per quanto ci è stato dato nelle consulenze del Pubblico Ministero, un punto importante per gli angiosarcomi, che noi, come Difesa, ammettiamo essere in eccesso, è il fatto che nessun angiosarcoma sia insorto in soggetti che hanno cominciato a lavorare, sono stati assunti a Porto Marghera dopo il 1961. Questo è un corollario per l'epidemiologo. La prossima. E qui io ripeto, sapendo il mio difetto, che non vi è eccesso di rischio per tumori diversi da un angiosarcoma epatico. Vi sono 88 eccessi per tutti i tumori osservati rispetto al 110.9 attesi; quindi l'SMR o l'RSM è 079. Siccome i 4 angiosarcomi, assumendo che siano 4, hanno un atteso di 0, se noi sottraiamo da 88 i 4 angiosarcomi, abbiamo 84 osservati rispetto a 110.9 attesi, con un SMR di 076, quindi una riduzione di mortalità per tumori del 24 per cento. E questo è ciò di cui si sta discutendo qui, una riduzione di mortalità per tumori globale. La prossima. Tumori al fegato non angiosarcomi. La mia migliore stima è che vi siano 7, nello studio epidemiologico, 7 decessi osservati per epatocarcinomi, che sono tumori dall'epitelio epatico, rispetto a 5.7 attesi, con un rapporto di mortalità di 1 e 23, che non è significativo neppure sul 90 per cento; per questo io, all'inizio, avevo detto che, di solito, si usa il 95, ma non vorrei perdere più di tanto tempo su questo utilizzo degli intervalli di confidenza al 90 per cento. La prossima. E` anche possibile che siano 6, tra l'altro, quando potremmo rivedere i dati. Comunque, 6 o 7 non cambia granchè. Qui abbiamo, sempre della stessa tabella, sempre fotocopiata e non ribattuta, quindi non è stata fatta nessuna modifica, questa è com'è stata consegnata dai consulenti del Pubblico Ministero, una serie di altri tumori. I numeri sono piccoli, per gli altri tumori dell'apparato digerente, pancreas e digerente non specificato. Quando andiamo apparato respiratorio, qui di nuovo abbiano un fatto importante, perché globalmente abbiamo 32, 12 più 20, osservati, e 46.6 attesi, se non erro. La cosa importante è che, addirittura, per l'intero apparato respiratorio, la mortalità dell'ultimo decennio sia significativamente, al 90 per cento, di nuovo, inferiore. Quindi vi sono meno tumori dell'apparato respiratorio di quanti fossero attesi. I tumori del polmone sono 31, 12 più 19; gli attesi sono 39.8, 13.9 più 25 e 9. Anche questi, quindi, il numero di eventi osservati per tumore al polmone è inferiore all'atteso. Di nuovo stiamo discutendo, stiamo difendendo un deficit di eventi. Posso ripetere la stessa cosa per i tumori dell'encefalo, in cui abbiamo 1 più 1 che fa 2 osservati, rispetto a 2.6 attesi. Quindi di nuovo meno osservati che non attesi. Gli altri tumori penso che non siano di rilevanza, sono dei numeri piccolissimi. La prossima. Tessuti linfoemopoietici. Questo è il gruppo, questi sono dei sottogruppi. Possiamo soffermarci solo sul gruppo, in cui abbiamo 9 osservati, 4 più 5, rispetto a 6.7 attesi.

 

Presidente: E` il gruppo del sistema linfopoietico?

 

RISPOSTA - Sì. Poi sotto viene sottoclassificato in linfosarcomi e piccoli sarcomi, che sono essenzialmente quelli che si chiamano anche linfomi di Hodgkin, morbo di Hodgkin e leucemia. Ma questi, vede, fanno come somma 4, 2 più 1 più 1; e questi fanno come somma 5, 2 più 3. Quindi, io penso che sia, perché poi scendere su 1 rispetto a 08, capite anche voi che non ha senso, 2 rispetto ad 1 e 3 non ha senso; ha più senso guardare l'intero gruppo, anche se effettivamente qui le cause del morbo di Hodgkin, la distribuzione per età, etc., sono molto diverse rispetto alle cause degli altri linfomi e possono essere diverse rispetto alle cause della leucemia, per quanto noi riusciamo a conoscere le cause di questi tumori. Però, insomma, i numeri non ci permettono francamente di discutere su 1. Ma anche se discutiamo su 9 rispetto a 6.7, l'eccesso è lungi dall'essere significativo. Qui ci sono delle sedi non specificate che non sono importanti, comunque non sono in eccesso. La prossima.

 

Avvocato Alessandri: Professore, mi perdoni, oltre alla raccomandazione di parlare lentamente, la vorrei pregare, raccogliendo l'invito del Presidente e del Pubblico Ministero, laddove c'è il lucido con delle tabelle, di almeno indicare il titolo. Questa Difesa poi depositerà tutte le tabelle con la indicazione della fonte, ma per semplicità direi che è preferibile già dirlo fin d'ora.

RISPOSTA - Grazie mille. Questa era un'altra parte della tabella 1 della consulenza depositata dai consulenti del Pubblico Ministero in settembre. E questo, di nuovo, per farmi perdonare la mia eccessiva velocità, il messaggio. Nel complesso, di nuovo, abbiamo 31 decessi per tumore del polmone, rispetto a 39 e 8 attesi. Questo è l'RSM, qui era 78, un deficit del 22 per cento. 2 tumori per tumore dell'encefalo, rispetto a 2.6 attesi; l'RSM è 076. 9 eventi per tumori linfoemopoietici rispetto a 6 e 7 attesi; RSM 1 e 34. Questi sono dei gruppi di neoplasie su cui si è discusso a lungo. I due (DS), vedete, sono leggermente sotto, tra cui il tumore del polmone, che è quello con il maggior numero di eventi, ed 1 è chiaramente sopra. La prossima. Nessuna di queste stime si discosta significativamente. Io faccio l'epidemiologo, non lo statistico; io credo che questo significativamente, dal mio punto di vista, voglio dire sia dal punto della significatività statistica ma anche dal punto di vista della significatività biologica, perché quando un dato non è significativo sul piano statistico non lo è neanche sul piano biologico. Questo è un concetto che io spesso faccio fatica a far comprendere, ma il punto è che quando noi abbiamo una assenza di associazione, o per meglio dire, in questo caso, una modesta associazione inversa, una modesta riduzione del rischio, e quando noi andiamo a suddividere il gruppo complessivo di tutti i tumori che, come possiamo ricordarci, aveva 88 eventi in 25 o 30 sottoclassi, che diventano piccole, alcune di queste saranno leggermente sopra ed alcune altre saranno leggermente sotto gli attesi, esattamente come ci si può attendere in assenza di ogni associazione. Quindi, come io non sto dando troppo rilievo al fatto che alcune siano leggermente sotto, non è bene, non è giusto neanche dare un rilievo particolare al fatto che altre siano leggermente sopra. Perché, se voi lanciate 50 volte una moneta, vi avvicinate a 25 testi e 25 croci; ma se voi la lanciate soltanto 5 volte, difficilmente avrete 2 e 3. Questo è il problema. Quando gli eventi diventano rari, la distribuzione tende a scostarsi dalla media attesa, dall'attesa. La prossima. Questa è sempre derivata dalla consulenza depositata in settembre; è sempre fotocopiata, quindi nessuna modifica è stata apportata a questa tabella: sono le altre cause di morte. Le altre cause di morte sono sotto l'unità, questi sono gli osservati, gli attesi, gli SMR in generale, sono sotto l'unità. Ovviamente nelle cardiovascolari c'è l'effetto del lavoratore sano, di cui a lungo si è discusso. Ma io, quello che voglio farvi notare, sono le malattie del fegato, non neoplastiche, perché uno dei problemi su cui a lungo si è discusso sono le patologie non neoplastiche del fegato. Qui noi abbiamo 14 cirrosi, ossia la causa di morte più frequente per malattia del fegato non neoplastica, 8 più 6, rispetto a 25.5 attesi, 14 e 7, 10 e 8. Quindi, anche per le malattie del fegato non neoplastiche, in questo gruppo di lavoratori, il numero di eventi osservati è inferiore al numero di eventi attesi. La prossima. E questo di nuovo è il messaggio scritto in lettere, ossia la mortalità per patologie non neoplastiche, essenzialmente cirrosi del fegato, è inferiore all'attesa, con 14 osservati rispetto a 25 e 5 attesi. L'RSM è di 055. Nessun'altra malattia non neoplastica ha una mortalità superiore all'attesa. La prossima. Io non posso, non voglio rivedere qui la Letteratura, è già stata rivista a lungo; il solo messaggio che voglio darvi è che in sostanza questi dati sono in accordo con le tre revisioni principali. Dool ha rivisto la Letteratura, ma Simonato e Wong non hanno semplicemente rivisto la Letteratura. Simonato ha rianalizzato tutti i dati originali delle coorti europee disponibili; Wong ha rianalizzato tutti i dati originali delle coorti americane disponibili. Quindi, quando si considera una Letteratura sul cloruro di vinile monomero, non è ragionevole considerare gli studi separatamente, perché molti di essi sono poi stati inclusi in questi due studi. Quindi, prima bisogna guardare questi due studi; se questi due studi includono altri studi condotti prima, il messaggio o un messaggio importante deriva da questi due studi. Dopodichè si possono porre delle critiche a tutto, però il problema è che questi sono studi grossi che includono tutto ciò che era evidente e presente in Europa e in America fino alla fine degli anni '80. L'altro punto è che questi studi hanno rappresentato un grosso sforzo della medicina del lavoro e dell'epidemiologia, perché in nessun altro settore si sono riusciti a raccogliere tutti i dati e fornire un quadro così complesso e così comprensibile come sul CVM. Queste revisione sono, d'altra parte, successive anche all'ultima pubblicazione I.A.R.C., che tratta brevemente del CVM. La prossima. Io tratto molto brevemente gli insaccatori. Gli insaccatori sono un sottogruppo, in cui è stata presentata una relazione tra latenza e rischio di tumore del polmone. La cosa importante nella tabella che poi vedremo, che è tratta dalla pagina 21 della consulenza di settembre, per la tabella 2, è che non vi è relazione tra aumento di latenza ed aumento di rischio. Vi sono 6 decessi per tumore del polmone osservati rispetto a 4 e 8 attesi, con questo RSM di 1 e 25, un intervallo di confidenza che va da 54 a 246 per il prodotto più lungo di latenza. Vediamo la prossima.

 

Avvocato Alessandri: Scusi, prima di passare alla prossima, volevo solo una precisazione: questa coorte degli insaccatori Montedison-Enichem sono i dipendenti?

 

RISPOSTA - Sono i dipendenti, questi sono gli insaccatori dipendenti. E questi sono i dati degli insaccatori dipendenti. Voi vedete che per una latenza breve, comunque sotto i 20 anni, abbiamo 4 osservati, 2 erano gli attesi; un SMR di 175; se vi fosse una relazione latenza-effetto, uno si aspetterebbe che, all'aumentare della latenza, l'SMR aumentasse, anche senza badare alla significatività, etc.. Qui abbiamo esattamente l'opposto: più aumenta la lamenta e più scende l'SMR. La prossima. Io vado veramente molto velocemente, anche se non dal punto di vista verbale ma dal punto di vista concettuale, sugli insaccatori delle cooperative, perché secondo me è già stato detto tutto e richiamo, come epidemiologo, soltanto alcuni criteri, alcune critiche di base. La prima sono i criteri di autoselezione, il fatto che non vi sia una selezione od una definizione oggettiva della coorte, ma che questo sia basato su autocertificazione e che, soprattutto, queste autocertificazionI includono soggetti che sono stati da tempi estremamente brevi a tempi lunghi, dipendenti o comunque parte di queste cooperative, con nessuna possibilità di conoscere le attività fatte al di fuori. Ma questa è una critica generale. Io credo che, per questa ragione, lo studio sugli insaccatori sia, in ogni caso, criticabile; e, se vogliamo, sul piano metodologico, è ancora più criticabile mettere insieme gli insaccatori dipendenti e non dipendenti, perché noi sui dipendenti dovremmo sapere che cosa hanno fatto, per quanto hanno fatto, da quando a quando, e così via; sulle ditte appaltatrici noi, nella sostanza, non sappiamo cosa hanno fatto prima, cosa hanno fatto dopo, etc. etc.. Per cui, metterli insieme è realmente un errore metodologico. Nello studio, della consulenza depositata, qui sto parlando degli insaccatori delle cooperative, che riguardano gli insaccatori delle cooperative, compaiono, ad un certo punto, anche i confronti con le altre nazioni. Ora, l'Italia è un paese con grandi eterogeneità da molti punti di vista, comprese le cause di morte; la mortalità per molti tumori varia da 3 a 4 a 20 volte tra nord e sud; e, confrontare un soggetto che vive e lavora in Veneto, ancora più nella Provincia di Venezia, con un soggetto che vive in molte Regioni del sud Italia, è qualcosa di ingiustificabile ed ingiustificato, in sostanza. Però questi sono concetti già a lungo ripetuti, queste sono le cifre e questa, la prossima, è tratta dalla consulenza della dottoressa Chellini; anche questa è una fotocopia, è la tabella 3. Io non mi soffermerei a lungo, se non per farvi notare questo, che sono i confronti con i tassi di mortalità del Veneto; quelli nazionali io credo che possiamo anche evitare di considerarli, dal punto di vista di concetto epidemiologico. Vedete, globalmente ci sono 49 osservati rispetto a 54.6 attesi. Per quanto riguarda tutti i tumori, vi sono 24 osservati rispetto a 20.8 attesi. Per quanto riguarda i tumori del polmone, poi vi sarà anche una diapositiva sul tumore del polmone, che sono 12 osservati rispetto a 7.5 attesi; l'SMR è 160.7 e non è significativo neanche al 90 per cento. La prossima. Queste sono altre cause. Io l'ho messa per completezza, ma vedete solo come siano piccoli i numeri e come sia difficile trarre inferenze da questi dati. La prossima. Quindi, il messaggio, io senza discutere a fondo, ma anche con le difficoltà e le carenze metodologiche, è comunque difficile fare uno studio sui lavoratori non dipendenti e di cooperative. Comunque, al di là delle difficoltà ed anche con le carenze metodologiche, l'importante da ritenere è che non vi sia un eccesso significativo né per mortalità globale per tumore rispetto alle cifre, 24 osservati rispetto a 20.76 attesi, né per il solo tumore del polmone, i 12 osservati rispetto a 7 e 47 attesi. O del laringe, 2 osservati rispetto a 1 e 45 attesi. La prossima. Questo l'ho già detto, è una ripetizione di come io consideri estremamente criticabile il combinare insaccatori dipendenti, di cui si sa tutto, ed insaccatori di cooperative selezionate, tra l'altro non sono neanche tutti, sono alcuni lavoratori di alcune cooperative. Rappresenta questo realmente quello che noi a scuola chiamiamo analisi di sotto sotto gruppi, nella sostanza non è ragionevole e né possibile fare inferenze epidemiologiche. La prossima. Io vi ho detto che avrei essenzialmente considerato i numeri, e la mia discussione sarà molto breve, sono alcune mie opinioni sulle discussioni già a lungo fatte. L'effetto del lavoratore sano, se ne è parlato a lungo, la consulenza di settembre, dei consulenti del Pubblico Ministero di settembre, ammette che l'effetto del lavoratore sano sia modesto, per quanto riguarda le neoplasie. Io ritengo che sia discutibile la sua esistenza, però quanto meno si ammette che sia modesto. Per sostenere questo modesto effetto lavoratore sano vengono citati alcuni gruppi di lavoratori estremamente selezionati, dei tecnici di radiologia, dei saldatori d'acciaio inossidabile; è chiaro che questi gruppi di lavoratori, queste categorie di lavoratori, hanno dei criteri di selezione, hanno delle (referenze) socio-economiche, e così via, che li differenziano dalla maggior parte dei lavoratori e che questi criteri di selezione non si applicano all'insieme dei lavoratori di Porto Marghera, non è possibile confrontare un tecnico di radiologia, che vive in ambito medico, con l'insieme dei lavoratori di Porto Marghera, e non dico alcuni, per l'effetto del lavoratore sano. I medici americani muoiono per infarto miocardico acuto, che è la principale causa di morte 8 volte in meno rispetto alla popolazione generale americana. Chi ha contatto con ambiente medico, ha abitudini di vita e conoscenze che lo portano davvero a ridurre, a poter ridurre drasticamente la propria mortalità. La prossima. Con ciò, anche qui noi abbiamo tanto discusso sull'effetto del lavoratore sano, però abbiamo persino in questa coorte il lavoratore sano. Ossia, noi abbiamo persino una riduzione del 21, se escludiamo gli angiosarcomi del 24, per cento di mortalità per tutti i tumori; non sto parlando della mortalità globale in cui vi è il cardiovascolare, su cui il lavoratore sano è fuori discussione, ma anche sui tumori in cui è ben difficile, razionalmente, ipotizzare un lavoratore sano; se i consulenti della Pubblica Accusa, proprio là vogliono, hanno addirittura questo, una riduzione dal 20 al 24 per cento. E quindi, io mi sono spesso chiesto che cosa avrebbe soddisfatto i consulenti della Pubblica Accusa, perché su un gruppo di lavoratori così ampio, avere una riduzione e stare qui a discutere su una riduzione di mortalità per tutti i tumori superiore al 20 per cento è realmente qualcosa che dovrebbe soddisfare una qualsiasi persona che guardi ai numeri con un occhio minimo attento. Per confronto, uno studio pubblicato nel '97 - e qui c'è la referenza Costa G. supplemento onografico al n. 1 del '97 dei fogli di informazione I.S.P., questo lucido sarà poi reso disponibile - dà una mortalità globale, un rapporto globale di mortalità per tutti i lavoratori chimici negli anni '70 di 1 e 06. Quindi, vedete, per tutti i tumori. Quindi la mortalità globale per tumore nei lavoratori chimici negli anni '70 era vicina all'unità, che è quello che chiunque si aspetta, ossia un maggiore effetto del lavoratore sano sulla mortalità. Che comunque è ben più alta di quella osservata nei lavoratori di Porto Marghera, dove non è 1 e 06 ma è 079 o 076. La prossima. Questo è probabilmente uno degli aspetti più importanti della mia discussione, perché chiunque voglia trarre una qualche inferenza di rischio, deve considerare gli agenti temporali. Io so che l'ingegnere Zocchetti ha già posto un accento su questo, però io voglio su questo porre un accento particolare, perché per fare qualsiasi inferenza in epidemiologia bisogna considerare la relazione tra durata, il tempo della prima - che si chiama latenza - o dall'ultima esposizione - che si chiama recente -, e rischio. L'unico elemento che noi abbiamo è la latenza per le neoplasie del polmone, che come abbiamo visto, sia in un lucido che in una tabella prima, non mostrano associazione alcuna. Queste analisi, come ha già detto l'ingegnere Zocchetti, sono essenziali per una qualsiasi inferenza di rischio-effetto. La prossima. E queste macchie non ci sono. In compenso ci sono molte informazioni aggiuntive, che in certe fasi sono definite best evidence, che vuol dire migliore evidenza. Io credo che il termine completo dovrebbe essere migliore evidenza diagnostica, certe volte si chiama best diagnostic evidence. Comunque vi sono informazioni aggiuntive che sono state acquisite su alcuni casi osservati per alcune malattie selezionate. Questa procedura, ovviamente, è inutile ed importante, ma serve all'affidamento diagnostico del singolo caso, perché non vi è una migliore evidenza sugli attesi, e quindi il rilievo epidemiologico della best evidence è nullo. Io credo che le tabelle 7A e 7E, sempre della consulenza depositata in settembre, siano confondenti per il lettore. Perché, effettivamente, l'espressione usata, che non sostituiscono quelle precedentemente presentate, ossia la tabella 1 con i dettagli. Ciò non di meno esistono, per cui non si capisce se non aggiungono informazioni perché vengano messe; e, se invece aggiungono informazione, perché poi si dice che non sostituiscono le altre! Questo io credo che sia realmente un aspetto di confusione della consulenza dello scorso settembre. La prossima. Di nuovo, io sono relativamente veloce, perché quasi tutto è stato fatto, quindi è inutile andare nei dettagli, però spesso altri studi, e in particolare altri studi su coorti italiane di Ferrara, Rosigliano e Ravenna, vengono utilizzati e menzionati per sostenere associazioni che non sono evidenti a Marghera; ossia, vi sono malattie, vi sono neoplasie su cui non vi è rischio a Marghera ma è stato detto che vi è rischio a Ferrara. Allora, l'utilizzo è criticabile e comunque deve essere successivo a considerare i dati di Marghera. Noi stiamo discutendo di Porto Marghera qui, non di ciò che è successo a Ferrara, Rosigliano, oppure a Ravenna. Analogamente, dove di solito in un lavoro scientifico, comunque in un lavoro che abbia delle basi scientifiche, prima specifichiamo i metodi, poi presentiamo i risultati e poi discutiamo i risultati rispetto all'insieme delle conoscenze scientifiche. Per cui, siccome noi conosciamo i dati dei lavoratori di Porto Marghera, quanto meno i consulenti del Pubblico Ministero ci hanno resi noti i dati dei lavoratori di Porto Marghera, non è corretto riferire a questi lavoratori eccessi che siano stati o no, ma comunque che siano stati riportati altrove, perché comunque qui non si sono verificati, e quindi la discussione deve partire da ciò che noi abbiamo osservato nei lavoratori di cui stiamo discutendo. La prossima. Questo è ripetuto per l'ennesima volta, ma il mio messaggio importante è che l'inferenza epidemiologica va fatta a partire dai dati di Porto Marghera. E la discussione che si vuole fare sugli altri studi deve essere fatta sull'insieme degli atti disponibili, ricordando che quelle tre revisioni che ho citato, in particolare le due di Wong e Simonato, includono molti dati, e non su singoli studi, che possono essere favorevoli ad una o ad altra parte. Soprattutto quando questi studi sono riconsiderati nell'ultime di queste rianalisi. La prossima. Però questo è un punto abbastanza importante, ossia il fatto che prima si fanno i metodi, poi si fanno i risultati, e poi, in base ai risultati, si discute se sono consistenti o no con il resto. Siamo arrivati alle conclusioni di questa mia prima parte. Io avrò almeno due parti. Il mio punto è che nonostante i dati epidemiologici non siano stati resi disponibili quindi questa mia relazione sia essenzialmente stata fatta fotocopiando le tabelle presentate dai consulenti del Pubblico Ministero, nonostante vi siano, come abbiamo visto, delle imprecisioni e delle carenze, io più che un'imprecisione, più che 168 o 170, più che il numero battuto male, che posso capire queste mancanze, che sono le mancanze degli aspetti temporali, credo che siano maggiori. La prossima. Nonostante l'intervallo di confidenza, che abbiamo già discusso; nonostante non sia stata fatta una distinzione tra angiosarcomi ed epatocarcinomi, che era già pubblicata oltre che evidente nello studio di Simonato nel '91, quindi almeno distinguere angiosarcomi, epatocarcinomi, era un qualcosa di base. La prossima. Nonostante questo, possiamo concludere guardando i dati, non facendo speculazioni particolarmente complesse, che nei 1.658 lavoratori di Porto Marghera, la mortalità globale, per tutte le cause significativamente, per quanto conta, inferiore a quelle degli abitanti della Regione Veneto di pari età e sesso, e quindi per l'atteso; ma ancora più importante è che la mortalità globale per tumore - per tumore del polmone, per tumore del cervello - è inferiore agli abitanti della Regione Veneto. La prossima. Per quanto riguarda i tumori del fegato, non angiosarcomi, ossia gli epatocarcinomi, la mortalità non è diversa dall'attesa. E la mortalità per malattie del fegato non tumorali è di nuovo inferiore all'atteso. La prossima. E quindi, insomma, qui si può discutere quanto si vuole, si possono fare tutte le inferenze e le speculazioni che si vogliono, però a me risulta davvero difficile immaginare come inferenza o discussioni possano oscurare queste cifre, che nella sostanza mostrano una mortalità globale, una mortalità per tumori per molte altre cause inferiori all'attesa. Quindi io penso che questi dati, di fatto, parlino da soli. Vi sono due diapositive che io salterei, che avevo messo essenzialmente per ripetere che la verità della scienza prima o poi viene fuori, perché adesso dovrei chiedere la vostra.. perché questo è un noto epidemiologo americano, ma più che soffermarci su aspetti un po' retorici, io dovrei chiedere al Tribunale ancora un quarto d'ora d'attenzione, perché viene la parte più difficile della mia relazione. Possiamo portare alla parte due, per favore, perché qui davvero vi devo chiedere di guardare. Possiamo anche lasciarle in fondo queste, perché essenzialmente dicono che i fatti, prima o poi, verranno fuori. Invece questa parte due richiede un'attenzione al singolo numero, che possiamo fare in dieci minuti ma che vi prego realmente di prestare. Noi abbiamo ricevuto ed abbiamo avuto la possibilità di guardare il database su supporto magnetico soltanto una decina di giorni fa ed abbiamo ritrovato delle incongruenze sostanziali. Il signor Battaggia è uno dei 5 angiosarcomi nello studio. E quindi io mi sarei aspettato che i fattori temporali del signor Battaggia fossero stati considerati con particolare attenzione. Possiamo rimettere, questo lucido può avere visto le tabelle vere e proprie. Vediamo un attimo le tabelle. Questa è la tabella 5, sempre della consulenza depositata dai consulenti del Pubblico Ministero del settembre scorso. Vediamo di ritrovarla, perché non riesco a vederla neppure io. Comunque ve la elenco. Battaggia: 26 anni - che è questo numero qui - di esposizione; nella tabella 5: caratteristiche lavorative demografiche dei casi tumori primitivo del fegato nei membri della coorte Enichem 56-95. Se noi guardiamo la tabella 6, ricompare il signor Battaggia. Possiamo mettere la prossima. Nel gruppo di autoclavista. Tabella 6: caratteristiche lavorative demografiche dei deceduti nella coorte degli autoclavisti dipendenti Montedison ed Enichem. E qui compare la cifra 31, nella durata. Di nuovo. Queste cose possono succedere, uno può sbagliare a battere 26 oppure 31, però noi siamo rimasti realmente sorpresi quando - possiamo passare alla prossima - abbiamo visto il supporto magnetico; e questa non è nessuna elaborazione, questo è il supporto magnetico come si stampa dal dischetto. Battaggia. Qui serve soltanto a vedere il numero: 100... Battaggia è quello sotto, Battaggia Giorgio, numero 123. Se passiamo alla prossima, sempre con Battaggia Giorgio, vedete che qui la durata è 29.3 anni, quindi a questo punto noi non abbiamo elementi per capire se sia 26, 31, 29.3. E questo è uno dei casi su cui la discussione è realmente importante, perché è uno degli angiosarcomi. Possiamo rimettere la prima, così c'è il riassunto di queste cifre; io ve le ho fatte vedere solo per dirvi che non ho fatto nulla su queste cifre, le ho solo stampate come ce le hanno consegnate i consulenti del Pubblico Ministero. Quindi, ripetiamo, il signor Battaggia, uno degli angiosarcomi, uno dei 5, in base alla tabella 5 della consulenza del Pubblico Ministero depositata in settembre, a 26 anni nella tabella 5; a 31 anni nella tabella 6; a 29.3 anni nel dischetto. Io vi faccio un altro esempio, che è il signor Marcomini. Possiamo passare alla prossima. Abbiamo di nuovo Marcomini Secondo, è un tumore del fegato. Qui elementi sono questi: durata totale nel dischetto di 21 e 30 anni e non di 22; noi non siamo riusciti a ricostruire 14 anni come autoclavista. Noi abbiamo ricevuto l'informazione che è il codice 211 dell'autoclavista; secondo la stampata che poi vedremo, il signor Marcomini ha fatto l'autoclavista dal 15 gennaio '63 al 1° luglio '65, quindi grossomodo due anni e mezzo; e poi, dal 15 gennaio '66 al 1° luglio '70, quindi grossomodo quattro anni e mezzo. Grossomodo questi fanno 7 anni e terminano nel '70. Vediamo le tabelle 5 e 6, per quanto riusciamo a vedere. Questa è la 5: abbiamo Marcomini Secondo, una durata di esposizione di 22 anni mentre - la prossima - qui abbiamo Marcomini Secondo, questa è la tabella 6, che considera le caratteristiche lavorative demografiche dei deceduti nella coorte di autoclavisti, e qui la durata è di 14 anni. Questa non è soggetta a modifiche, questa è una fotocopia della consulenza dei consulenti del Pubblico Ministero. La prossima. E queste sono le stampe che noi abbiamo ottenuto dal dischetto. Marcomini Secondo. Allora, queste sono le cifre che io vi ho riportato dal 15 gennaio '63 al 15 luglio '65; e qui dal '66 al '70, con il codice 211 di autoclavista. La prossima. Vedete, questo è il codice, per dire che quell'arco di tempo che vi ho detto si riferiva al codice 211. Il codice 293 noi non sappiamo ancora che cosa sia, ma probabilmente stamattina è stata consegnata al Tribunale la spiegazione del codice 293. La prossima. Di nuovo, il signor Marcomini non è uno dei 1.658 lavoratori; il signor Marcomini ha un tumore del fegato, per cui è una delle malattie su cui a lungo si è discusso. Per finire, il mio messaggio è che l'interpretazione dello studio epidemiologico di Porto Marghera è ostacolato di nuovo da alcune mancanze o carenze, essenzialmente fattori temporali, ed alcune incongruenze. Io ripeto il mio punto, che la discussione della Letteratura che tanta è stata fatta in questo Tribunale deve seguire la presentazione dei risultati corretti ed internamente consistenti. Io trovo singolare che si arrivi a discussioni della Letteratura sofisticata, quando poi non tornano somme estremamente banali. La prossima. Io non vi faccio la rassegna dei 1.658 casi, però altre incongruenze tra i dati contenuti su supporto magnetico, su supporto informatico, e le schede individuali, verranno affrontate in sede di esame di singoli casi, quando noi considereremo caso per caso, vedremo cosa c'è nelle schede individuali e che cosa c'è nel supporto magnetico. E, francamente, io credo che solo alla fine di questa revisione sarà possibile avere un quadro globale di che cosa indichi e che cosa dica questo studio epidemiologico. Se volete, con l'ultima, la mia previsione, il fatto resta, che i dati dello studio di Porto Marghera non evidenziano eccesso di rischio, per nessuna malattia, eccetto che per l'angiosarcoma epatico. Grazie per la vostra attenzione.

 

Avvocato Alessandri: Come ha già anticipato il professor La Vecchia, completerà il suo lavoro, e soprattutto per quanto riguarda la revisione dei dati, che saranno per semplicità e brevità ridiscussi rispetto ai singoli casi. Volevo però anticipare alcune domande. Lei ha mai lavorato o partecipato a sessioni dello I.A.R.C.?

RISPOSTA - Io ho partecipato a diverse sessioni dello I.A.R.C.; in particolare ho partecipato ai lavori di due monografie: una, nel '90, sul caffè, tè ed altre sostanze affini; una, nel '98, quest'estate, sui contraccettivi orali ed altri ormoni femminili. Inoltre ho partecipato a due volumi che non sono delle monografie sui cancerogeni ma che sono dei rapporti scientifici sulla prevenzione. Il primo è quello che definiva i criteri globali della alchimoprevenzione, che è stata intorno al '95, potrei sbagliare, ma comunque tra il '94 ed il '96; il secondo nel '97, sulla differenza nei meccanismi patogenetici tra animali ed uomini.

 

Avvocato Alessandri: E` stato mai chairman di qualche sessione?

 

RISPOSTA - Sì, dell'ultima, sui contraccettivi orali ed altri ormoni femminili, sono stato chairman.

 

Avvocato Alessandri: Ci può illustrare come si sono svolti e come si svolgono i lavori dello I.A.R.C., nella valutazione del rischio?

 

RISPOSTA - Possiamo vedere come si svolgono, e globalmente illustrato, io poi vi ho fatto il lucido della prima pagina, del preambolo, però il preambolo è questo libretto, vedete, ce l'ho in mano adesso; questo libretto qualsiasi partecipante lo riceve la sera prima di arrivare, quando arriva in albergo viene lasciato il preambolo. Questo preambolo, si chiama così, è un nome convenzionale ma sostanzialmente include le istruzioni per come si lavora, per i partecipanti al gruppo, ed include le istruzioni per come si legge, per chi poi leggerà la monografia. Il preambolo non è un qualcosa di immutabile; il preambolo, come ha già detto il professor Lotti, è stato mutato alcune volte; questa è l'ultima edizione che è stata qua distribuita nello scorso luglio, che data marzo '98. Quindi il preambolo è soggetto a revisione e serve appunto per chi lavora e per chi legge. Io qui vi ho semplicemente, di nuovo neanche ribattuto ma dalla sezione due, obiettivi e scopi, vi ho fotocopiato e vi ho sottolineato alcune.. Ogni espressione, ogni vocabolo, in questo preambolo, è brutto di discussioni ed è molto ben pesato. Comunque, qui si legge che le monografie possono assistere le autorità nazionali ed internazionali nel fare la valutazione del rischio e nel formulare decisioni concernenti qualsiasi misura preventiva necessaria. Le valutazioni dei gruppi di lavoro dello I.A.R.C., sono scientifiche, qualitative è sottolineato perché vuol dire che non sono qualitative, cioè non danno una stima della quantità ma danno solo un indice di qualità. Sono dei giudizi scientifici qualitativi sull'evidenza a favore o contro la carcinogenesità fornita dai dati disponibili. Queste valutazioni rappresentano soltanto una parte dell'insieme del corso di informazione su cui le misure regolatorie possono venire basate. Altre componenti delle decisioni regolatorie possono variare da una situazione all'altra e da paese a paese, rispondendo a diverse priorità socio-economiche e nazionali. Pertanto, non è fornita nessuna raccomandazione per quanto riguarda la regolamentazione o la legislazione, che sono responsabilità di governi individuali e/o altre organizzazioni internazionali. Io poi ho riassunto in italiano alcuni di questi concetti. La prossima. La valutazione globale e quella in gruppi, che vi ha già mostrato il professor Lotti, da gruppo 1 a gruppo 4, in realtà gruppo 3, c'è una sola sostanza che in più di 25 anni, penso, sia stata attribuita al gruppo 4. Non è relativa ad un sito o ad un tumore. Ossia, basta che una sostanza sia cancerogena su un sito o su un tumore, perché alcune neoplasie, questa di nuovo è una finezza, perché le leucemie non hanno un sito, per cui alcune neoplasie non hanno un sito; basta che la sostanza colpisca un organo od una neoplasia, per plastificare questa sostanza come cancerogena. Vi ho già anticipato che questa valutazione non è quantitativa. Per rispondere finalmente alla domanda del professor Alessandri, partecipano ricercatori indipendenti, rappresentanti della Direzione Mondiale della Sanità, lo I.A.R.C. è un'agenzia, manda i suoi rappresentanti. Il National Cancer Institute degli Stati Uniti, della Commissione Europea hanno i loro rappresentanti, perché finanziano il programma. L'industria ed i paesi interessati hanno dei rappresentanti. Questi rappresentanti lavorano tutti e dieci i giorni insieme ai ricercatori; questi rappresentanti danno i loro consigli; questi rappresentanti hanno un ruolo attivo ed è completamente legittimo. Ad esempio, per tornare ai contraccettivi, il dottor (Mairich), che era il capo del Programma Direzione Mondiale della Sanità sulla riproduzione umana ha lavorato con noi per dieci giorni e per dieci giorni ha fatto presente ai ricercatori quali fossero le conseguenze di mantenere i contraccettivi orali classificati in gruppo primo, ossia come sostanze cancerogene per gli umani. Il dottor Mairich essenzialmente ci ha ribadito, per dieci giorni, quante donne potevano avere conseguenze da questa decisione e quanti paesi avrebbero potuto incorrere in restrizioni nella messa sul mercato di contraccettivi orali. E questo è legittimo. Questo fa parte del processo di valutazione. E` vero che solo i ricercatori puntano, però i ricercatori ascoltano ciò che dicono loro, i rappresentanti dei paesi, per esempio sul caffè i paesi che producono il caffè avevano diritto a dire quali conseguenze avrebbe avuto una plastificazione del caffè, che poi è stata fatta, come potenzialmente cancerogeno sull'uomo. Perché questo evidentemente ha implicazioni economiche, ha implicazioni di ordine pubblico, e così via, come potete immaginarvi. I paesi che producono caffè sono spesso anche i paesi che producono delle sostanze nel legali, e quindi questo può voler dire spostare l'agricoltura. Il voto è fatto solo dai ricercatori, anche se al voto sono presenti anche i rappresentanti, ed è spesso conflittuale. Per esempio questi due esempi, sia il caffè che i contraccettivi orali, sono stati classificati in un gruppo piuttosto che in un altro per differenza di un singolo voto. Quindi voi non dovete immaginare il gruppo di lavoro I.A.R.C. come qualcosa di asettico e di scientifico; è qualcosa in cui diverse fonti di informazione, diversi rappresentanti con interessi legittimi, spesso, e del tutto importanti, si confrontano e giungono ad una valutazione che di nuovo non rappresenta legge per nessuno ma rappresenta delle indicazioni che possono o non possono venire adottate.

 

Avvocato Alessandri: Ancora due precisazioni. Vorrei che lei ritornasse un attimo su quella distinzione che ha fatto su giudizio qualitativo e giudizio quantitativo espresso dallo I.A.R.C.. Lei ha sottolineato che lo I.A.R.C. esprime un giudizio qualitativo.

 

RISPOSTA - Quello che in inglese si chiama risk assessment, ossia valutazione del rischio e la quantificazione del rischio. Ossia, noi, nella sostanza, più volte è stato ripetuto anche in questo Tribunale, noi in ogni momento corriamo dei rischi. Però noi facciamo delle scelte in base ad una quantificazione di rischio. Noi vogliamo sapere se il treno è più rischioso della macchina, e così via. E questo è il risk assessment. Questo è un processo molto complesso ed è molto più complesso di quello che si fa nelle monografie dello I.A.R.C., in cui non ci dice quanto è un rischio ma si dice soltanto se una sostanza può essere cancerogena sull'umano. Non si dice quanto. Ad esempio il grosso conflitto sui contraccettivi orali fu che i contraccettivi orali sono verosimilmente, nei paesi sviluppati ed anche se non nei paesi in via di sviluppo, cancerogeni sull'epitelio del fegato, su quelli che noi abbiamo chiamato epatocarcinomi; però questi tumori sono estremamente rari nelle donne giovani, sono eventi che, in un paese come l'Italia sono singoli all'anno, quindi è più facile morire per puntura d'insetto che non per epatocarcinoma da contraccettivi orali. In compenso i contraccettivi orali hanno una protezione molto importante su dei tumori comuni nelle donne, che sono i tumori dell'endometrio e dell'ovaio. Allora, se noi facessimo un risk assessment, ossia una valutazione quantitativa del rischio, noi arriveremmo a concludere che i tumori evitati dai contraccettivi orali sono di più dei tumori potenzialmente causati dai contraccettivi orali. Questo però non riguarda le monografie. Le monografie non dicono che c'è più vantaggio che rischio; dicono solo se è possibile che ci sia un rischio.

 

Avvocato Alessandri: E` secondo lei corretta l'affermazione secondo la quale i giudizi dello I.A.R.C. sono degli strumenti utilizzabili, di base, per elaborare una politica sanitaria?

 

RISPOSTA - Mah, grossomodo noi li abbiamo già visti. Ossia, lo stesso preambolo lo dice, il preambolo che in parte abbiamo riassunto ma che può essere reso a tutti; dice che, con i limiti che abbiamo detto, possono o non possono venire adottati, a seconda delle situazioni. Soprattutto io qui posso cercare di tradurre un'altra frase, che è il secondo paragrafo della pagina 2, che dicono che le monografie rappresentano il primo passo nella valutazione del rischio, come abbiamo detto prima, e che coinvolge l'esame di tutte le informazioni rilevanti, al fine di valutare la forza dell'evidenza disponibile, che certe esposizioni potrebbero alterare l'incidenza del cancro negli uomini. Il secondo passo è la stima qualitativa del rischio, che non viene fatta qui. Quindi, le monografie hanno dei limiti che sono scritte nel preambolo e che sono quindi accessibili a chiunque legge con attenzione il preambolo. Io, d'altra parte, posso dirvi che il preambolo è molto noioso, per cui gli stessi partecipanti non lo leggono.

 

Avvocato Alessandri: Per il momento basta, Presidente, grazie.

 

Presidente: Va bene, la ringraziamo.

 

Avvocato Alessandri: Presidente, il nostro prossimo consulente, come lei sa, è il professor Massimo Colombo, epatologo, che tratterà alcuni problemi di carattere generale sulle patologie epatiche. Anche questo in modo di introdurre delle nozioni di carattere generale, evitando di ripeterle poi volta per volta successivamente, per economia di tempo di tutti. L'intervento del professor Colombo non è brevissimo, anzi direi che è piuttosto lungo e credo ci porterà via tutto il pomeriggio. Quindi decida lei, a questo punto, se fare la pausa subito, forse sarebbe la soluzione migliore.

 

Presidente: Va bene, possiamo farla adesso e riprendere alle 14.45, però non più tardi.

 

DEPOSIZIONE CONSULENTE

PROF. COLOMBO MASSIMO

 

Presidente: Può cominciare professore, grazie.

 

RISPOSTA - Il mio nome è Massimo Colombo, sono professore di medicina all'Università di Milano dal 1990. La mia attività clinica è quella dell'epatologo che espleto al Policlinico di Milano; la mia attività didattica è insegnare metodologia clinica nel corso di laurea di medicina e chirurgia all'Università di Milano e di insegnare malattie del fegato poichè sono Direttore della Scuola di gastroenterologia della stessa Università. La mia attività di ricerca è soprattutto stata quella di investigare le malattie del fegato di origine virale, e la storia naturale diagnosi e terapia del carcinoma epatocellulare, e infatti sono Direttore di un centro che si titola Unità di ricerca della fondazione italiana ricerca e cancro sito nell'Università di Milano che ha come scopo istituzionale lo sviluppo delle ricerche in epatologia. Ho condotto un periodo di due anni di training scientifico e clinico nel '74-'75 negli Stati Uniti, e dico questo perchè in quell'occasione ho lavorato alle dipendenze del professor Popper che io ho ritrovato ampiamente citato e coinvolto scientificamente nel problema della malattia epatica da DCM, quindi un ritorno su antiche tracce per quanto mi riguarda. Io questo pomeriggio, in veste di epatologo, cercherò di ragguagliare su tre punti che ho ritenuto importanti nella valutazione peritale di questo procedimento, e precisamente contribuire a rivalutare in modo critico i problemi di fegato intesi come malattie o semplici alterazioni che sono stati identificati dai consulenti tecnici del Pubblico Ministero in questa corte di lavoratori di Porto Marghera, cercare di valutare anche se emerge un'importanza clinica di queste malattie che sono state identificate, e alla fine un punto nodale, ovviamente, è valutare il ruolo che il CVM può avere svolto su questi lavoratori ed il ruolo che ha invece svolto un numero di fattori non professionali, che ormai a livello internazionale sono accreditati di essere fattori di malattia epatica, e mi riferisco soprattutto ai virus dell'epatite B e C, il consumo di bevande alcooliche e fattori costituzionali la cui importanza sono emersi in questi anni e che non necessariamente tutta la letteratura internazionale ha sviscerato in modo esaustivo. Ho ritenuto ragionevole affrontare questo compito che mi è stato affidato, innanzitutto, cercando di scrutinare la bibliografia internazionale con lo scopo di valutare e di vedere se erano identificabili delle lesioni istologiche nel fegato che venivano presentate e commentate come patognomoniche per lesioni da cloruro vinil monomero. Ho ritenuto, per lo scopo poi importante, applicare queste conoscenze all'analisi dei dati che sono stati messi a disposizione e che riguardano soprattutto i dati sanitari, che io ho chiamato dossier sanitari, di questi lavoratori. Questo studio, nella realtà dei fatti, è stato esperito dal dottor Colosio e dalla sua équipe in modo analitico, io mi sono limitato a valutare il risultato globale di questo studio, ed anticipo subito, signor Presidente, che parteciperò al commento dettagliato di questi studi che il dottor Colosio presenterà, nel prosieguo delle prossime udienze, quando verranno commentati i singoli casi dei lavoratori. E ho cercato di classificare le lesioni epatiche che sono state identificate, utilizzando i criteri dei consulenti tecnici del Pubblico Ministero, cercando quindi di organizzarmi mentalmente ad interpretare questi risultati. Infine, veniva spontaneo a me analizzare e commentare la presenza e la rilevanza dei fattori di rischio e dei fattori eziologici di malattia epatica che emergono tra i lavoratori di Porto Marghera e cercare di comprendere se questi fattori sono anche quelli che io osservo nella popolazione italiana che frequenta gli ospedali, cioè quella fetta della popolazione che poi è oggetto della nostra investigazione clinica. A questo proposito vorrei sottolineare che nella mia testa, nella mia cultura il termine fattore di rischio semplicemente significa, e preferisco dirlo fin dall'inizio perché ricorrerà questa distinzione nel mio modo di esprimermi, tutte quelle variabili che sono proprie del paziente o che sono proprie dell'agente causale, per esempio, un paziente con l'epatite virale B, tutte quelle variabili cliniche del paziente, quelle variabili epidemiologiche del paziente, quindi dallo stile di vita ai sintomi di malattia. E le variabili biologiche ed epidemiologiche del virus il cui studio permette di comprendere qual è la probabilità che queste variabili identifichino il paziente affetto da epatite virale. Ma nella mia testa e nella testa di chi fa scienza il fattore di rischio non è un fattore eziologico di malattia, è un'altra cosa. Il fattore eziologico è l'agente causale della malattia che tu identifichi perché sei riuscito a stabilire il nesso patogenetico, cioè la sua presenza e la malattia che osservo sono collegati da un meccanismo inscindibile operativo che io ho identificato attraverso opportune operazioni intellettuali, che sono le investigazioni scientifiche. Lo studio dei fattori di rischio è stato effettuato a livello planetario utilizzando come metodo l'investigazione epidemiologica, e come è già stato detto questa mattina dal collega La Vecchia ed in precedenza dal professor Lotti, è stato strumentale ai ricercatori ed ai clinici per fare chiarezza su un numero infinito di condizioni morbose. Tuttavia poi, stabilire che un fattore di rischio è un fattore di malattia richiede ben altro, e avremo modo di dimostrarlo. Seguendo l'approccio mentale che ho deciso per contribuire al problema di se esistono e cosa sono le alterazioni epatiche identificate nei lavoratori di Porto Marghera, ho deciso di andare a rivedere la letteratura che riguarda l'argomento, e mi sono permesso di focalizzare un attimo sul metodo che ho seguito. Quando un ricercatore decide di saggiare la letteratura internazionale, come è già stato alluso nella mattinata dal professor Bush, ha un metodo abbastanza semplice ed agibile per ottenere i dati, ed è reclutare i dati della letteratura internazionale mediante la famosa med-line. La med-line in realtà aiuta molto il ricercatore perché in tempi stretti gli fornisce i contributi della letteratura internazionale se tu hai inserito nel sistema le opportune parole chiave. Se io voglio avere i dati che riguardano malattie di fegato e vinil cloruro monomero inserisco queste due parole chiave, è come aver lanciato una rete a maglie fitte, pesco tutta la letteratura che ha in discussione, in presentazione e in valutazione queste due parole chiave. Purtroppo questo approccio ha un limite nel mio modo di ragionare, che focalizza molto il ricercatore e lo studioso al problema e probabilmente gli fa omettere una serie di informazioni che sono presenti sull'altra bibliografia internazionale, che io ho definito parallele. Per esempio, se io voglio indagare a fondo i rapporti che esistono tra la cirrosi epatica e il tumore primitivo del fegato e il virus dell'epatite B, è un'infezione cronica l'epatite B; è ovvio che io recluti tutta la bibliografia che ha come parole chiave infezione, cirrosi e virus dell'epatite B. Però è anche opportuno consultare altre riviste che generalmente si occupano dell'argomento e che possono dare delle importanti aperture mentali all'interpretazione di fenomeni che non sono necessariamente ristretti al dialogo tra il virus e il fegato che si ammala, cioè quelle che sono le informazioni parallele, e sono molto importanti in medicina. Una volta che hai portato a casa tutta questa serie di dati su cui tu vuoi poi scrutare per ottenere l'informazione che tecnicamente ritieni rilevante, ovviamente uno deve operare in modo da creare una gerarchia dei valori di questi dati in cui non c'è nulla che è più potente che applicare un metodo scientifico che richiede lo scrutinio degli obiettivi che sono perseguiti in quello studio, l'analisi solida del disegno dello studio e saper pesare i risultati. Faccio riferimento a questo perché io ho notato nella precedente discussione, almeno nella discussione della precedente azienda a cui ero presente, che sono stati piuttosto indifferentemente quotati come informativi i lavori che se adeguatamente scrutinati nel loro disegno sperimentale, avrebbero invece rivelato forti inconsistenze. E dico questo perché la comunità scientifica è purtroppo condizionata a pesare così, direi, a primo sguardo i lavori dal fatto che siano pubblicati su riviste con un significativo impact-factor. Mi spiego. La letteratura internazionale ha una sorta di gerarchia di importanza e di affidabilità, e quindi ai nostri occhi di credibilità, secondo un valore che è espresso, che si chiama fattore di impatto - impact-factor - e che viene calcolato in modo piuttosto semplice. Si prende una rivista, si misura quante pagine ha edito negli ultimi due anni, questo è il volume editoriale della rivista, su questa rivista c'è un articolo di Massimo Colombo, e poi si va a vedere in tutta la letteratura internazionale di quegli anni, di quei due anni quante volte quell'articolo è stato utilizzato per scrivere e comporre altri studi e quindi altre pubblicazioni. Quindi, dividendo le citazioni per volume editoriale si trova il fattore di impatto. E` logico che le riviste che ospitano lavori convincenti ospitano lavori che vengono molto quotati, e automaticamente quella rivista aumenta di fattore di impatto. Questo è un modo molto semplice per noi per categorizzare, e dico questo perché se vogliamo al primo sguardo decidere l'attendibilità di certi lavori. Per esempio un lavoro che compare su una lontana rivista rumena degli anni '60, che ha un impact-factor di 0,01 proprio perchè lo 0 non esiste nell'impact-factor, non può essere d'emblée considerato portatore di un'informazione scientifica che ha il medesimo peso di un lavoro che è pubblicato sull'England Journal of Medicine, che senza esagerare è tuttavia una rivista che ha un impact-factor intorno a 20. E dico questo perché noi usiamo come stella polare l'impact-factor, però non rinunciamo ovviamente come individui a scrutinare nei contenuti di queste riviste, e quindi combinando una stima grossolana ma standardizzata, e a livello internazionale accettata come il fattore di impatto della rivista, con la tua capacità critica di analizzare la struttura del lavoro si riesce a gerarchizzare i dati che sono pubblicati sulla letteratura scientifica e a capire che alcuni dati significano e che altri dati sono inesorabilmente insignificanti. Il primo obiettivo che mi sono posto è se esiste una definizione accreditata di malattia epatica da esposizione professionale a CVM, e la letteratura internazionale fornisce una risposta inequivocabile, questa definizione esiste, è riportata dalla Enciclopedia, Encyclopedia Occupational Health and Safety di recente pubblicazione e definisce la malattia in questi termini: la presenza di angiosarcoma che è ristretto a quei casi che hanno avuto un'esposizione elevata alla sostanza carcinogenetica che l'ha determinato, e una malattia benigna, la fibrosi epatica, che fra parentesi è definita dall'enciclopedia non cirrosi, e noi avremo modo, nel prosieguo del nostro colloquio, di dimostrare qual è la fondamentale e irrinunciabile differenza che per il patologo esiste tra l'essere portatore di fibrosi epatica e l'essere pesantemente ammalato di cirrosi. Anche questa seconda condizione richiede un'elevata esposizione al vinil cloruro monomero. La fibrosi è legata all'esposizione al vinil cloruro monomero, è una lesione epatica, clinicamente parlando, subdola, perché non si manifesta con dei sintomi clinicamente convincenti, anzi molto spesso colpisce senza lasciare una traccia, occasionalmente si rileva un moderato aumento degli enzimi epatici.

 

Avvocato Alessandri: Scusi professore, può dire l'editore di quella enciclopedia?

 

RISPOSTA - Chiedo scusa, ma lo devo leggere.

 

Avvocato Alessandri: Forse lei l'ha inteso nel senso inglese del termine. Da chi è pubblicata?

 

RISPOSTA - Ce l'ho tra le mie carte, chiedo scusa, forse l'ho lasciata sul banco, comunque lo allego agli atti.

 

Avvocato Alessandri: Comunque è la International Labour Office di Ginevra.

 

RISPOSTA - International Labour Office di Ginevra, 1998, l'editore è Jean Megel Stelman. Nella definizione che il testo in questione dà della malattia da vinil cloruro monomero è esplicitato che nella fibrosi epatica non è presente interessamento dell'epatocita inteso come processo di necrosi o di infiammazione epatocellulare, e questo è allegato. Il passo quindi interessante da vedere se nella letteratura che io ho scrutinato vi erano le basi per questa definizione, e quindi se vi era un matching tra quello che veniva così formalmente stabilito da questo testo e la letteratura che è stata pubblicata da vari autori, che non necessariamente appartengono al mondo della medicina professionale e occupazionale, e sostanzialmente nella letteratura non vi è alcun dubbio che l'angiosarcoma epatico è presente e ricorre nei pazienti che sono stati esposti per lungo tempo ad elevate dosi di cloruro vinil monomero. Qui io cito uno dei tanti lavori, forse è il lavoro meno prestigioso, perchè è sulla rivista Liver, che non è una delle riviste più importanti del nostro circuito. Ma questo lavoro accorpa dei dati che erano già stati pubblicati sull'American Journal of Pathology da questo gruppo nel 1978, e conclude una serie di osservazioni che era stata fatta da questo gruppo di ricercatori, e a mio parere danno due informazioni molto importanti. Se un patologo osserva il fegato di un paziente che è stato esposto a vinil cloruro monomero per tempi lunghi e per dosi ritenute idonee a creare quella malattia, come poi è stato stabilito dalla comunità scientifica internazionale, intercetta delle lesioni istologiche che questi patologi hanno definito precursori. Il termine precursore chiaramente evoca l'impressione di un legame patogenetico con quello che poi è il risultato di questo processo morboso, l'angiosarcoma, ma precursore è in un'indagine che è ampiamente trasversale considerato come le lesioni che sono associate ai casi osservati e che precedono temporalmente l'angiosarcoma. Vediamo criticamente di analizzarle. I casi di angiosarcoma si ritengono associati, e probabilmente collegati con questi eventi che danno probabilmente l'inizio alla malattia epatica in questione, una moltiplicazione nel numero ed un aumento di dimensione delle cellule epatiche però localizzato, si chiama infatti focale. Questo è un evento reversibile, che non procede necessariamente in tutti i casi all'angiosarcoma, e che nella letteratura internazionale non è in alcun punto dimostrato - mi riferisco a quanto di mia competenza - cioè nella letteratura clinica, cioè nell'uomo, dimostrato essere collegato patogenicamente ad altra malattia maligna, se non l'angiosarcoma. Il secondo gruppo di lesioni questa volta interessa quello che poi è il punto caldo di tutta la patologia legata al cloruro vinil monomero, e cioè i sinusoidi. Vi è una iperplasia e una ipertrofia mista delle cellule epatiche e delle cellule sinusoidali. Dal punto di vista dell'istologia non è sorprendente, perché il sinusoide è uno spazio fisico che è delimitato dai bordi plasmatici della cellula epatica, e questo spazio fisico è tappezzato da alcune cellule che svolgono dei ruoli fondamentali, che sono le cellule endoteliali, le cellule di Kupffer che rimuovono i detriti ed elaborano sostanze, e le famosissime cellule di Ito, che sono capaci di reagire a vari stimoli producendo tessuto fibroso. Quindi non sorprende se colpendo in questo segmento del fegato, perché questo è il bersaglio della sostanza di cui stiamo parlando, vi sia una reazione irritata della cellula epatica che costituisce un polo di questo sinusoide, e poi vedremo i risultati di quella che è l'irritazione delle cellule che trafficano nei sinusoidi e che conducono alla fibrosi. Questa viene naturalmente anche nello spazio portale, e vedremo che ha delle pesanti implicazioni cliniche talvolta. Ma la lesione che probabilmente determina un certo grado di irreversibilità verso il processo dell'angiosarcoma è da tutti riconosciuto nella peliosi epatica, che altro non è che una dilatazione dei sinusoidi, che progressivamente si accompagna a varie forme di irritazione delle cellule che vi sono contenute. Ora un mix di situazioni che per meccanismi che a noi sfuggono, stanno alla base di processi che possono poi esitare l'angiosarcoma. L'angiosarcoma epatico è inequivocabilmente associato a questo composto. Scrutinando la letteratura, come io ho fatto, si intercettano altre malattie, chiedo scusa signor Presidente, ma l'ho generata sul banco poco fa. Scrutinando la letteratura, e rimanendo nell'ambito della patologia maligna, si intercettano due altre malattie neoplastiche del fegato, e io voglio discuterle perché ho visto che sono state oggetto di forte polemica scientifica in quest'aula. Questo studio condotto da Wong e pubblicato recentemente su Occupational environment medicine, fa riferimento all'nalisi di un gruppo di pazienti ospedalizzati, oltre mille, a Taiwan. Di questo gruppo facevano parte otto pazienti che in ospedale hanno ricevuto una diagnosi definitiva di primary liver cancer, di tumore primitivo del fegato. A questa corte se ne aggiungono quattro, fuori sacco direi, che non vengono identificati da questo pool iniziale, ma che comunque vengono molto opportunamente descritti dagli autori. Ed insieme a queste 12 quindi malattie maligne del fegato, ve ne sono 35 definite come CLD o cronic liver disease, malattie croniche del fegato o cirrosi. Premesso che è inopportuno unificare la malattia cronica del fegato alla cirrosi, poichè non tutte le malattie croniche di fegato inesorabilmente diventano cirrosi. E poichè la cirrosi ha una sua vita che può essere anche lunga, molti nostri pazienti sopravvivono anche 20 anni con la cirrosi e conducono una vita perfettamente normale, mentre la malattia cronica di fegato può permettere la totale espressione della potenzialità di vita senza alcun problema. Detto questo vediamo un attimo chi sono questi 12 pazienti con il tumore primitivo del fegato. Dieci di loro sono portatori cronici di HBSAG, cioè il marcatore specifico di infezione cronica con il virus dell'epatite B. Avremo modo, nel prosieguo, di dimostrare, signor Presidente, che il virus dell'epatite B è il secondo più importante singolo fattore di cancro nell'uomo dopo il fumo di tabacco, che colpisce 300 milioni di persone cronicamente nel mondo, e che è la causa numero 1 nel mondo di epatocarcinoma. La frequenza di infezione cronica tra popolazioni normali con il virus dell'epatite B è eccessiva proprio in quelle aree geografiche del mondo, come l'Estremo Oriente o la Cina costale o Taiwan, dove questo studio è stato fatto, e il carcinoma epatocellulare a Taiwan è la prima causa di morte per neoplasia tra la popolazione. Quindi 10 casi su 12 hanno un fattore non di rischio, di malattia epatica capace di esitare un epatocarcinoma perfettamente identificato. Dieci di queste persone hanno, di questi 12 pazienti avevano informazioni adeguate per dimostrare se vi era o non vi era la cirrosi, e 8 di loro infatti avevano la cirrosi, e avrò modo di presentarle l'evidenza attualmente disponibile in letteratura e la mia personale, che lega in modo indissolubile la presenza della cirrosi epatica e il suo lento sviluppo negli anni, alla nascita sviluppo di un epatocarcinoma in ogni area geografica del mondo. Infine, in dieci di questi pazienti non è stato eseguito il test per il virus dell'epatite C, e la ragione era ovvia, noi eravamo ancora nel 1989, data in cui era diventato disponibile questo esame per identificare il secondo più importante fattore al mondo di epatocarcinoma che colpisce le popolazioni sia nell'emisfero occidentale che in quello orientale. Quindi, con tutto il rispetto per i colleghi, che comunque ci hanno fornito un'interessante osservazione, tuttavia non esiste alcuna possibilità di interpretare questi casi di epatocarcinoma come dovuti all'esposizione al vinil cloruro monomero, poiché fattori di un peso incalcolabilmente superiore e la malattia che da sola predispone all'epatocarcinoma e che è eziologicamente correlata con il virus dell'epatite B, e non sappiamo le quote parte riferibili all'epatite C è presente. Questo lavoro omette di dare dei dati significativi sul consumo alcoolico che insiste come terza possibile causa di epatocarcinoma in ogni parte del mondo compreso Taiwan. Quindi, a mio parere, questo lavoro non deve essere quotato come un'evidenza che tra i lavoratori esposti a vinil cloruro vi è la probabilità che gli epatocarcinomi eventualmente osservati siano nati per esposizione professionale a questo che è un carcinogeno specifico dei vasi epatici, cioè una causa di angiosarcoma come il professor Bush ci ha brillantemente ricordato questa mattina. Desidero anche spendere due minuti a commentare un altro lavoro, sempre in un modo piuttosto naif, e me ne scuso, che è il lavoro di Lelbach, che è stato pubblicato questa volta su una rivista di maggiore credibilità in termini di impact-factor, l'American journal of medicine, recentemente, nel '96, nel descrivere i 21 casi di lavoratori che soffrivano di patologia epatica come verosimile conseguenza di esposizione cronica e significativa al vinil cloruro, si sofferma a descrivere il caso 5-14-16 e 17, e io li riporto, perché in questi quattro casi è presente la diagnosi di tumore primitivo maligno del fegato. Guardiamoli un attimo insieme. Il caso numero 5 ha in effetti una diagnosi di epatocarcinoma, ma come ha ricordato il professor Lotti, è il caso affetto da emocromatosi genetica, e che ha un quadro istologico di cirrosi micro-macronodulare. Signor Presidente, un'emocromatosi genetica è una malattia particolarmente diffusa anche nelle nostre aree geografiche, ed è caratterizzata da un inappropriato e continuo accumulo di ferro in vari organi, tanto è vero che l'accumulo eccessivo nel fegato produce cirrosi, ed esita in molti casi nella morte, o comunque nello sviluppo di un epatocarcinoma. Poiché l'accumulo inappropriato di ferro tende a colpire anche il cuore, i pazienti che non vengono adeguatamente diagnosticati e trattati, rischiano una morte cardiaca, che in molti casi può prevenire l'insorgenza dell'epatocarcinoma, e comunque l'emocromatosi genetica è una malattia metabolica congenita che si trasmette nella popolazione seguendo le regole mendeliane della genetica, e che da sola può dare epatocarcinoma. Incidentalmente, in questo paziente, non vi sono informazioni riguardo la presenza o assenza di epatite B, di epatite C e di consumo alcoolico. Cioè dei tre primari fattori di malattia epatica nel mondo, incluso l'epatocarcinoma. Il secondo caso viene qualificato come epatocarcinoma, non esiste, apparentemente nella breve descrizione rapportata al lavoro, l'impressione che l'autore sappia fornirci delle interpretazioni chiave del caso, poichè lui probabilmente questo caso non l'ha mai visto, ma ne sta parlando a noi, è un caso che non è correlato all'epatite B, perchè qui l'indagine sierologica è stata effettuata, ma mancano altri due fondamentali e irrinunciabili informazioni per l'attribuzione eziologica del caso, l'epatite C ed il consumo alcoolico. Il caso 16, signor Presidente, viene inappropriatamente riferito come epatocarcinoma, ma io mi sono permesso di sottolineare con tre punti esclamativi che questo è un colangiocarcinoma. E il colangiocarcinoma non nasce dalla cellula epiteliale epatocita, nasce dalla cellula epiteliale biliare, è una malattia completamente diversa, è una malattia che può nascere fuori dal fegato, per esempio, nell'epitelio biliare delle grosse vie del coledoco, oppure nelle più fini vie biliari che attraversano il fegato. Una dimostrazione, se vuole, indiretta, che il colangiocarcinoma ha poco a che fare con l'epatocarcinoma, è che è una patologia estremamente rara in Italia, ogni 100 epatocarcinomi che io vedo, vedo un colangiocarcinoma. Il colangiocarcinoma assume una certa prevalenza in aree geografiche del mondo come il sud-est asiatico o la Cina, dove prevalgono le infezioni con vermi delle vie biliari, come la Clonorchis sinensis, che sono infatti una causa principale di colangiocarcinoma. In ristretti gruppi di pazienti, come pazienti affetti da colangite sclerosante idiopatica, malattia piuttosto rara, devastante, che può esitare in colangiocarcinoma nel 30 o 40 per cento dei casi. Il virus dell'epatite B, il virus dell'epatite C e l'alcool, che spietatamente causano carcinoma epatocellulare, non sono mai stati associati patogeneticamente, sperimentalmente o epidemiologicamente al colangiocarcinoma. Il quarto caso, il caso 17, è un caso che è imbarazzante da pubblicare, perché di questo caso non c'è l'autopsia, e quindi la diagnosi finale non esiste, non c'è una biopsia, e quindi la diagnosi clinica non esiste. E` un paziente che ha avuto un esordio clinico atipico per l'epatocarcinoma, questo paziente è stato diagnosticato perchè è diventato giallo, itterico, e perchè in ultrasonografia ha dimostrato di avere le vie biliari extraepatiche dilatate, e questa è una condizione che non si attaglia alla clinica dell'epatocarcinoma, ma che si attaglia piuttosto alla clinica del colangiocarcinoma, della malattia maligna delle vie biliari. Ora, per quanto poi alla fine loro dicano: "Siamo rimasti indecisi nella diagnosi, se era un epatocarcinoma o se era un colangiocarcinoma", una rivisitazione critica di questa descrizione del caso, includendo il fatto che era alfafetoproteina negativa, cioè non aveva nel sangue quel marcatore che in circa la metà dei casi di epatocarcinoma è presente, ma che non è mai presente nel colangiocarcinoma. Considerando tutti questi dati insieme, io mi sento onestamente di escludere che questo potesse essere un epatocarcinoma. Quindi la rivisitazione di questo lavoro, con l'occhio dell'epatologo clinico, perlomeno con il mio occhio, esclude un rapporto tra l'esposizione professionale a vinil cloruro e la patogenesi di tumori maligni primitivi del fegato diversi dall'angiosarcoma che sono caduti nella rete letteraria del dottor Lelbach. Naturalmente, rivisitando la letteratura che io ho reclutato, e che le ho, signor Presidente, in modo molto semplice, segnalato qui nel piede della mia diapositiva, ho incontrato delle lesioni epatiche, questa volta benigne, che ricorrono e che io ritengo siano un segnale istologico specifico di una tossicità da vinil cloruro. Questo si riferisce a 74 lavoratori esposti. Come Lei vede, il motivo di fondo che attraversa queste tre regioni geografiche del fegato, la capsula, gli spazi portali e le regioni periportali e i nostri vasi, è una, la fibrosi epatica, la fibrosi della capsula, la fibrosi che attraversa il fegato determinando i setti, e poi avrò modo di farle una piccola esemplificazione grafica, e la fibrosi nei sinusoidi, non è clinicamente irrilevante in tutti i casi. Io ho letto in questi articoli descrizioni di fegati che apparivano come cirrotici perchè il tessuto fibroso sulla capsula deformava l'aspetto del fegato all'occhio attento dell'endoscopista che stava indagando il peritoneo del paziente o di chi ha esaminato il fegato in sede autoptica. La presenza di tessuto fibrosi all'interno degli spazi portali, non è clinicamente irrilevante perché determina un certo irrigidimento dei vasi e delle strutture che vi sono contenute. E avrò modo di espandere su questo argomento, affrontando il problema della fisiopatologia dell'ipertensione portale, che è stata ampiamente discussa dai miei colleghi che hanno descritto in letteratura questi casi. Infine, la fibrosi epatica non è in tutti i casi irrilevante clinicamente nei sinusoidi, perchè può determinare e contribuire casi di ipertensione portale. Però, signor Presidente, occorre avere il coraggio scientifico e l'opportunità clinica di mettere un divisorio tra questa fibrosi, che può in alcuni casi determinare anche problemi clinici, e la cirrosi epatica che è tutta un'altra cosa. Perché la cirrosi epatica è un processo che irreversibilmente procede verso le complicanze cliniche più severe della malattia, e che espone nei fatti, come avrò modo di mostrarle, ad un concreto rischio di sviluppo di epatocarcinoma, cosa che la fibrosi non fa nell'uno e nell'altro caso.

Questo è un altro mio prodotto grafico. Se noi immaginiamo qui a sinistra che questo sia un fegato normale, io intendevo mostrarvi questi triangoli, come i famosi spazi portali, che sono dei manicotti di tessuto fibroso, un po' come i cavi che attraversano l'oceano, e che contengono degli importanti sottocavi che sono queste formazioni, che sono la trama della vena porta, questa piccolina a vedersi, che è un'arteria epatica e porta sangue arterioso, e questa formazione che sono i dotti biliari. Questi tre cavi presenti in questo manicotto trafficano in direzioni opposte, la vena porta è diretta dall'intestino al fegato, l'arteria epatica è diretta sostanzialmente dalla arteria aorta verso il fegato, la via biliare è l'altro verso, cioè traffica dal fegato verso l'intestino. Questo nel mio immaginifico è il parenchima epatico, e sono queste cellule ordinatamente disposte. Vi è una caratteristica anatomica irrinunciabile per definire un fegato normale, che oltre ad essere costituito dal ripetersi molto noioso di questa struttura elementare, come un chip, un macrochip nel computer, queste cellule epatiche debbono essere disposte in modo ordinato in singole filiere, debbono assomigliare tutte l'una all'altra, essere piuttosto monomorfe e ordinatamente raccogliere i loro prodotti di elaborazione ed eliminarli in centro, in questo ramuscolo della vena che si prende il sangue e se lo porta fuori dal fegato, dirigendolo verso il cuore e alla periferia, buttando via gli scarti, che sono i prodotti biliari, lungo questi piccoli dotti biliari. Ora, una potenziale complicanza che l'esposizione al vinil cloruro occorre, è la fibrosi epatica. Molto spesso la fibrosi avviene proprio qui, irrigidendo questo manicotto, e se irrigidisce questo manicotto crea problemi talvolta di traffico, dove? Nelle strutture che sono più morbide, più flessibili, la vena porta, causa di ipertensione portale; e in letteratura è descritta. Quantitativamente parlando, però, l'effetto di incremento della pressione portale, legato alla fibrosi epatica, è quello che si collega con la deposizione di tessuto fibroso lungo queste filiere, cioè la fibrosi sinusoidale. Perché lì avviene una trasformazione che è sul piano emodinamico significativo, in quanto la superficie di distribuzione della pressione è enorme. Noi abbiamo circa 1 miliardo e mezzo di epatociti in fegato, e se cominciamo ad aumentare la quota di tessuto fibroso, aumentiamo di molto la resistenza che ha il sangue venoso in arrivo dall'intestino nel filtrare attraverso il fegato. Volevo spendere due parole a spiegare brevemente il concetto di fibrosi epatica perchè io ho visto, ho percepito, che al di là della sua potenziale importanza clinica, signor Presidente, è stato oggetto di una profonda discussione anche in aula. Fino a circa 20-25 anni fa, la comunità scientifica, mutuando dei concetti che derivavano dalla medicina generale, riteneva che la fibrosi epatica fosse il risultato di un processo inerte, di cicatrizzazione di una ferita che poteva essere vagamente paragonata alla cicatrice che noi abbiamo sulla cute quando ci produciamo una ferita, qualcosa quindi che deturpa, che magari offende la funzione, ma che sostanzialmente è inerte. Scrutando meglio i risultati scientifici, che i nostri colleghi reumatologi avevano in quegli anni prodotto, la comunità scientifica epatologica ha invece finalmente mutuato dei concetti che si sono rivelati poi importanti e fruttiferi. E cioè che la fibrosi epatica è un evento non dinamico, dinamicissimo, e che è cioè il prodotto di un bilanciato susseguirsi di eventi che determinano la produzione di proteine nuove e la loro distruzione, diciamo qualcosa che io paragonerei al fenomeno della coagulazione del sangue, dove tutti noi sappiamo che ad un certo punto la emostasi, cioè il blocco di un'emorragia avviene perchè si producono delle proteine che fanno da tappo e si ferma quindi questo evento negativo, ma che nel continuo della vita, fortunatamente, il nostro sangue resta sempre sciolto, benché abbia la potenzialità in ogni momento di intervenire in questo modo. Perchè questo avviene? Perchè noi continuamente fabbrichiamo le proteine della coagulazione e continuamente le demoliamo. E questo avviene esattamente per il tessuto cosiddetto fibroso, il quale si compone di due parti: una parte fibrillare, come delle fibre di fieno, e ce ne sono 18 funzionalmente eterogenee, una di queste per esempio è la sostanza che ha scoperto il dottor (Falkman) in America, che partecipa ai processi di angiogenesi. Queste fibrille collagene sono tenute insieme da una colla, che noi volgarmente chiamiamo matrice, ma è qualcosa di più di una matrice, è un mondo. E` un mondo che vive e che pulsa, e che ha delle implicazioni fantastiche, per che cosa? Per la tenuta in vita delle cellule. Però io qui non sono un esperto, e non mi spingo oltre. Il mescolarsi di opportune quantità e in tempi opportuni di fibre collagene in matrici collagene costituiscono la base per formare il tessuto fibroso. Il tessuto fibroso può, ad certo punto, eccedere, gli usi e le necessità e diventare malattia. Allora è importante riuscire a capire quanto se ne sta facendo di questo tessuto fibroso, ma è fondamentale dimostrare anche dove si sta distribuendo; la distribuzione e la quantità del tessuto fibroso costituiscono la base del problema della fibrosi epatica, poichè determina una serie di effetti, che noi volgarmente chiamiamo patologici, perchè non sono nella norma della vita del fegato, e questi hanno un riverbero clinico. E l'ipertensione portale, signor Presidente, è uno di questi.

Molto schematicamente, se questo viene adeguatamente percepito come il fegato, questa è la vena porta, che è collegata con la milza. Cosa intendiamo per ipertensione portale? Come sempre in medicina, Lei lo ha visto nel succedersi dei vari periti, esistono molte modalità per classificare le situazione cliniche. Correttamente parlando, l'ipertensione portale è quella condizione per cui la normale pressione all'interno di questa vena, che è la vena porta, aumenta. Aumenta quale valore? Diciamo che il modo corretto per stimarlo è misurare con un catenere, cosa che si può fare facendo scivolare un opportuno ago per via femorale dalla gamba, immaginiamo che la gamba sia qui, dentro il nostro addome fino alla vena. Io misuro la pressione che c'è qui, e misuro la pressione che c'è qua sopra, all'uscita, quando il fegato mediante le vene epatiche porta il suo sangue nella vena cava. La differenza di pressione che c'è tra la vena cava e la vena porta si chiama gradiente di pressione, porto, cava. Allora, la ipertensione portale è quella condizione in cui il gradiente supera i 5, 6 millimetri di mercurio. Quindi uno dice: se in un mio paziente dimostro che c'è questo eccesso di gradiente, io ho diagnosticato l'ipertensione portale, ed è vero. Al clinico interessano sempre i dati, i numeri che hanno una rilevanza sul benessere e sulla sopravvivenza del paziente. Noi oggi sappiamo, da studi piuttosto sofisticati, che quando l'ipertensione portale raggiunge il valore di 10 millimetri di mercurio e quindi lo supera, questo paziente produce nell'esofago, diciamo qui, le varici venose esofagee; cosa sono? Come vedete, questa vena porta ha molte radici, questa che viene dalla mesenterica, questa che viene dall'asplenica, ma c'è anche una radice, cioè una sua componente che va da qui al fegato, che è collocata a questa altezza, dove lampeggio, che sono le vene gastroesofagee. Ora, se aumenta molto la pressione qua, diciamo un gradiente di 10 millimetri di mercurio, il flusso rallenta drasticamente per qualche ragione, che poi noi vedremo, ovviamente, diciamo subito la fibrosi epatica è la causa più frequente di ipertensione portale. Questa vena, che collega la vena porta all'esofago si gonfia, e in modo retrogrado fa gonfiare le vene nell'esofago. Queste si chiamano varici venose esofagee, molti nostri pazienti con cirrosi hanno varici venose dell'esofago, e implicitamente noi sappiamo che tutti quelli sono persone che hanno più di quel valore di gradiente nel fegato, nella vena porta. Ma sappiamo qualcosa di più. Misurando un gradiente, se scopriamo che il nostro paziente ha più di 12 millimetri di mercurio di gradiente, sappiamo che lui, inesorabilmente, romperà quelle varici e sanguinerà. Perchè? Perchè queste vene che si ingrossano nell'esofago, le varici esofagee, possono essere piccole, medie o grosse, e in genere noi diciamo che chi ha varici piccole ha poco rischio di sanguinare, chi ha varici medie ha un discreto rischio, chi ha varici grosse ha molto rischio. Ma se vogliamo essere scientifici, e prevedere il rischio in modo corretto, e poi trattare con i farmaci questo rischio, noi lo cateterizziamo per la via femorale, noi misuriamo il gradiente, e se troviamo che ha più di 12 millimetri di mercurio di gradiente diciamo: "Caro signore, mi spiace, lei ha il rischio di rompere le varici dell'esofago", e lo profilassiamo con adeguate terapie. Tutto questo, però, signor Presidente, è stato sviluppato negli ultimi 5-10 anni, e tutto questo le dico, in franchezza professionale, è estremamente difficile da introdurre nella routine clinica, pochi centri sono qualificati per fare la misura precisa del gradiente pressorio porta cava, direi in Italia si contano sulle dita delle mani. Noi seguiamo correntemente circa 6-7 mila pazienti con cirrosi a Milano, e abbiamo in modo molto selezionato applicato questo studio a quei pochi pazienti in cui dovevamo prendere delle decisioni strategiche, e cioè non rispondevano alle cure, capire cosa potevamo fare, se dover introdurre cure più forti o andare direttamente al trapianto di fegato sulla base di queste diagnosi. Quindi direi sono ancora criteri di gestione del paziente, delicati, poco diffusi, e concentrati in pochi grossi centri. Generalmente parlando la diagnosi di pressione portale si fa sulla ricerca dei segni clinici fondamentali, che tutti noi ormai conosciamo, che sono: se un paziente ha la cirrosi epatica per definizione è un iperteso portale, poi il grado di ipertensione portale, l'emodinamica ce lo può dire. Se un paziente ha una malattia epatica che determina lo sviluppo delle varici ha un'ipertensione portale; se un paziente è malato di fegato, che ha la milza ingrandita, o ha la vena porta dilatata ecograficamente, o meglio ancora, se durante gli atti del respiro sotto ecografia non riesce a fare restringere e dilatare la vena porta, cioè la vena porta ha perso la sua compliance con gli atti del respiro è una vena dura, turgida, irrigidita, da che cosa? Dalla ipertensione portale; peggio ancora, se il paziente accumula acqua nell'addome: ascite, è un ristagno di acqua perchè il paziente trattiene sale, ed è ipertensione portale. Quindi, signor Presidente, il concetto di ipertensione portale va dalla sua ricerca morfologica con esame istologico del fegato alla più grossolana identificazione clinica, alla sofisticata quantificazione mediante metodi di tecnica invasiva. Quello che conta sapere è che la fibrosi epatica può dare ipertensione portale, ma non è necessariamente da assimilare alla cirrosi, perchè abbiamo già spiegato che sono due condizioni cliniche diverse, che si possono fondere, ma possono restare perfettamente separate. Basti pensare che nel mondo 200 milioni di persone soffrono di fibrosi epatica cronica, come risultato della infezione cronica di schistosomiasi, una malattia che si contrae dall'ambiente per scarsa igiene ambientale, e che determina negli spazi portali un irrigidimento e l'ipertensione portale che ne deriva è così severa che questi pazienti possono sanguinare ripetutamente nella vita, ma caratteristica clinica peculiare di questi pazienti raramente muoiono, perchè loro hanno un fegato che altrimenti indenne. Il paziente cirrotico ha il fegato malato, ha le cellule epatiche andate, e quando sanguina fortunatamente non muore sempre, ma nel 10-5-8% dei casi, talvolta al 20 muore. E quindi l'ipertensione portale è una condizione clinica rilevante, la cui rilevanza clinica però dipende fortemente dalla malattia che la determina, gravissima se è la cirrosi, importante se è una fibrosi epatica cronica. E vi sono altri esempi di fibrosi che nulla ha a che fare con la cirrosi, che determina ipertensione portale. Io penso per esempio alla serie dei pazienti con la fibrosi epatica congenita, in cui il meccanismo d'azione patogenetico non è mai stato identificato, ma sono persone che hanno spesso il destino del trapianto di fegato perchè dopo molti e molti decenni di sopravvivenza alle emorragie finiscono con il salvare la vita con il trapianto di fegato. E quindi abbiamo un complesso di situazioni cliniche, in cui però è sempre opportuno tenere presente e distinto il concetto di ipertensione portale, fibrosi epatica, che può essere di varia gravità clinica, e cirrosi epatica che è una condizione clinicamente e biologicamente distinta. La seconda parte di questo mio discorso è metodologicamente distinta dalla prima e concerne il fatto che abbiamo analizzato i dossier sanitari dei lavoratori di Porto Marghera. In pratica, io ho visto il prodotto dell'intenso e scrupoloso lavoro che il dottor Colosio e la sua équipe ha effettuato sulle carte disponibili, e ho cercato di classificare i problemi gerarchizzando le malattie per importanza. Nel fare questo, naturalmente, mi sono posto due domande: quanto affidabili sono le diagnosi che affiorano dallo scrutinio di questi dossier, e se io come clinico, potendo convocare questi pazienti, e potendo vederli, mi sentirei di modificare generalmente parlando quelle diagnosi.

Questo è un dato crudo, e fa riferimento, signor Presidente, ai 440 casi che sono stati discussi in aula, sono questi sei casi di angiosarcoma epatico, viene posta diagnosi di epatocarcinoma in 11 lavoratori, 146 hanno una diagnosi di epatopatia cronica, 23 hanno una diagnosi di cirrosi, 15 hanno una diagnosi di epatomegalia da induzione. In due la diagnosi è alterazione dei test epatici, e sostanzialmente 217 non hanno un danno epatico. Vorrei a questo punto fare una premessa, parlandone con il dottor Colosio, noi le chiediamo, Presidente, di accettare questi dati con un certo beneficio di inventario, perchè abbiamo accettato di organizzare le idee, non escludiamo affatto che alcuni di questi numeri si possano impercettibilmente modificare, perchè potrebbero essere sfuggiti alcuni dati nelle carte. Però, essendo ritornato più volte sui numeri e più volte sulle diagnosi, così come sono state scrutinate, questa è la dimensione del problema. Voglio anche puntualizzare che la diagnosi di epatopatia cronica è quella che deriva dai criteri che hanno adottato i consulenti tecnici del Pubblico Ministero, e se non ho male interpretato il loro pensiero, si fonda sul riscontro di alterazioni degli enzimi epatici in almeno due occasioni nell'arco di tre anni. Loro dichiarano di essere stati piuttosto conservativi, e ne do atto, perchè desideravano cautelarsi dal pericolo di intercettare a specifiche alterazioni degli enzimi epatici. Io signor Presidente, cercherò di presentare una evidenza che nasce dalla ricerca bibliografica e dalla solida letteratura internazionale, dimostrando invece quanto può essere inaffidabile il criterio di uno o l'altro enzima misurato nell'arco di tempi e di intervalli lunghi, come criterio di epatopatia cronica, però so che in aula è già stato ampiamente dibattuto questo, e non vorrei essere ridondante, ma penso di presentare comunque una diapositiva, che aggiunge in questo senso. La diagnosi di cirrosi a me non risulta effettuata in tutti i casi con i canoni internazionalmente accettati dell'esame istologico del fegato, e comunque viene introdotta e da me rispettata. Mi permetto invece di criticare pesantemente la definizione di epatomegalia da induzione farmacometabolica enzimatica, perché non esiste come categoria diagnostica formalmente riconosciuta nella nostra comunità di clinici. Io ho capito però cosa voleva dire il perito. Voleva dire che ha riscontrato in un certo numero di lavoratori un ingrossamento di volume del fegato, ed avendo identificato un aumento di un enzima che è la Gamma GT, che è potenzialmente inducibile, cioè il cui livello nel sangue può aumentare quando io metabolizzo alcuni farmaci, ha collegato a questa interpretazione la diagnosi. Io devo dire che se uno si sforza di accettare come diagnosi clinica la epatomegalia da induzione farmacologica, ed è uno sforzo che io non condivido, e personalmente non ho mai emesso, e non ho mai visto emettere questo tipo di diagnosi, però bisognerebbe almeno dimostrare che l'induzione esiste. Io ho lavorato su induzione enzimatica agli inizi della mia carriera scientifica, e lo ricordo benissimo, a Londra. Allora si eseguiva un esame che oggi forse i miei colleghi, proprio i colleghi, il metodo del lavoro, ritengono naif, era il dosaggio dell'acido diglucarico, e le assicuro, le sere e le notti che ho perso per metterlo in asse quell'esame. E` un esame che allora almeno era piuttosto laborioso, e quello sì, misurava l'induzione, perchè misurava un metabolita specifico del fegato, che veniva acceso quando il fegato si impegnava a lavorare i farmaci, e nel fare questo magari aumentava anche la Gamma GT nel sangue. Quindi al limite uno potrebbe accettare questa diagnosi se fosse corroborata dalla misura dei metaboliti che esprimono induzione farmacometabolica, però dubito fortemente che in quel contesto di dati sanitari, nelle pieghe di quel contesto, si possa nascondere un esame così sofisticato, se vi fosse, allora io a questo punto accetterei la diagnosi, signor Presidente. Mi sono anche soffermato un attimo sugli 11 carcinomi epatocellulari. Io sono fortemente convinto che la letteratura internazionale non fornisca alcuna evidenza di un legame patogenetico tra vinil cloruro monomero ed epatocarcinoma, e questo è stato ragionevolmente dimostrato a vari livelli in questa udienza, voglio dire, dallo scienziato e dall'epidemiologo. A supporto di questa mia interpretazione stanno queste indirette osservazioni fatte dallo scrutinio attento di questi 11 casi. Gli 11 casi, diciamo nostri, Porto Marghera, presentano nei dieci casi casi valutabili in questo senso, cirrosi epatica, che di per sé è un fattore che determina epatocarcinoma, e la cirrosi non è, a giudizio internazionale, causata da vinil cloruro. In alcuni, quattro o cinque perlomeno, che rappresentano la metà dei valutabili, vi è chiara storia di eccesso di alcool, fattore importante di cirrosi e epatocarcinoma, in tutti gli altri non è possibile ricostruire la presenza adeguata di altri fattori di rischio come i virus epatitici. E lo stesso dicasi per la cirrosi epatica, che soffre delle stesse debolezze metodologiche di diagnosi, non sono pesati adeguatamente i fattori di malattia, non i fattori di rischio, i fattori causali di malattia. Nonostante tutte queste incertezze, è possibile, e direi più che conoscitivi, perchè mancano in moltissimi casi la identificazione dei fattori di malattia, è possibile organizzare il corpo di dati che emerge da questo dossier di Porto Marghera, i pazienti che sono dal punto di vista epatico in parte sani e in parte affetti da alterazioni epatiche, è possibile organizzare i dati in modo da estrapolare e capire se in questo gruppo di individui opera qualche fattore di malattia che a noi è familiare, perchè è presente nella popolazione italiana. Allora la cosa più semplice, a mio giudizio, è prendere le diagnosi di consumo alcooliche fornite da questi dati, e stratificare la popolazione in cinque categorie: chi consuma molto, più di 200 grammi al giorno; chi consuma 300 e 200 grammi; chi consuma tra 50 e 100; chi consuma meno di 50 grammi di etanolo al giorno, naturalmente c'è sempre in questi studi retrospettivi un largo gruppo di individui per i quali l'informazione è incerta. Di fondo, signor Presidente, quando un medico vuole stabilire il rapporto patogenetico che esiste tra una malattia legata ad un consumo voluttuario o ad uno stile di vita, meglio, l'alcool, che è entrato nella cultura di molte popolazioni compresa la nostra, ovviamente l'ideale è organizzare uno studio in modo prospettico per poter sviscerare l'esistenza di un legame tra questo fattore e l'evento in questione. Ma in molte condizioni come la nostra si deve fare di necessità virtù e lavorare sul materiale retrospettivamente collezionato. E qui quindi dobbiamo subito fare emergere un problema, quello che gli scienziati chiamano bayes, cioè un fattore che confonde ed attenua l'importanza del dato. La stima del consumo alcoolico nei pazienti generalmente parlando, che a mio parere, si attaglia anche ad una popolazione come questa mista, che è fatta di persone che sono indagate perchè pazienti o persone perché hanno o credono di avere ricevuto un danno da esposizione professionale, non è affidabile al cento per cento. C'è in tutti i lavori del mondo, e in tutte le aree geografiche del mondo la dimostrazione di un fenomeno che gli inglesi chiamano under-reporting, cioè sotto denuncia, e questo è inutile che lo spieghi, è plausibile, la gente non vuole denunciare d'emblée al medico la causa del malessere per cui si sta mettendo in cura e in osservazione. Questa è una barriera conoscitiva che viene più facilmente vinta quando il medico ha un approccio protratto con il paziente e con i modi adeguati si correla con lui. Tutti noi alla fine riuscimmo a capire chi è il paziente che beve quantità inopportune di alcool in molti modi, un modo è, come vedremo dopo, scavando opportunamente con l'anamnesi, ma relazionandosi in modo giusto con il paziente, e quando il paziente ha confidenza alla fine viene fuori. Ma abbiamo anche una serie di dati oggettivi. Ricordo, per semplicità qui, la misura del volume corpuscolare medio dei globuli rossi, è un timbro se supera i cento micron è macrocitosi, e la causa più frequente in Italia di macrocitosi nella popolazione, che non ha altre forme obiettive di malattia del sangue, è l'abuso alcoolico.

Fatte queste premesse di natura metodologica vediamo che cosa succede nel nostro gruppo di 440 lavoratori. La prima informazione importante è questa: io qui ho escluso dalla analisi la stratificazione dei sei casi di angiosarcoma, e le ragioni sono due: l'angiosarcoma non è correlato all'alcol, è correlato al vinil cloruro, lo sappiamo, e i sei casi non sono analizzabili per stratificazione. Ho stratificato quindi i casi diagnosticati dal C.T. del Pubblico Ministero come epatopatia, come cirrosi, come epatocarcinomi o come assenza di malattia. In queste cinque categorie vedete come si distribuiscono. Cominciamo subito da quello che colpisce di più. 263 pazienti o non denunciavano potus o per questi non erano disponibili informazioni ritenute da noi solide e convincenti.

In questi 263 pazienti quasi tutti non avevano malattia epatica. Quindi non bere fa bene al fegato. Andiamo a vedere che cosa succede in chi invece beve quantità modeste, direi standard in Italia o quantità discrete, sostenute ed eccessive. Vi è un gradiente, un crescendo di percentuale di lesioni severe in tutti i gruppi che sono sostenuti bevitori rispetto agli altri. E quindi, in questa analisi grossolana ma informativa emergono due dati: chi non beve non ha malattie di fegato, e quanto più bevi tanto più hai malattie severe. Quindi io ho ristratificato queste malattie che vengono d'emblée in questa perizia attribuite in molte istanze all'esposizione professionale a vinil cloruro, trovando un forte suggerimento che si tratta invece di esposizione ad un certo, nel senso di sicuro, patogeno del fegato, l'eccessivo consumo di alcool. In questo gruppo di individui di Porto Marghera, vi sono 24 casi, ma io chiedo di nuovo scusa se poi non c'è una perfetta corrispondenza di uno o due di più, ma l'abbiamo analizzato su quello che è emerso in superficie, non escludo che qualche numero possa entrare ed uscire, ma questo è quanto presentato dai consulenti tecnici del Pubblico Ministero, in cui la malattia epatica è stata etichettata come attribuita ai virus dell'epatite C e B. Vediamoli. Il primo gruppo si compone di 8 persone, mi scuso di presentarli per nome, nella nostra comunità non si fa mai, però qui mi rendo conto che è ben altro l'obiettivo. Qui si dice che questa è un'epatite cronica virale B. La mia risposta al meglio è verosimile. Infatti, avere nel sangue l'HBSAG, signor Presidente, le dà una sola informazione, che questi pazienti sono portatori cronici di virus dell'epatite B, ma noi sappiamo che esistono, lo vedremo dopo, i portatori cronici sani e i portatori cronici malati di fegato. Perchè esiste questa differenza? Perchè il virus dell'epatite B non è un patogeno diretto del fegato, ogni volta che c'è fa il danno. Il virus dell'epatite B, lo vedremo dopo, evoca una serie di reazioni immunologiche del corpo umano che si dirigono nel fegato con il buon intento di distruggere il virus, ma nel fare questo distruggono la cellula che produce il virus, perché i virus sono parassiti obbligati delle cellule umane, loro vivono perchè vive la cellula, e vivono sfruttando tutta la macchina genetica e metabolica della cellula, in questo caso la cellula epatica. E quindi, essendo i virus dotati di una loro intelligenza strategica, tendenzialmente non offendono la cellula, sennò farebbero suicidio. Quindi, quando c'è una malattia epatica causata dal virus dell'epatite B è successo quello che potremmo definire una incomprensione tra l'organismo umano e il virus, ed il virus non è affatto felice di suscitare questa incomprensione perché sa che sta riducendo la vitalità del suo ospite, e la morte dell'ospite è la morte del virus. Questi otto pazienti che hanno il marcatore specifico dell'epatite B nel sangue, potrebbero benissimo essere affetti da epatite cronica virale B, ma potrebbero anche essere affetti da un'altra malattia o avere quote di malattia causata da i fattori di malattia. In Italia noi sappiamo che spesso i pazienti con epatite cronica virale hanno quote di malattia epatica legate all'alcool, come lo scopriamo? E` molto semplice. Epidemiologicamente ricaviamo l'informazione che loro stanno bevendo, e mediante esame istologico del fegato intercettiamo le lesioni epatiche patognomoniche da alcool, il virus colpisce lo spazio periportale e gli epatociti causando necrosi acidofila e filtrato degli infociti. L'alcool colpisce la zona centrolobulare causando necrosi non più acidofila la ialina degli epatociti e determinando l'infiltrazione non più dei linfociti ma dei leucociti polimorfo segmentati. Scrutinando la situazione di questi pazienti emerge che tre pazienti avevano un significativo abuso di alcool ed in tre pazienti non era stato ricercato il consumo alcoolico, ed in nessuno di questi era presente il test dell'epatite C, perché noi sappiamo che talvolta uno può essere portatore sano di un virus e malato per l'altro. Perché le stesse ragioni epidemiologiche che ti hanno portato ad essere portatore di un virus di può portare ad essere portatore dell'altro perché? Perché in Italia i virus viaggiano sullo stesso treno, infettano le persone con meccanismi che come vedremo sono identici. C'è un altro gruppetto di quattro pazienti in cui la malattia è attribuita dall'infezione da virus C, è verosimile ma di nuovo non conosciamo la quota alcool. E poi c'è, signor Presidente, e mi scuso, una categoria di sette pazienti che giudico inaccettabile classificare come virale, per il fatto soltanto che hanno nel sangue anticorpi anti HBS ed anti HBC. Le ragioni per cui lo dico stanno nei testi di medicina e nella igiene ambientale. Il 30 per cento degli italiani, quindi se noi siamo qua in 50 da 10 o 15 di noi hanno nel sangue questi due anticorpi, l'anticorpo anti-S e l'anticore, perché? Perché nella propria vita senza saperlo si è infettato con il virus dell'epatite B, anticamente attraverso una siringa di vetro infetta, come era abitudine far girare in casa quando ci si curava con le vitamine o con gli antibiotici dell'influenza, o è stato fatto infettato da un nostro collega in ospedale, da un dentista, da un infermiere, o ha praticato punture per altre ragioni, o comunque è venuto a contatto per via sessuale con un partner infetto. Ma è guarito? A livello planetario la presenza di anticorpo anti HBS ed anti HBC è un timbro, di che cosa? Di pregressa guarita infezione virale B. Ne noi seguissimo questo criterio di classificazione dovremo dire che di quei 15 milioni di italiani che hanno nel sangue l'anticorpo anti HBS ed anti HBC quelli che hanno alterazioni croniche del fegato secondo i criteri testè enunciati dal consulente tecnico del Pubblico Ministero sono automaticamente affetti da un'epatopatia cronica virale B, scientificamente e clinicamente ed in termini di buon senso inaccettabile. Più serio invece è qualificare l'epatite cronica virale, non so se B, non so se C, sulla base istologica per le ragioni che ho detto prima, infatti un bravo ed esperto istologo è capace di riconoscere la qualità delle lesioni istologiche di quell'epatite cronica e ti dice "è virale, non è né alcoolica, non è da farmaco" e probabilmente ti sa anche dire che non è autoimmune. Però attenzione, di questi due pazienti in uno c'è la quota alcool e bisogna vedere se il patologo l'ha ricercata, nell'altro non si sa. Infine questi tre ultimi casi vengono qualificati come epatite cronica correlata con il virus sulla base dell'anamnesi. L'anamnesi vuol dire avere in modo esaustivo scavato nella storia clinica del paziente, ritengo agli occhi del collega che ha peritato questi tre casi avere identificato con certezza una fonte di ingresso dei virus nel corso, e quindi un ittero o fattori che inequivocabilmente si correlano con l'infezione con il virus B o il virus C, però io signor Presidente mi chiedo: una delle cause più frequenti di ittero virale in Italia è l'epatite virale A che guarisce nel 100 per cento dei casi se si eccettua quella piccola minoranza che va in epatite fulminante e che è oggetto di terapia intensiva con il trapianto di fegato. E quindi mi chiedo come poteva distinguere sulla base dell'ittero tra una malattia che non diventa mai cronica e questa che è presunta cronica sulle basi che prima abbiamo enunciato. Mi chiedo anche come poteva, se non aveva il concetto di ittero, classificare questa epatite cronica suoi fattori di rischio, il fatto che lui in passato abbia denunciato qualcosa che esponeva. Io credo che non si può giungere ad una diagnosi eziologica di epatite cronica se si rinuncia ai marcatori specifici di infezione e all'esame istologico del fegato che certifica l'esistenza di un'epatopatia cronica, perché è anche possibile essere portatore sano di un virus ed avere gli enzimi alterati perché si ha il diabete, il sovrappeso, si fa esercizio fisico, si ha una malattia intestinale ed io poi penso di poter dimostrare che nella pratica clinica di ogni parte del mondo il numero degli individui che ha transaminasi elevate per ragioni diverse dell'epatite virale è eccessivo. E quindi per queste brevi e semplici ed ovvie considerazioni io non credo che il materiale clinico che è stato messo a disposizione dei miei colleghi che hanno peritato i lavoratori di Porto Marghera abbia fornito gli stessi di adeguata informazione per giungere a delle diagnosi solide. Come intendiamo, signor Presidente, la solidità di una diagnosi. Io spero di non portare via molto tempo ma ho percepito che questo del problema del metodo diagnostico è ancora un punto su cui non si raggiunta una totale convergenza di opinioni tra le parti. Forse io soffro a mia volta di un (bayes) che insegnando questo aspetto della medicina agli studenti e ai laureati in medicina, insegnando l'epatologia, tendo ad esagerare questa mia passione per questi aspetti. Però siccome faccio anche il professionista sul campo, il medico pratico, so che per evitare accuratamente il rischio di sedermi su questo banco per ragioni diverse di quelle di una testimonianza scientifica, nella mia professione è indispensabile attenersi a questi solidi concetti che la medicina internazionale ha codificato e messo a nostra disposizione. Il ragionamento clinico è percepito da molti come uno strumento che nasce sostanzialmente da un mestiere, il professor Lotti, illustre collega patavino risentendo dell'influenza culturale della propria città l'ha chiamato arte, io banale padano delle nebbie di dove sono nato, l'ho più volgarmente chiamato mestiere ma intendiamo la stessa cosa, intendiamo dire che un sano e razionale mix di nozioni scientifiche ed approccio critico all'erogazione del servizio, il mestiere, ti fornisce lo strumento per portare avanti il ragionamento clinico. E` inutile tutti siamo d'accordo su cosa è una nozione scientifica, la scienza si distingue dall'arte e da altre forme di cultura perché c'è un insieme tra l'altro di eventi misurabili. Se io compongo magicamente questa cultura fatta di eventi misurabili con il mestiere e con l'esperienza porto avanti il ragionamento clinico. Personalmente ritengo che l'esperienza sia la capacità che ognuno di noi ha di integrare in modo sensato, nel proprio bagaglio culturale, gli errori che ha commesso quando non aveva fatto altro che mettere in pratica i primi rudimenti, i primi insegnamenti. Il ragionamento clinico così come lo vediamo noi si compone di cinque fasi, ogni fase ha un suo specifico obiettivo. Deve essere incominciare da un'accurata anamnesi e da un accurato esame fisico. Questo noi lo insegniamo agli studenti perché questo li protegge da una serie di errori che avremo modo di discutere strada facendo. E l'obiettivo di questa fase è lo studio ordinato dei sintomi e dei segni di malattia che è la ragione per cui un certo numero di pazienti viene alla nostra osservazione. Dico un certo numero perché molte malattie vengono intercettate per caso, o nel contesto di progetti di sorveglianza sul territorio. A questa fase deve seguire una prescrizione ordinata degli esami sulla base di costo-efficacia. Probabilmente nei testi di 10 o 15 anni fa questa fase numero due, signor Presidente, non esisteva, e mio parere non esisteva per due ragioni. Innanzitutto i costi degli esami erano straordinariamente bassi, e quindi non imponevano come oggi un loro oculato ed attento impiego. Al di là del fatto che noi dovremo sempre scegliere per qualità ma dobbiamo anche scegliere per costo-efficacia. L'efficacia degli esami è aumentata in modo sorprendente a dispetto però di un intollerabile aumento di costi. Ed oggi signor Presidente, la nostra medicina che è pur sempre una medicina che io amo, perché è una medicina su una base pubblica, sociale, in cui è opportuno che tutti si sforzino a contribuire nell'ordinato ripartimento delle risorse secondo una gerarchia di utilizzo che risponde alla gerarchia dei problemi clinici che noi dobbiamo affrontare, oggi è diventata nei fatti amministrativi fortemente dominata, io direi ossessionata dal problema costo-efficacia perché oggi gli ospedali vengono rimborsati dei loro servizi, e quindi anche dei servizi diagnostici, in base al DRG, che è un meccanismo di remunerazione che tiene conto della misura, della qualità e del costo del servizio. E questo porta, voglio dire la prescrizione ordinata degli esami, a circoscrive quei dubbi che diagnostici che nella testa di ogni bravo medico devono sempre albergare, perché il dubbio non è mai un limite, è un dovere nel lavoro del clinico, al di là di ogni piacere della retorica, ed il dubbio lo si può ragionevolmente costruire se si è anche dotati di un certo livello di curiosità clinica e scientifica. La terza fase è l'integrazione dei dati clinici che noi abbiamo in qualche modo glutinato con i risultati di questi esami che siamo stati diligentemente portati a scegliere sulla base di costo ed efficacia, e questo signor Presidente, dà ad un bravo medico le probabilità diagnostiche. E` inutile che io sottolinei che l'uomo tendenzialmente vede quello che conosce e quindi le probabilità diagnostiche si allargano o si restringono nel campo di scrutinio di un collega anche in funzione della sua cultura. E quindi introduciamo poi un concetto che poi avremo modo forse un attimino di espandere in alcune fasi di come alcune diagnosi possono essere in qualche modo falsate dall'imperfetta qualità dell'operatore sanitario. Ma a questo partecipa la variabilità del mondo naturalmente. Il quarto punto sono le investigazioni strumentali o invasive. Come lei ha ormai conosciuto da noi medici esistono una serie di strumenti formidabili, perché senza creare molto danno, sempre creando molti posti, sono in grado di portare a risoluzione diagnostica molti problemi clinici, però siccome alcuni di questi esami sono strumentali ed invasivi la loro applicazione richiede una valutazione attenta dei vantaggi e degli svantaggi, e quindi alludo subito secco alla biopsia epatica, e dico subito che nelle malattie di fegato la certezza diagnostica, nella maggioranza dei casi delle malattie croniche, e lo sottolineo perché non è un esame che non viene applicato a vasto raggio risiede proprio nell'esame istologico del fegato. E dico questo signor Presidente nonostante tutta la medicina moderna si sia sforzando di spostare la certezza diagnostica, o meglio di ottenere la certezza o se preferiamo l'accuratezza diagnostica e l'affidabilità diagnostica dai mezzi invasivi, come è la biopsia del fegato, ad altri mezzi strumentali che invasivi non sono per proteggere e limitare il rischio di (litigazione) medico-legale che purtroppo esiste in tante fasce della professione medica, e devo dire che qui si scontrano non sono diverse culture ma come sempre diversi obiettivi.

Perché se la stella polare del nostro ragionamento è diventata, e non dobbiamo più dimenticarlo, anche la valutazione del costo efficacia, allora diventerà fondamentale pesare l'indicazione e la biopsia epatica per il progetto generale paziente, tipo il piano di cura. E` ovvio che se un paziente mi chiede a brucia pelo, come tal volta fanno, lei mi propone di sottopormi a una biopsia epatica, perché mi ha convincentemente dimostrato che mediante questo approccio lei certifica la malattia che io ho nel fegato e mi chiede se contemporaneamente io mi sottopongo alla biopsia epatica se lei mi dimostra che questa manovra aumenterà la mia sopravvivenza, oppure modificherà in modo tangibile la qualità della mia vita. E` chiaro, signor Presidente, che io avrei limitate possibilità di rispondere affermativamente, per una serie di ragioni che a lei non sfuggono. Spesso intercettiamo le malattie in fase tardiva e ancor più spesso disponiamo di cure che sono nella sostanza deboli, e quelle poche cure che noi abbiamo radicalmente capaci di spostare l'equilibrio tra la vita e la morte, sono poco disponibili perché costano molto: il trapianto di fegato, per esempio. Però è anche vero che se la medicina si (successa) un vero esercizio della valutazione del pro e del contro del costo ed efficacia, e quindi arretra di fronte a questa importantissima domanda, noi non conosceremmo quasi nulla delle malattie che ci circondano, non svilupperemo in prospettiva dei nuovi piani di cura, e non avremmo sviluppato delle efficaci strategie per prevenire e trattare precocemente molte malattie che hanno contributo ad aumentare significativamente la sopravvivenza degli uomini in generale, degli italiani in particolare. Quindi ci si deve fare un attimo, lasciarci questo spazio di credibilità individuale, e dire che anche se non sempre noi indichiamo la biopsia epatica, perché convinti che aumenterà la sopravvivenza del mio paziente, o drammaticamente modificherà il suo stile di vita, tuttavia mi dà la conoscenza precisa della situazione clinica, e io non dimentico mai che se una persona ha una residua probabilità di vita, qualche decennio, accumulerà altri fattori di malattia e conoscere se quella malattia epatica che ha nel fegato avrà un'evoluzione dolce o amara, o interferirà in modo tangibile o non tangibile, con altri piani di cura o con altre scelte per il paziente, strategiche, io lo considero comunque rilevante ai fini della vita globale di questo paziente. Quindi noi epatologi siamo portati oggettivamente ad eccedere nella richiesta di biopsie epatiche, però sopra nei limiti della sicurezza per il paziente. Oggi in un (set inclinico) come il nostro mio a Padova, Torino, comunque gente che affronta ragionevolmente l'argomento, la probabilità di morire per esecuzione di una biopsia epatica è molto piccola, è inferiore ad un caso ogni cinque mila, e di soffrire di una lesione rilevante che richieda un prolungamento dell'ospedalizzazione, è praticamente di un caso inferiore a tre, quattrocento, cinquecento procedure, tre questo per persone esperte. Durante la curva di apprendimento delle prime biopsie che tu fai nella tua vita, ti capita sempre qualcosina e, ahimè ogni tanto qualcuno si è anche seduto a questo tavolo. Questo per rivedere un attimo criticamente mi permette ancora un attimo di tempo, vorrei brevemente estrarre quelle fasi del ragionamento clinico che io credo sono fondamentali all'epatologo per avvicinarsi alla certezza diagnostica.

E` un lucido un po' rovinato, perché è stato molto usato questo. Brevemente: noi diamo importanza fondamentale all'anamnesi, è ovvio, è la raccolta delle informazioni, e io credo che nessuno più di voi in quest'aula è sensibilizzato all'importanza di questa fase investigativa sul paziente. La si può condurre in due modi, signor Presidente, uno che è abbastanza banale, che è la prima cosa che noi insegniamo ai nostri studenti, perché viene facile, cioè tu insegni allo studente e al giovane medico a raccogliere i dati pertinenti in ordine cronologico, perché comunque un ordine lo devi dare. Questo ha un vantaggio che ripetitivamente tu scrutini il tuo paziente, ma una debolezza intrinseca, che rischi di allineare sullo stesso piano conferendo inopportunamente lo stesso peso ad eventi che invece hanno un'importanza differente per l'interpretazione del suo paziente. Allora se lo studente è già un po' più maturo se il medico e già sul campo, è meglio orientare la raccolta dei dati per problemi, perché? Perché tu gerarchizzi i problemi, e i problemi che ritieni dominanti quelli che tu subito metti in testa nella cartella del tuo lavoro, nella tua agenda di lavoro. E qui brevemente dico quali sono i dati che si devono scrutinare, se di fronte a noi è seduto un paziente con alla malattia di fegato, certamente la storia familiare, signor Presidente, è importante per valutare il nostro paziente. Esistono delle malattie congenite che già affiorano in vari modi nella famiglia, ma quando si affronta l'epatite virale che in Italia è responsabile per due terzi dei casi di cirrosi, e come vedremo in Italia c'è mezzo milione di persone che è colpita della cirrosi epatica, spesso questi virus sono contratti in famiglia, non perché l'epatite virale è una malattia congenita, o una malattia ereditariamente trasmissibile, ma semplicemente perché come tutte le malattie comunicabili, è influenzata dai comportamento. Se la famiglia italiana si comporta come la classica famiglia mediterranea che adora iniettarsi i farmaci invece che assumerli per bocca, che fa uso di molti strumenti pungenti, in un'epoca in cui non è stata ancora inventata la plastica e l'ago exportable, succede che si generano molte occasioni per fare circolare tra i componenti della famiglia virus che difficilmente aggredirebbe i componenti perché? Perché avrò modo di dirlo, il virus dell'epatite C e il virus all'epatite B, sono virus poco resistenti fuori dal corpo umano, morirebbero. Il virus dell'epatite A, invece è un virus solido, che resiste, ed allora nella strategia evolutiva il virus dell'epatite A, non ha bisogno di creare infezioni croniche, cioè non ha bisogno di essere venduto in un astuccio un contenitore, che è il portatore cronico e trasmettersi di sangue in sangue, basta essere eliminato con le feci e basta che noi decidiamo di mangiare quelle feci con dei frutti di mare o con insalata concimata con escrementi umani, come purtroppo avviene spesso. Il virus dell'epatite C e il virus dell'epatite B, è venduto sempre in confezione, nel suo contenitore: l'uomo e viene trasferito da sangue a sangue, perché è debole, allora deve sempre stabilire un infezione cronica per sopravvivere nei secoli e infatti questi sono virus, che come avrò modo di dire, risalgono a milioni e milioni di anni fa. Allora se la famiglia ha questo stile di vita, ha questa cultura come la mia famiglia, le vostre famiglie hanno avuto, ecco che in famiglia si creano le occasioni per infettare i membri con questi virus, se c'è un portatore in famiglia. Allora scrutinare la famiglia e scoprire che c'è il padre che è morto di cirrosi virale, o la madre che ha avuto un epatite virale o un cancro del fegato, virus correlato, o che comunque era ragionevole supportare come virus correlato, ti fa identificare la fonte di infezione di quel paziente che a 40 anni ti viene qui con l'epatite cronica virale e che dichiara giustamente di non avere mi fatto droga in vena, di non avere mai fatto trasfusioni, non avere fatto mai l'amore con persone diverse dalla propria moglie che e negativa per ogni marcatura virale, di non avere mai avuto comportamenti a rischi, cioè di avere quella che tutti dicono un'epatite acquisita nella comunità. Utilizzando un brutto termine di gergo americano "community acquire". In realtà non l'ha presa dalla comunità, l'ha presa a casa sua, in Italia questo è prevalente. Se non addestri il giovane medico a scrutinare con attenzione questo evento, tu la storia naturale delle epatiti virali in Italia non la capirai mai. Anche la storia fisiologica ti dà degli importanti squarci di verità anche perché stranamente nei nostri testi di medicina, le trasfusioni di sangue vengono vendute nel capitolo: storia fisiologica. Personalmente non riesco a capire, ma è così. Comunque le trasfusioni di sangue sono state a lungo in Italia un flagello. A Milano, in uno studio da noi pubblicato nel 1984, il 15, 16 per cento di tutti i trasfusi con sangue ottimo, prelevato da persone che donavano, che non avevano stile di vita sospetto, che erano HBSAG negativi, che avevano una sorveglianza periodica al centro Interni di Esami, di sangue; la gente trasfusa con questo sangue, nel 15 per cento dei casi aveva avuto epatite non A, non B, trasfusionale, che poi risultò essere epatite C. In Italia si trasfondono 500 mila persone l'anno. Allora negli anni '80, ogni anno, 80 mila persone contraevano l'epatite virale non a, non B, che cronicizza per 50, 70 per cento dei casi. La trasfusione opera sul territorio da almeno 40, 45 anni, ed è solo da sei o sette anni che è virtualmente sicura. Oggi voi avete un caso di epatite trasmessa ogni 40 mila flaconi di sangue donato, ma per 30, 40 anni, la popolazione italiana è stata flagellata dall'epatite trasfusionale C, non A, non B prima, C oggi, e di precedenza anche B a tassi di 100, 50, 80, 120 mila individui all'anno. Questo ha creato un (reserguar) di virus che genera quest'enorme quantità di cirrosi, con cui noi oggi ci confrontiamo. Oggi l'epatite virale non è più un grande problema trasfusionale, uno ogni 40 mila, Il donatore è scrinato per il B, il donatore scrinato per il C, è sangue perfetto quello donato italiano. Quindi nuovi casi di trasfusionale vicini a zero. Ci sono le siringhe di plastica, nessuno si infetta più in famiglia, ha questi strumenti, tutto quello che residua è l'epatite che si può contrarre per via sessuale, un po' di B, pochissima C, con uso di droga. Le nostre centinaia di migliaia di giovani tossicodipendente attivi che scambiano siringhe infatti sono tutti portatori di epatite C, più o meno, e qualche incidente di percorso nella vita professionale del medico, dell'infermiere o categorie di pazienti che per il loro destino clinico hanno in passato ricevuto e continuano a ricevere materiale biologico che configura il rischio della trasmissione, che non possono essere considerati esenti dal rischio che è diventato piccolissimo. Quindi l'epatite C, l'epatite B, non si vede più come nuova malattia, ma ci arrivano addosso i vecchi casi: cirrosi e carcinoma epatico. Di quest'enorme serpente, che è l'epatite, abbiamo tagliato in modo efficiente la testa, aveva il corpo e la coda. E questi dati li ricerchi solo con attenta anamnesi del paziente. Infine lo studio dei problemi patologici che voi ormai già conoscete, perché io so che questo è già stato adeguatamente indirizzato. L'esame obiettivo è fondamentale anche in un'epoca come la nostra, dove le tecniche per esaminare il corpo umano hanno risultati mirabolanti, penso all'ecografia del fegato che noi avremo modo di escutere dopo, o la TAC spirale, che permette in 40, 50 secondi di fotografare l'anatomia tridimensionale di organi come il fegato, fornire al medico diagnosi quasi risolutive di tumori e al chirurgo piani di intervento operatorio. Però l'esame obbiettivo conserva la sua irrinunciabile utilità, non per tradizione, né per affetto, perché è l'unico capace di rivelare segni che sono intrinsecamente collegati con lo sviluppo delle più severe malattie del fegato. Per esempio: nel paziente con cirrosi epatica, vi è una miriade di segni clinici che appaiono sulla superficie del corpo umano, che solo un ben addestrato medico e colto studente, riesce ad intercettare, e tutti questi segni che voi vedete, sono il risultato di modificazione della struttura del corpo umano, patogenicalmente correlati con la cirrosi epatica. Faccio solo due o tre esempi banali, quello che voi vedete a livello addominale è il risultato dell'accumulo di acqua e sale nella cavità del peritoneo, causati dal fatto che il fegato cirrotico non riesce più a fare eliminare dal rene il sale, il sale è idroscopico e trattiene acqua, è sufficiente togliere il sale dalla dieta che il paziente non avrà ascite, ma da voi viene magari con un po' di ascite, lo vedete, la diagnosi è fatta. La malattia cronica del fegato determina l'importanza, importanti alterazioni della cute, tipo atrofia e modificazione dei caratteri sessuali secondari, perché il fegato è la sede dove si inattivano gli estrogeni, e l'uomo è un maschio che in ogni momento inattivo importante quota di estrogeni. Quando il fegato perde questa capacità di inattivazione, modifica al paziente molti caratteri sessuali secondari, e tu lo intercetti con l'esame obbiettivo, e poi i segni della cute legati all'atrofia, alla porpora. La metà dei pazienti con l'epatite cronica virale C, ha un'importante, sul piano scientifico, fortunatamente non sul piano clinico, malattia extra epatica, che si chiama: crioglobulinemia. Se voi prende la provetta di questi pazienti che contiene il loro plasma, lo mettete a freddo, osservate una precipitazione sul suo contenuto. Sono le immuno globuline, naturale sede degli anticorpi difensivi del corpo umano, che precipitano a freddo, da qui il nome di crioglobuline. Fortunatamente il corpo umano non raggiunge la temperatura del freddo di quattro gradi, e quindi non capita mai in vivo questo, per un meccanismo termico, però il fatto che solo questo tipo di plasma precipita quando sono presenti queste strane (aglutimie) da freddo è immunoglobuline, significa che queste immunoglobuline sono fisicamente diverse dalle altre, e noi oggi sappiamo che lo sono perché il virus dell'epatite C, infettando i linfociti fa produrre loro immunoglobuline modificate. E qual è la loro attività fisica patogenicamente rilevante? E` che in un corpo caldo, di 37 gradi, possono precipitare quando si accumulano in condizione critica, quando si legano a certe proteine del complemento che normalmente noi abbiamo, e precipitando fanno dei buchi nei vasi. Ora noi buchi fatti nella cute danno solo un po' di fastidio sul piano cosmetico, ma quando il buco è nei vasi del cervello, del cuore o del rene, a ben altre implicazioni. Se tu non lo guardi bene il tuo paziente, non identifichi la porpora, non identifichi la complicanza tardiva dell'infezione virale C, non identifichi il rischio che ha di andarsene per un fatto qui, un fatto qui, o due fatti qui, e via dicendo. E tutti quelli, credetemi sono complicanze tipiche del vostro malato di fegato, ma dov'è, se volete il vero problema legato all'esperienza? E` che un medico esperto sa che la cirrosi epatica non è una malattia che ti uccide il giorno in cui ti viene. La cirrosi epatica dura 20, 30 anni, e un conto è fare diagnosi di cirrosi con la biopsia, cioè precose, e un conto è fare diagosa clinica quasi sempre negli stadi molto avanzati. Quindi quando io con la mia capacità clinica getto la rete, intercetto questi sintomi, allo quasi sempre identificato i malati con la cirrosi più avanzati, e guarda caso sono quelli più vicini alla morte, più vicini al cancro o più vicini al trapianto. Quindi questo, signor Presidente, per il mio modo di ragionare, ha un notevole impatto clinico. Il passo successivo è la prescrizione ordinata degli esami, e io ho come preso che ormai questo Tribunale è stato ampiamente reso edotto sia dai consulenti dell'una che dell'altra parte sul significato che riveste la ordinata prescrizione dei test di funzione epatica. Io qui mi limito a commentare i più semplici, i più banali, e le ragioni sono molteplici. Noi qui stiamo discutendo di un problema forense, e io le assicuro signor Presidente, che questi enzimi hanno attratto l'attenzione e hanno fatto la storia della medicina per almeno 30 anni, pensi ad esempio, quando noi non disponevamo degli test per identificare l'infezione cronica con i virus B e C, e pur tuttavia avevamo l'esigenza di produrre un sangue accettabile per la nostra popolazione, cioè sicuro. Lavoravamo soltanto con i test indiretti di malattia epatica, con le transaminasi, e si sono sprecati dei fiumi di letteratura scientifica nel tentativo di identificare il loro valore primitivo di malattia. Potrei liquidare tutta la questione nel dirle, che come lei sa meglio di me, fintanto che non sono stati identificati i marcatori dell'epatite B, e dell'epatite C, noi abbiamo allegamento continuato a trasmettere epatite vivale B e C, ai nostri riceveti di sangue, pur avendo speso milioni di ore a mettere a punto i valori di transaminasi ideali, a studiare con le transaminasi i nostri donatori di sangue. Quindi il test di funzione epatica ha una sensibilità diagnostica largamente imperfetta, per non parlare poi dei problemi di specificità. Perché questa imperfezione diagnostica? Ma è molto semplice, perché i test di malattia epatica, si possono alterare anche per non malattie. Voi avete già tutti avuto occasione di scontrarvi con questo fenomeno dell'induzione farmo-metabolica. In Italia, nel mondo, esiste una categoria di persone sfortunate che è il prototipo di questo problema, sono i nostri pazienti epilettici. Introduco nel loro organismo, per bocca, da decani, farmaci, che vengono estesamente lavorati dal fegato. Il fegato quando lavora un farmaco, mette a disposizione del farmaco, una serie di enzimi, di proteine operaie che lo trasformano, e più farmaco tu mandi al fegato, e più il fegato risponde facendo produrre queste proteine operaie, diciamo. Come conseguenza il peso secco del fegato aumenta in termini di proteine e non c'è peso al mondo che possa aumentare senza un parallelo incremento di volume, la famosa epatomegalia da induzione farmacologica. Quindi è vero, quando il fegato è indotto, è un fegato aumentato di volume, ma non è malattia, questo è adattamento ad un insulto, e come fare la pelle grossa quando ti trattano con le male parole, perché è completamente reversibile. Tutto questo che determinata l'ingrossamento del fegato, e cioè l'ingrossamento della cellula, e cioè l'accumulo di proteine nelle cellule epatiche, e cioè l'equivalente morfologico della risposta metabolica ad un farmaco, è completamente reversibile. Mi ci sono altri fattori che determinano l'aumento di transaminasi, ed è il sovrappeso, vedremo. In Italia circa il 30 per cento degli italiani è, utilizzando criteri standard di misura della massa corporea, in sovrappeso. Questo è probabilmente un segnale indiretto del nostro benessere economico, e a mio giudizio lo scarso senso critico di cui disponiamo, perché il sovrappeso è predisponente alle malattie. Lo stesso esercizio fisico determina un aumento delle transaminasi, per esempio noi abbiamo visto in tante condizione che dopo esercizio fisico strenuo, una partita di calcio, il livello medio di transaminasi aumenta in modo considerevole, con effetto di un aumentato ricambio generale, perché? Perché gli enzimi transaminasi gamma GT ed alcalina, sono delle proteine normali, normalmente contenute nelle cellule epatiche, e la cellula epatica si ricambia ogni sei mesi e nel fare questo muore e poi rinasce, nel morire disperde una certa quantità di contenuti nel sangue. Quindi vi sono molti interventi sulla cellula che modificano il destino, se volete, della cellula, né del fegato, ma che interferiscono accelerando la perdita delle membrane di queste proteine, e non sono malattie. Poi esistono senza altro le malattie ma vi sono dei concetti chiave che noi dobbiamo digerire per poter utilizzare al meglio questi parametri di valutazione, e cioè che il significato clinico delle transaminasi, tanto per andare al nocciolo del problema, largamente dipende da tre fattori, uno che qui non è, diciamo, codificato dalla diapositiva, che è il cosiddetto scenario, cioè in quale contesto è identificato, e avrò modo di parlarne. Secondo: l'entità del rialzo. Se il valore superiore della norma è 30, e io ho 31, noi diciamo che siamo valori al limite, non è un rialzo, ma se ho 300 è un rialzo. Considerate che non è improbabile un paziente con epatite acuta virale a, che poi guarisce benissimo, e che abbia 4 mila di transaminasi per un paio di giorni, poi va a 2 mila, poi va a 500. Cosa vuole dire? Vuole dire che non quel fegato c'è tutta una fibrillazione delle membrane per l'epatite virale, una rottura, un ricambio, che fa perdere massicciamente le proteine, comprese le transaminasi, faccio un prelievo, vedo questo valore, trovo il marcatore specifico, epatite acuta virale a, ed è molto alto come valore. Un'altro modo per pesare l'importanza del test, clinica intendo dire, non è soltanto l'entità che mi può dire quante cellule sono in crisi, ma il comportamento dinamico, cioè se le vedo sempre alterate e se hanno delle pause, fluttuano. Noi abbiamo molti pazienti nei quali le transaminasi fluttuano, tipico esempio: il portatore cronico di epatite virale B. Quando noi trovavamo un soggetto che aveva nel sangue il marcatore di epatite B, e le transaminasi normali, lo visitavamo e scrivevamo: "Portatore di HBSAG" dicevamo: vada a casa è tranquillo, questo avveniva 20 anni fa. Poi con gli studi prospettici, cioè seguendo dei gruppi di pazienti nel tempo, abbiamo capito che in mezzo a questa gente, si nasconde gente che ha l'epatite cronica virale B, che tipicamente ha delle fluttuazione delle transaminasi, ha dei momenti in cui le transaminasi vanno a 300, un mese, due, e poi per un anno ce le ha normali. Se tu li biopsi, li visiti, li etichetti, quando le transaminasi vanno normali, li scambi per dei portatori sani, e a una persona di 42 anni gli dici di non preoccuparsi; lui non si preoccupa, non torna più da te, e dopo 15 anni, un epatocarcinoma multifocale intrattabile, maltractis. Se invece tu sei diligente e ripeti più volte questo test, nell'arco, che so, di un anno, meglio di due, ma non due volte in due o tre anni, perché puoi cadere in due buchi, ogni due o tre mesi, tu allora sì che hai la sensazione di avere intercettato eventualmente la malattia di fegato legata all'infezione virale. Ed è vero anche il ragionamento opposto, che come io do molto credito al ritorno di enzimi, sempre alterati, se però con molta aggressività li eseguo, ogni due mesi per un anno o due, devo anche stare attento nel dare importanza a due episodi di enzimi moderatamente elevati, se il valore è 30, 40 o 50, uno nel marzo del 1993 l'altro nell'ottobre del 1995. Io su questi due punti non posso costruire la diagnosi di epatite cronica, e lo dico senza spirito polemico, perché nel non potere non c'è polemica. Per cercare di convincere il signor Presidente che esiste anche un modo più razionale e scientifico di questa situazione che ho appena discusso, e cioè che è vero che le transaminasi sono un utile e convincente modo per esplorare lo stato di salute del nostro fegato, ma che tuttavia è un modo largamente imperfetto e può essere fallace se non viene applicato nei termini dovuti. Io le voglio discutere brevemente questo lavoro che è comparso su Anatomy Internal Medicine, una rivesta di un ragionevole... Nella comunità medica americana 10 anni fa, e siamo in epoca signor Presidente, in cui non era ancora possibile misurare il test dell'epatite C, quindi questi dati sono ancora piuttosto... vanno visti nell'ottica del tempo, le diagnosi qui non potevano essere di necessità precise, insomma ci riportano un po' alla situazione che noi tentiamo di discutere nel gruppo di Porto Marghera. Che cosa hanno fatto questi miei colleghi del Meriland, come diceva il dottor Bush, oggi. Lì esiste un ospedale immenso, che è l'ospedale, il Nevy Hospital. Loro hanno preso cento pazienti che entravano consecutivamente in ospedale, perché questo è un modo per non introdurre degli artefatti di tipo epidemiologico, cioè prendo tutti quelli che vengono e poi vedo che cosa hanno. Questi pazienti avevano un'età media di 46 anni, e li ho introdotti nel mio studio, dice il dottor (Vannes), seguendo un criterio. Cioè bastava che loro avessero uno di questi quattro enzimi alterato al di sopra di 1,5 volte il valore di soglia massimo, intendo dire che se in quel laboratorio le transaminasi normali vanno da cinque a trenta, chi aveva valore di 45 in su, okay, entrava nello studio, però doveva avere questo enzima alterato da un minimo di tre mesi ad un massimo di cinque anni, o meglio, doveva per lo meno averli alterati per tre mesi, poi nella realtà dei fatti la gente che fu studiata risultò avere gli enzimi alterati per tre mesi, da un minimo di tre mesi ad un massimo di cinque anni. Assemblando questi esami all'anamnesi, all'esame obbiettivo, all'ecografia, alla tac, a quanti altri esami di sangue compresi la virologia, allora fu possibile eseguire, i miei colleghi americani divisero i pazienti che da cento erano diventati novanta, perché solo novanta alla fine accettarono di sottoporsi al completo ciclo di esami, in quattro gruppi. Un gruppo che aveva una malattia epatica, che loro dicevano, è da alcol. Un gruppo che ha una malattia epatica che loro dicevano, è un epatite cronica. Sa negli Stati Uniti girano le stesse malattie che in Italia, l'epatite B, l'epatite C, che loro non sapevano identificare, e l'epatite autoimmune, che però insomma, non è così frequente quando l'epatite virale, anzi è decisamente rara. E` un mix di situazione, altre in cui c'erano alcune malattie di ordine metabolico legate all'accumulo di ferro, malattie come cirrosi biliare primitiva, un pot-pourri di altre diagnosi, e in fine una condizione mite, benigna, la steatosi, cioè l'accumulo banale di trigliceridi nella cellula epatica, che però è capace di alzare le transaminasi. Questa è la stratificazione dei casi primi di eseguire una biopsia epatica, con una diagnosi, che diciamo noi, solo clinica. Dopo biopsia si conferma solo parzialmente la diagnosi in tutte le categorie, cioè ci sono alcuni spostamenti di numeri, come lei vede, la biopsia, che è la certezza diagnostica, insieme a tutti i dati raccolti, ha permesso di riclassificare correttamente. Con una formula matematica è possibile calcolare di questi benedetti enzimi, qual è il loro valore predittivo di malattia epatica considerando, signor Presidente, che la biopsia sia l'aureo standard, cioè la verità, ammessa verità. Come vede ci sono delle condizione in cui diciamo le transaminasi danno una buona approssimazione, ma qui noi perdiamo dal 19 al 12 per cento delle diagnosi corrette, ce n'è un'altra in cui perdiamo un terzo delle diagnosi, quella delle diagnosi miste, dove abbiamo un'ancora difficile, perché qua l'ancora è più facile, avevi l'epatite B, o avevi l'alcol, e già ti avvicinavi di più alla diagnosi. E poi c'è un ambiente, che è quello della striatosi, dove io naufrago, perché in uno su due sbaglio. Quindi come prima informazione lo studio ci dice che se anche applichiamo bene scientificamente ad un gruppo consecutivo di pazienti, badando che gli esami siano alterati per almeno tre mesi di fila, che è già un bel modo di lavorare, un modo faticoso, perché devi fare venire il paziente tre volte nel tuo ospedale, e questo costa fatica a tutti. Ci sono tante condizioni in cui la diagnosi non la indovino con gli enzimi, se non ci aggiungo la biopsia. Ma c'è di più. Siccome loro avevano usato indifferentemente l'uno o l'altro degli enzimi, come però io vedo fare in alcuni casi della nostra consulenza, della nostra perizia tecnica dei consulenti tecnici del Pubblico Ministero, in cui ho visto alternativamente gestire la transaminasi e la gamma GT come indice biomorale di malattia epatica, e non io, ma la comunità scientifica ha delle ovvie riserve nell'utilizzare indifferentemente l'uno e l'altro, come marcatori, per esempio di epatite cronica, non se ne parla nemmeno. Come mi guardo bene dall'usare la transaminasi per studiare la via biliare, è bene che usi la gamma GT, la (fosfatasi), ma se sto di qui e voglio studiare la malattia virare, è meglio che usi la transaminasi, non perché lo faccio io, perché lo fa tutta la comunità di clinici ed è parametrato in tutto il mondo, è una linea guida. C'è un altro aspetto che noi non dobbiamo dimenticare, non solo ti devi ricordare di studiarli ripetitivamente questi enzimi, ma devi anche imparare bene di categorizzarli per il loro valore, cioè un incremento minimo di un enzima ha un pese, un incremento superiore ne ha un altro. Infatti lui questa volta consiglia fa nel lavoro, focalizza sulle transaminasi, che è l'enzima che va usato per esempio, per le malattie croniche di fegato, tipo l'epatite virale. E quindi queste transaminasi in quel pool di situazioni in cui si poteva usare l'uno o l'altro test, erano alterate al limite, e questo avvenne in 40 di quei novanta casi, il loro valore predittivo era solo del 58 per cento, ben diverso dal 95 per cento di quando le transaminasi erano decisamente alterate, tre volte la norma, un bel cento di transaminasi, per fare un esempio a base trenta. Quindi signor Presidente io credo che questo studio, e potrei citarne almeno una quindicina, se volessimo scrutinare la letteratura internazionale, dimostra con una credibilità scientifica adeguata che l'uso ordinato degli esami di sangue, intende la scelta degli enzimi da misurare in termini di periodo, quindi la ripetitività dell'esame, ma anche, e vorrei dire soprattutto, la dimensione del problema, cioè l'aumento di valore di enzima che noi decidiamo di ritenere significativo di malattia, perché lì perdiamo, in questo studio, un bel 40 per cento di valore predittivo, grosso modo dimezza. Quindi questi sono fatti. Negli ultimi 20 anni la gestione del paziente con malattia di fegato ha subìto una impressionante trasformazione, perché sono stati messi a disposizione dei metodi per investigare gli organi, senza nuocere al paziente, in tempo veloce e senza usare metodi di contrasto. Tutti fatti che hanno delle pesanti implicazioni medico legali nell'attività clinica quotidiana. Uno per tutti, gli ultrasuoni. E` così innocuo, che viene utilizzato correntemente per monitorizzare la gravidanza. E' così efficiente che viene utilizzato in tutto il mondo come test di screening e sorveglianza del malato cronico di cirrosi, per esempio, ai fini della diagnosi precoce dell'epatocarcinoma. E` così semplice che oggi è prodotto in dimensioni portatile e può essere avvicinato al letto del paziente ed assistere l'epatologo nell'esecuzione della biopsia epatica, abbattendo così, in modo considerevole, il rischio di produrre dei danni mediante una inopportuna ferita di organi che nulla hanno a che fare con il fegato. Questa è la pagina di un testo, lo Harrison, che è un testo guida per il medico non italiano e non americano, ma il medico del mondo, perché sull'Harrison abbiamo studiato noi, hanno studiato i giapponesi, studia tutta l'Europa, studia tutto il mondo. La tecnica degli ultrasuoni viene applicata in una lunga serie, elenco di malattie di fegato, ma nel nostro contesto, Cioè noi che vogliamo andare a cercare le malattie croniche evolutive ed eventualmente le neoplasie, gli ultrasuoni sono di fatto l'arma più potente. E' verissimo che esistono poi delle tecniche radiologiche fortissime, che ci consolidano alcune diagnosi, però costano di più, sono molto specialistiche e talvolta non hanno la sensibilità diagnostica degli ultrasuoni. Questa è per esempio la TAC bifasica spirale o la risonanza nucleare magnetica. Nel campo proprio della patologia del fegato, gli ultrasuoni hanno realmente fatto la differenza ed hanno permesso lo sviluppo di trattamenti, oltre che di diagnosi. La prossima. Quando noi insegniamo la metodologia clinica, noi spendiamo del tempo su un argomento che non è più mio ma che è radiologico, ma perché molti internisti, molti clinici, hanno integrato il loro lavoro con la ultrasuonografia. Se lei ha modo di parlare con un medico americano, un medico di qualità, che partecipa a fare opinione, un gastroenterologo di qualità, le dirà che lui non ha quell'entusiasmo che abbiamo noi italiani, noi francesi, noi spagnoli, vorrei dire anche noi giapponesi, nell'utilizzare gli ultrasuoni come tecnica ritenuta la più sensibile e specifica per la sorveglianza dei malati di fegato. Applicando gli ultrasuoni periodicamente alla sorveglianza del paziente cirrotico, noi diagnostichiamo precocemente il cancro del fegato. Una malattia terribile, mortale, insidiosa, incurabile, se non è identificata piccola, allo stadio in cui cioè è trapiantabile, di fegato. Gli americani non ci credono. E sa perché, signor Presidente? Perché in America l'ecografia del fegato è fatta dai tecnici di radiologia, non dai radiologi nemmeno, dai tecnici di radiologia, perché quella visione economica della medicina, che in America ha devastato tanto della loro struttura sanitaria, porta questa tecnica ad essere offerta alla popolazione in un modo basso routinario e nemmeno fatta dal radiologo. E lo può verificare molto facilmente. Ma dai tecnici di radiologia, che non sono medici, che non conoscono la storia naturale delle malattie, che visitano male con questa loro protesi che si chiama ecografo, il loro paziente. E non deve sorprendere, quindi, che omettano delle diagnosi grosse come una casa. In America, siccome l'ecografia la fa il tecnico di radiologia, lo screening, mediante ecografia e la sorveglianza mediante ecografia dell'epatocarcinoma è un fallimento, non riescono mai a prendere i tumori piccoli e a trapiantarli in tempo, a salvare la vita. In Giappone, dove lo sviluppo tecnologico si coniuga naturalmente con una perizia insita nella cultura di quella popolazione, riescono ad identificare i tumori piccolissimi ed hanno aperto effettivamente la strada, la conoscenza della storia naturale dell'epatocarcinoma e della sua cura. Noi in Italia siamo a metà strada tra il Giappone e l'America, però gli europei possono essere orgogliosi nel dire di avere imparato più dai giapponesi che dagli americani, questa volta, e trattano meglio loro gli epatocarcinomi, siamo bravi a fare la diagnosi, perché abbiamo la cultura di fare noi stessi medici, e poi di averla ceduta ai radiologi, la tecnica ecografica di diagnosi e sorveglianza del malato di fegato. Quando il professor Sorel, un illustre gastroenterologo americano, in un corso indirizzato ai giovani medici di tutto il mondo, due mesi fa a Chicago, elabora dei concetti chiave, dice una cosa che è vera da un lato ma che è profondamente falsa dall'altro. Dice: perché l'esame radiologico del fegato è importante? Traduci volgarmente: perché l'ecografia è indispensabile ed utile a noi? Perché il vero epatologo lavora al fianco del chirurgo e del radiologo. Nella realtà americana il vero epatologo lavora sia al fianco del chirurgo e sia al fianco del radiologo, eccetto che quando si va sull'ecografia, avrà un tecnico radiologo che gli dà una mano; e gli viene a mancare questo supporto. Però il suo messaggio va comunque mantenuto, è fondamentale. La moderna radiologia ha cambiato il mondo. E quando il radiologo mette mano al fegato, oggi cura, inserisce per via radiologica degli (shant), cura l'ipertensione portale. E per il mio paziente, di aspettare tre anni, per andare a trapianto sicuro, o come facciamo noi o come fanno altri radiologi, inietti il calore, l'alcool, l'acido acetico dentro ad un tumore, lo distruggi e non fai morire una persona. Quindi, con quel gioco di parole che ho tradotto dall'americano, perché non è il mio stile costruirlo, dopo la palpazione del fegato, la percussione del fegato, la sua oscultazione, che ha un'importanza direi solo marginale, e l'ispezione o la contemplazione, come diceva questa frase inglese, viene la consultazione, cioè il fatto che tu, per arrivare ad una diagnosi compiuta, credibile ed efficace, perché è una diagnosi operativa, ti consulti. E ti consulti a sinistra con il tuo radiologo, per le cose che ho detto, e a destra con chi? Con il patologo. Molti epatologi sono anche patologi, cioè sanno leggere le biopsie, oltre che a farle; ma molti si devono rivolgere all'expertise di un patologo. La prossima. Nel nostro precedente ragionamento abbiamo cercato di mettere a fuoco quei passi che noi epatologi definiamo irrinunciabili nel costruire la cultura, con metodo, della diagnosi epatologica nei nostri giovani medici e nel riportarla ai nostri colleghi che si avvicinano alla specialità della gastroenterologia dell'epatologia. E siamo arrivati in pratica a dire che l'esame istologico del fegato, con tutti i limiti di cui avremmo modo di discutere e che sono, mi rendo conto, in parte a voi noti, risulta essere (l'aureo standard), per finire la diagnosi accurata di malattia di fegato, soprattutto nel contesto di quelle malattie che non sono risolvibili, su piano eziopatogenetico con le investigazioni nel sangue e con le tecniche d'immagine. Mi rifaccio nuovamente a quello che ha detto recentemente il professor Sorel, perché è codificato, questo della società americana dello studio del fegato è un corso orientato ed offerto ai laureati in medicina annualmente, e questa è l'ultima sessione di un paio di mesi fa a Chicago, quando è venuto il momento di discutere il valore clinico della biopsia epatica. Come ho detto, in questo momento soffre un certo attacco da parte delle tecniche non invasive. Il dottor Sorel ha emesso questi concetti chiave. A cosa serve nella pratica clinica l'esame istologico del fegato mediante agobiopsia? Permette di valutare il paziente con malattia epatica e di rivalutarlo. Nel senso che talvolta noi ci confermiamo nella diagnosi di malattia cronica quando abbiamo due punti di osservazione istologici. Perché? Perché la biopsia epatica soffre di variabilità nella sua attendibilità, legata per esempio al fatto che il campione una volta non è stato ottenuto di adeguata dimensione; o che può essere inopinatamente caduto in una zona del fegato dove la malattia è poco espressa; oppure che tu hai colto il paziente in un passaggio della sua malattia in cui la malattia non è così vivace la esprimere, a livello istologico, tutto il suo potenziale diagnostico. Non di rado tu rivaluti il paziente, perché vuoi vedere l'effetto delle cure che hai somministrato. E questo fa riferimento sia al paziente che ha una malattia epatospecifica, per esempio l'epatite virale cronica, o il paziente che ha il fegato malato nel contesto di una malattia sistemica. Per esempio un linfoma che infiltra generosamente il fegato o una malattia virale come la rosolia o il morbillo o l'infezione da citomegalovirus, che colpisce anche il fegato. Però la frase che il dottor Sorel dice e che io apprezzo di più è la seconda: la biopsia epatica è un atto di umiltà. E` vero. Molti si fanno belli, intendo dire molti gastroenterologi, del fatto che sanno fare e leggere una biopsia. E quello è un po', se vogliamo, di civetteria. Ma, nella realtà dei fatti professionali, eseguire una biopsia epatica, con lo scopo di ottenere un campione di fegato, per esaminarlo al microscopio, è un atto di umiltà, perché vuol dire: d'accordo, io ti ho interrogato, io ti ho visitato, io ho diligentemente raccolto le informazioni cliniche necessarie per capire. Ho eseguito una serie di esami nel sangue, e dall'esterno, con l'ecografia per esempio, e mi sono avvicinato a capire e penso di avere capito tutto; però, la dimostrazione vera è esaminare la composizione del fegato. Perché nel fegato io vedo la malattia, vedo per esempio nell'epatite cronica virale che i linfociti attaccano le cellule malate. Ed allora, il vedere uscire dagli spazi portali generosamente infiltrati questa banda di linfociti che aggredisce, circonda e distrugge una cellula epatica, nel cui contesto tu vedi il citoplasma che diventa rosso e che va a pezzi, perché è (aboptotico), oppure sorprendi con opportune colorazioni che sono le cellule che ospitano virus che stanno morendo, tu hai fatto la diagnosi, non solo vagamente di epatite cronica virale con maggiore o minore attività istologica, ma hai fotografato il processo patogenetico, perché l'epatite virale non è un virus che si moltiplica nel fegato. Quella si chiama infezione ed infatti non è malattia. L'epatite virale è quando le cellule epatiche muoiono uccise da processi invasivi che sono i linfociti macrofagi degli anticorpi che aggrediscono le cellule che fanno virus. E perché è un atto di umiltà? Perché, volendo andare a toccare con mano quello che succede nel fegato, intercetti qualcosa che ti sorprende; e non di rado noi abbiamo intercettato diagnosi insospettabili. Esiste una serie numerosa di pazienti che hanno lesioni epatiche che non sono riconoscibili con l'anamnesi, con la visita, con gli esami del sangue o con gli esami con mezzi fisici, ma nel fegato la vedi. Per esempio alcune forme di malattie collestatiche, che capisci solo quando tu esamini il fegato, che possono coesistere con una malattia acquisita mediante virus, che è l'epatite virale. E guardate che in Italia si calcola che almeno il 5 per cento della popolazione è cronicamente infettata o dal virus B o dal virus C. Tutti dati che avremmo modo di vedere in maggior dettaglio nel prosieguo della giornata. Infine, la biopsia epatica dipende strettamente dalla sua interpretazione, dalla sua lettura. Molti di noi sanno leggere una biopsia epatica ed è opportuno, a mio giudizio, che il gastroenterologo sappia orientarsi; ma l'interpretazione fine dei dettagli è appannaggio solo di epatologi esperti. In tante conferenze patologiche io sento continuamente sfidare l'interpretazione della biopsia epatica, ad opera di persone che hanno dedicato 30 anni, 40 anni della loro vita a leggere, riconoscere lesioni ed interpretarle patogeneticamente; a conferire loro anche un significato clinico, che poi noi utilizziamo per una corretta gestione del nostro paziente. Ogni tanto sento dire che in questo fegato è presente una lesione al limite, o come dicono gli anglosassoni borderline. Quando ti sposti da chi tenta di diagnosticare con biopsia un fegato, a coloro che sanno diagnosticare il fegato, ti rendi conto che queste lesioni borderline sono rarissime, mentre è sempre più frequente il sospetto che il mondo sia popolato da patologi che sono borderline, che sono al limite della capacità tecnica di leggere. Perché è una disciplina molto difficile. Dico questo, signor Presidente, perché è il frutto di una evoluzione culturale, che ha attraversato tutta l'Europa. Fino a 30, 40 anni fa, il patologo era una persona che si addestrava sul fegato in sala autoptica, cioè sul cadavere. Poi ha cominciato a crescere l'uso, l'impiego del patologo a fianco del chirurgo, cioè di leggere in estemporanea dei pezzi di fegato prelevati per qualche ragione; ed ecco che è nata la figura del patologo chirurgo. Non sono ancora tanti, però per esempio nella oncologia sono irrinunciabili. Decidi la strategia dell'intervento su quello che il patologo ti dice sul tessuto fresco e congelato al momento espiantato. Ma negli ultimi 30 anni, grazie alle tecniche invasive, che permettono di estrarre dal vivente, in modo non doloroso e sicuro, pezzi d'organo, penso alla biopsia del midollo, alla biopsia del rene, alla biopsia del fegato; ecco che è nata una terza generazione di patologi, quelli che sanno leggere i campioni istologici clinici. E questa è tutt'un'altra famiglia di persone, con un'altra cultura. Ed è grazie alla crescita della cultura nell'istologia clinica che noi abbiamo compreso in modo compiuto la storia naturale delle malattie di fegato, che altrimenti avrebbe avuto un (grap) di tipo conoscitivo terribile. Noi avremmo imparato qualcosa alla nascita ed avremmo dovuto aspettare solo la morte, al tavolo autoptico, per vedere in quel fegato cosa si era realizzato. Quindi la biopsia epatica è un ponto lanciato tra la cultura clinica e quella del patologo, e la conferenza clinico patologica, cioè quel gesto per cui, una volta la settimana, il patologo invitato insieme ai clinici a discutere la biopsia epatica dei pazienti, ha creato una cultura irrinunciabile. Tutto questo per dire, signor Presidente, che quando mi viene presentato un gruppo di casi clinici che è carente di biopsia epatica, io mi sento francamente impreparato a risolvere sul piano diagnostico il problema clinico di cui si vuol parlare. E quando si affronta il problema della diagnosi si affronta il cuore della materia clinica. La prossima, per favore. La biopsia epatica si è rivelata d'importanza strategica nel risolvere i dilemmi d'interpretazione di molte malattie, perché offre.. chiedo scusa perché mi serve il grafico della anatomia topografica. La reale importanza della biopsia epatica, e quindi il suo significato strategico, sta nel fatto che ha aiutato a risolvere sul piano diagnostico molte malattie epatiche, perché, come abbiamo già detto, ti permette di identificare qualitativamente la composizione del danno epatico. E questo è patogenicamente rilevante ed indubbio valore per il riconoscimento della causa. Quindi eziologicamente irrinunciabile per la diagnosi eziologica. Ma la biopsia epatica ha fornito un'altra importante ed irrinunciabile informazione, cioè ti dimostra la topografia del danno epatico. Per esempio ci sono malattie che colpiscono tutte lo spazio portale. E malattie che colpiscono prevalentemente la zona centrale. Il fegato può essere vagamente raffigurato in un alveare, dove si ripetono, in modo noioso, queste strutture elementari, che sono zone di parenchima epatico, fatto di celluline, circondate da spazi portali. Questa è l'unità elementare morfologica che si ripete sostanzialmente milioni di volte. Funzionalmente parlando è molto meglio guardare a ponte, tra due di queste strutture lobulari, e considerare quello che non è chiamato un acino. Perché è una zona di fegato che nasce dalla fusione anatomica di due funzioni di lobulo, integrando regioni funzionalmente diverse. In parole più semplici, le zone vicine allo spazio portale sono quelle che ricevono l'afflusso di sangue portale ed arterioso che sono ricche di ossigeno, e ricevono i primi nemici che arrivano, i linfociti, che fanno male. Le zone più lontane sono la periferia del regno, vicino alla zona centrovenolobulare, sono zone povere di ossigeno. Quando una sostanza lede il fegato perché si deve in qualche modo comportare come un tossico, ha a che fare con meccanismi di biotrasformazione e con meccanismi di protezione delle cellule. E le zone più povere di ossigeno sono quelle centrali, che sono carenti in protezione. E qui il danno quindi tossicologico, pensiamo all'alcool ed a molti farmaci, ha più probabilità di formarsi che dove c'è tanto ossigeno e ci si difende meglio. D'altro canto, quando invece la malattia è sostenuta dall'aggressione di cellule che provengono da sistema immunitario, dalla milza, lungo la vena porta, dentro al fegato, entrano da questa porta, questo è il loro ponte elevatorio, e si riversano ad attaccare amici, che sono le cellule epatiche viene di virus, attaccano, fanno fuori e rompono il fronte nelle zone periportali. Stancamente qualcuno arriva anche a conquistare il centro, ma quello che l'ha demolito è il fronte qui. Ed infatti le belle malattie aggressive, autoimmuni o virali, tu le leggi, riconoscendo le lesioni patognomoniche qua. Quindi la biopsia epatica ti offre una serie di informazioni d'emblèe e le corrobora se è ripetuta nel tempo, perché ti mostra l'evoluzione. Non dimentichiamo mai che il problema clinico delle malattie di fegato non è tanto la perdita degli epatociti, non è tanto la loro sistematica riduzione di attività, è come abbiamo accennato prima se la malattia mantiene o non mantiene la fisiologica struttura ed è se la malattia si organizza verso la fibrosi e la cirrosi, perché allora intervengono molti problemi a carico della circolazione sanguigna, del corretto sviluppo e rigenerazione degli epatociti, problemi legati quindi alla ipertensione portale da un lato e all'altro, nella cirrosi, problemi che aiutano la cancerogenesi del fegato. La prossima. La biopsia epatica è fondamentale, ma è fondamentale che sia eseguita, oltre che letta, in modo appropriato. In questo lavoro un po' antico, pubblicato sul Gastroenterology, che è una solida rivista americana di gastroenterologia, avevamo studiato prospetticamente più di mille pazienti randomizzando, cioè decidendo a caso, secondo una chiave di selezione dei pazienti, di sottoporre un paziente alla biopsia epatica con un ago che aspira, che si chiama ago di Menghini, o un ago che trancia, che reseca il fegato, assistiti dall'ecografia. Questo è un lavoro antico, perché se non ricordo male è un qualcosa che abbiamo fatto intorno all'85. In questo lavoro noi abbiamo dimostrato una cosa che è importante nella pratica clinica del medico: se si usa un ago, come il Menghini, che aspira, e che quindi tende a tirare fuori la parte molle della malattia epatica ed a lasciare dentro la parte dura, che è la fibrosi, la probabilità di diagnosticare cirrosi, laddov'è presente, è minore che se si usa l'ago tranciante (truca), che non guarda in faccia nessuno, taglia tutto per due centimetri. e porta a casa il mollo ed il duro. Quindi, la nostra attività clinica, se vogliamo diagnosticare la cirrosi, noi siamo sfidati da tante variabili: una, se magari la cirrosi è iniziale e non è ovunque presente tu biopsi che non c'è; due, se tu biopsi con un ago inadeguato, porti a casa poco tessuto fibroso, poco tessuto epatico, e la diagnosi è sottostimata, come abbiamo dimostrato qui; terzo, se porti a casa un frustolino piccolo, non la fai quasi mai la diagnosi di cirrosi. Quindi, per avere una diagnosi affidabile, occorre fare la biopsia epatica; per avere una diagnosi affidabile, occorre che ci sia un patologo che sappia leggere bene; ma per avere una diagnosi affidabile, occorre che lo strumento adeguatamente utilizzato porti a casa un adeguato frusto bioptico. E, signor Presidente, quando lei legge i referti istologici, com'è capitato anche a me di vedere nei pochi casi che in questo dossier contiene esami istologici, io sono sorpreso dal notare che nessuno di questi referti che ridano le ago biopsie incominci dicendo: adeguato frusto di tessuto epatico, lunghezza tal dei tali. O forse, se lo fanno, lo fanno in uno, due, tre casi. Ma per ben procedere, occorre leggere se nello scritto questo frustolo è adeguato per l'interpretazione. E poi discuteremo, se lo leggiamo bene o lo leggiamo male, e riconosciamo veramente le lesioni che stiamo cercando. Dico questo perché questo è un contenzioso che ha toccato tutti nella refertazione delle malattie di fegato; ma è un prerequisito irrinunciabile. La prossima. Dove la biopsia epatica è irrinunciabile, avevo già alluso, è proprio nella valutazione della fibrosi epatica e nella sua versione pericolosa: la cirrosi. E in questo grafico, dove ho cercato di mettere in modo piuttosto simbolico naif, il valore diagnostico che hanno le varie procedure, io mi sento tranquillo nell'affermare che se tento di misurare la cirrosi epatica, diciamo anche grossolanamente la fibrosi del fegato, quindi una condizione che con la cirrosi ha a che fare ma che non è la cirrosi. E` la componente possibile di una cirrosi, ma la fibrosi è una cosa e la cirrosi è un'altra. E vado per enzimi. La mia sensibilità è marginale. Sì, può darsi che quando io sono un cirrotico avanzato da 10, 12, 15 anni, io possa avere questi enzimi molto più alterati che se non sono cirrotico. Ma guardate che gli enzimi dichiarano lo stato di salute delle cellule epatiche, degli epatociti. E la fibrosi o la cirrosi è l'accumulo in eccesso di tessuto fibroso collagenematrice, che con gli epatociti ha poco a che fare. E in questo modesto aumento che posso qua e là sorprendere non ha specificità diagnostica; di conseguenza, se uso gli ultrasuoni, posso in qualche caso avere adeguata sensibilità diagnostica, ve lo dico subito, sono i casi di cirrosi avanzata. Perché? Perché io vedo che il mio fegato ha dei bordi bozzuti, irregolari; e i bordi bozzuti sono spesso della cirrosi. Ma, attenzione, se per caso con l'ecografia stessi studiando un lavoro esposto a vinil cloruro, che non ha la cirrosi e che ha la fibrosi capsulare, così come l'hanno descritta i patologi, io potrei essere confuso. Quindi, su questa specificità diagnostica andrei cauto. E gli ultrasuoni sono importanti ma non dirimenti in tutti i casi. E` probabile che, applicando una tecnica che si fonde sull'emissione di fotoni e che abbia la capacità di utilizzare dei mezzi di contrasto, e i mezzi di contrasto, signor Presidente, in pratica fanno la differenza, perché mi vanno a colorare il sangue arterioso, il sangue venoso, io posso avvicinarmi di più a questa diagnosi di cirrosi, o se preferiamo di fibrosi, ed avere un po' più di specificità, perché iniettando un mezzo di contrasto posso capire che certe zone proprio non lo prendono questo sangue, perché sono atrofiche o non nutrite. Ma di nuovo, si tratta di una insufficiente capacità diagnostica. La regina delle tecniche di diagnosi è che rimane l'esame istologico. E tutti i tentativi che in questi 20 anni sono stati fatti per sviluppare metodi nel sangue per la diagnosi di fibrosi sono miseramente falliti; perché? Perché la fibrosi è un evento dinamico, ed allora questi esami andrebbero ripetuti nel tempo; perché la fibrosi si compone di 30, 40 componenti, non specificamente legati al fegato. Allora, io misuro nel sangue un componente ma non lo posso attribuire al fegato, perché è aumentato per una, per esempio, osteogenesi. Perché ci sono delle fasi della vita dell'individuo, la giovinezza e la vecchiaia, in cui la matrice fibrosa è eccessivamente eccitata o catadolizzata; e mi confonde nel ragionamento. Perché i test nel sangue, che io ho pure estesamente studiato quando mi illudevo di poterne ricavare un vantaggio clinico, non sono organi specifici, perché il tessuto fibroso è ubiquitario nel corpo umano. Quindi, non c'è niente da fare, nel Duemila siamo ancora legati qui, alla biopsia epatica. La prossima. Nella revisione che noi abbiamo fatto quindi dei dossier sanitari, lavoro che come ho già detto è stato in modo certosino esperito dal dottor Collodi e dalla sua equipe, e nel tentativo di classificazione delle lesioni epatiche che sono state identificate in questo lavoro, signor Presidente, io credo di avere offerto un tentativo di interpretazione critico, di avere esercitato al massimo il mio senso critico, il mio ragionamento clinico, ma di avere purtroppo dovuto sospendere un giudizio, che al inizio poteva anche sembrare alla portata di mano, per alcuni casi, perché nella sostanza dei fatti io ho visto mescolarsi una serie di interpretazioni che una volta tenevano conto di alcuni fattori epidemiologici e di altri no, che noi clinici riteniamo importanti. Ritorno a dire i consumi di alcool. Ho visto, per esempio, che per ragioni storiche non ha potuto essere in tutti i casi adeguatamente perseguita l'identificazione dei fattori eziologici dei virus: il virus B ed il virus C. Ho visto, per esempio, che c'era carenza, non dico totale ma nella stragrande maggioranza dei casi di una organizzata raccolta della storia clinica secondo quello che io personalmente ritengo un accettabile modo di procedere in medicina: l'anamnesi e l'esame obiettivo secondo il metodo. Mancava, sostanzialmente, signor Presidente, nella maggior parte dei casi, l'applicazione ordinata di esami diagnostici rinunciabili, anche in epoche in cui potevano essere condotti. Ed infine la biopsia epatica, che è stata introdotta nella pratica clinica agli albori degli anni 50 e 60 mancava nel 90 per cento dei casi che venivano affermati essere malattie di fegato. Quindi, nel mio modo di ragionare, nella mia coscienza e scienza professionale, non vedo le basi per un affidabile giudizio clinico sulla stragrande maggioranza di quei casi di malattia cronica di fegato che è stata identificata o presumibilmente identificata in questa casistica. Ovviamente faccio eccezione per quei casi di angiosarcomi del fegato che erano inesorabilmente documentati così come pure per la stragrande maggioranza di quei casi di epatocarcinoma che erano inesorabilmente documentati. Non solo sul piano medico ma anche dagli eventi. La terza parte di questo mio ragionamento, signor Presidente, è il tentativo di comparare la prevalenza, il peso dei fattori di rischio da un lato e dei fattori di malattia che sono presenti in questo gruppo di lavoratori di Porto Marghera e vedere se questi meramente riflettono un trasporto. Cioè, se questo non ci dicono altro che il gruppo di lavoratori di Porto Marghera, nel momento in cui dalla popolazione italiana viene inserito dell'ambiente di lavoro, si è portato in azienda, in fabbrica, il fattore di rischio ed i fattori eziologici. E dico questo perché esiste una evidenza che va al di là, overwhelming, direbbero gli inglesi, straripante, che riguarda la diffusione elevata dei fattori di malattia epatica tra la popolazione italiana, ma soprattutto tra quella quota della popolazione italiana che vive, si comporta ed è normalmente intercorrelata con noi e con l'ambiente, cioè la quota asintomatica, quella quota che non ha nessuna ragione di andare in ospedale a farsi valutare, pur avendo però fattori di malattia e malattia. Le malattie del fegato in tutto il mondo, e in particolare in Italia dove sono prevalenti, sono come un iceberg, signor Presidente. La parte che noi vediamo è marginale, è la quota che affiora; ma per quello che vediamo ce n'è 9 volte di più sotto il pelo dell'acqua. E questo vale per le epatiti croniche, vale per la cirrosi epatica, vale anche per l'epatocarcinoma. La prossima. Io dico questo perché in Italia sono stati effettuati alcuni studi dai miei colleghi che la Comunità Scientifica Internazionale ha garantito come accettabile, perché li ha accolti su riviste che sono solide. Epatology è la rivista ufficiale della Società Americana di Epatologia, di cui io sono membro; è una rivista che ha un impact fattor che sfiora 6, quindi ragionevole, buono; non dimentichiamo che la più bella delle riviste italiane oscilla tra lo 01 e lo 02, se mai oscilla. Questo lavoro è stato fatto da italiani, ovviamente, un gruppo che ha scrutinato quasi 7.000 abitanti, in due piccole città, Campogagliano e Cormos, in Provincia di Modena e Gorizia. Hanno selezionato, in base a certificati anagrafici, la quota di popolazione compresa tra i 12 ed i 65 anni, che è risultata avere un rapporto maschio-femmina di 1 ed hanno trovato dei dati che sono, a dir poco, sorprendenti. Il 21 per cento di questa popolazione aveva delle alterazioni epatiche, cioè degli esami di fegato, enzimi alterati. Quando sono stati scrutinati, cioè chiamati, visitati, indagati, sottoposti ad anamnesi, studiati con ecografia, il 17 per cento aveva una malattia cronica del fegato. Questa volta vedete un po' più spostata verso i maschi. Non deve sorprendere. Sfortunatamente per noi il maschio è prono a sviluppare malattie croniche di fegato e noi non capiamo se questa tendenza del maschio ad avere più malattie del fegato, intendo dire malattie da virus B, virus C ed alcool, dipende dal fattore collegato con gli ormoni del sesso, ma molte evidenze sono contrarie a questa interpretazione, oppure più logicamente al fatto che il maschio si espone di più ai fattori di malattia; e questi, quando sono virali, tendono a fruicizzare maggiormente. Il maschio fa più epatite cronica B della femmina quando, infettato, e lo stesso vale forse per il C; e nel maschio è più ammutinato il rischio di malattia alcoolica, perché tendenzialmente ci sono più maschi che esagerano con l'alcool di femmine. Questo potrebbe spiegare la prevalenza di malattie epatiche importanti nel sesso maschile. Una quota consistente di questa popolazione era obesa. Ora gli esperti mi hanno detto che la quota di obesi in Italia è circa 30, 35 per cento; dove per obesi si intende persone che hanno più del 30-35 per cento di massa corporea, di indice di massa corporea; esiste cioè un modo tecnicamente affidabile per valutare la massa del corpo umano e chi supera quell'indice di una certa proporzione è definito obeso. E noi sappiamo che l'obesità è una causa di alterazione di esami e nasconde anche la malattia, che per caso c'era. Negli ultimi anni, signor Presidente, in Italia abbiamo preso coscienza che esiste una malattia che prima francamente noi non riusciamo ad identificare, che io stesso spesso ho sottodiagnosticato e confuso, magari stressando inutilmente dei pazienti nella ricerca di una abitudine alcoolica: è la steatoepatite non alcoolica, che gli inglesi chiamano nash. La steatoepatite non alcoolica si presenta istologicamente come una epatite alcoolica: hai la zona centrale malata; hai la necrosi ialina; hai della fibrosi perisinusoidale, che colpisce la zona centrologulare del fegato ed hai eventualmente una varietà di infiammazione compresa qualche cellula infiammatoria. Ma manca di altre stigmati della malattia alcoolica e per definizione è assente in modo provato ogni segno obiettivo o confidenziale di assunzione di alcool. Questa noi la scambiavamo sempre per una malattia alcoolica in un reticente. Non è vero. E` una malattia solida, molto diffusa, che abbiamo capito dove si nasconde. Si nasconde tra gli obesi. Si nasconde tra i diabetici. Si nasconde tra persone che usano farmaci ritenute magari non tossici. Si nasconde tra gente che ha malattie infiammatorie intestinali. E non è una malattia irrilevante perché noi abbiamo visto nel follow-up prospettico sviluppare cirrosi, sviluppare carcinoma. E la cosa più allarmante, in alcuni casi, abbiamo visto la recidiva della steatoepatite non alcoolica dopo il trapianto di fegato, suggerendo che alcune forme di steatoepatite possono essere collegate a fatti costituzionali, che riproducono la malattia. Questa quindi è una conquista che devo dire proviene questa volta dagli Stati Uniti, loro l'hanno studiata per primi, intorno all'89; però ci hanno dato così la possibilità di sospettare la circolazione di un'altra patologia epatica insieme a quelle già molto note. Infine, un quinto di questi abitanti, di questa età, denuncia abuso di alcool. Ed io attirerei la vostra attenzione sul fatto che c'era una coda di giovani che probabilmente non consumano ancora bevande e quindi la concentrazione e l'abuso alcoolico, nella fascia diciamo più adulta, può anche essere maggiore del 21 per cento. Quindi, questo è uno spaccato di due paesi italiani del nord Italia, di zone sostanzialmente dove il livello di sviluppo socio-economico è più che adeguato. E come si traduce questa circolazione di problemi, in malattie? La prossima.

Con questi dati. Applicando determinate tecniche diagnostiche, implicando nei casi opportuni la biopsia, o applicando altre ricerche di complicanze obiettive della cirrosi risultò che l'1 per cento degli abitanti di quei Paesi avevano cirrosi. Se noi estrapoliamo il popolo, la popolazione italiana, dobbiamo inferire che quasi 600 mila persone hanno cirrosi epatica in Italia, e guardate che non siamo lontano dal vero, perché tanti segni indiretti ci dicono che è possibile esista una tale massa di cirrotici, i cirrotici non muoiono in un anno, i cirrotici vivono talvolta 20, 30 anni, e spesso più di 15 anni dal momento in cui stabiliscono la malattia. Quindi se sgranate questi dati per 20 anni avete la mortalità attesa per cirrosi sul territorio italiano, e che circa 35, 40 italiani hanno carcinoma epatocellullare, è una coorte di 40 mila persone che è tra di noi. E` chiaro che il carcinoma epatico ti fa vivere, se non fai nulla, tre anni, se dividi per tre questo numero hai i tuoi 13 mila casi di epatocarnicoma che noi stimiamo essere il territorio italiano. Abbiamo 600, 700 mila persone che sono portatori di virus dell'epatite B ed il colpo grosso 2 milioni con infezione cronica da epatite C. Se prendiamo questa fetta di cirrotici di quei due paesini vediamo che l'epatite C e l'alcool sono i principali responsabili della malattia cirrosi, cioè la partecipazione significativa ma non importante del virus B, un 10 per cento. Quello che vedete qui è a situazione mix, cioè di più cause. Cosa vuol dire? Vuol dire che in Italia alcune persone hanno contemporaneamente l'infezione B e l'infezione C, perché vi ricordo che questi virus vengono trasmessi spesso con meccanismi simili, oppure hanno il virus C e l'alcool o il virus B e l'alcool. Cioè tre fattori di malattia, ognuno capace da solo di causare la cirrosi, possono tutti insieme, due di loro, albergare nello stesso ospite. Questo avrà una malattia importante, più degli altri probabilmente, va valutato, ma in Italia che ci sono così tante malattie si possono avere queste sovrapposizioni di più fattori di malattia. E poi c'è una categoria oscura nella sua origine, questa. Questo messaggio signor Presidente non va dimenticato, ancora adesso, non so se esattamente con la frequenza del 24 per cento, perché quando lei fa studi sulla popolazione non riesce a portare fino in fondo la capacità diagnostica, perché quando intercetta che persone anziane, per ragioni di costo-efficacia lei non è aggressivo sul piano diagnostico, ma diciamo che se non è il 24 per cento c'è comunque una fetta tangibile di cirrosi in cui nessuno di noi in quest'aula è capace di scoprire la causa. Esistono cause che non sono conosciute, certo, esistono cause che sono conosciute e che non vedi se non fai la biopsia epatica, certo, e noi sappiamo purtroppo che nella gestione clinica dei pazienti si può verificare che un paziente rifiuta la biopsia o che un paziente non si sottopone alla biopsia perché non è valida la scelta della biopsia sul piano costo-efficacia, resta quindi questo piccolo buco nero in tutte le casistiche del Mondo, e noi dobbiamo ricordarcelo quando cerchiamo di andare ad attribuire l'eziologia alle cirrosi che troviamo in ogni punto della terra, sia esso Milano sia esso Porto Marghera. Da quello che abbiamo detto fino adesso emerge chiaro che tre sono fattori che pesano nel determinare le malattie di fegato nel mondo ed in particolare in Italia, l'alcool ha un ruolo predominante. C'è stata una querele molto importante negli anni se l'alcool determinasse direttamente la malattia di fegato o agisse piuttosto attraverso meccanismi indiretti, la mal nutrizione è stata a lungo considerata un fattore che pesa. Nella realtà dei fatti si ritiene, da una serie di prove, che l'alcool è il determinante diretto di malattia. Le prove sono molte. Innanzitutto il peso dell'alcool nei riguarda della cirrosi è emerso chiaramente da una serie di osservazioni, questa è piacevole ricordarla perché storicamente nota a molti. Negli Stati Uniti d'America è sempre ricordarla perché nota a molti. Negli Stati Uniti é sempre esistito un tasso di mortalità di cirrosi perché là il consumo alcoolico è sempre stato alto, perché là esistono i virus dell'epatite ed altre malattie capaci di determinare cirrosi, però la maggior parte delle cirrosi in America è sostanzialmente di origine alcoolica, i virus sono per lo più nei gruppi a rischio e solo negli ultimi quarant'anni sono andati aumentando con il progressivo arrivo di popolazioni da zone esotiche orientali o latine che hanno trascinato i propri fattori di malattia durante l'emigrazione, voglio dire l'epatite B e l'epatite C. Durante il proibizionismo, quando il consumo dell'alcool è ovviamente drammaticamente diminuito, ma tutti noi sappiamo che non è stato estinto, c'è stato un controllo parallelo delle morti per cirrosi, mentre le morti per tutte le cause sostanzialmente non hanno avuto un controllo improvviso, ma è lentamente, lentamente ridotto per effetto dei benefici influssi sulla sopravvivenza dello sviluppo economico sociale di questi anni. Quindi questo controllo della morte per cirrosi, che cade in concomitanza con il proibizionismo. E` quel crollo di malattie e di morti che è stato osservato, epatica, anche in Franca, durante il primo anno dell'invasione nazista, quando le campagne che producevano vino, sono state occupate dai militari, crollo. Quindi l'alcol è stato intrinsecamente collegato con la mortalità per cirrosi, perché? Perché l'alcol produce cirrosi? L'alcol, signor Presidente, è uno xenobiotico, se lei lo cerca non c'è nel nostro corpo, a meno che non lo beviamo. L'alcol viene sottoposto a un'ossidazione metabolica, lei l'ha già sentito dire dai miei colleghi, almeno a tre livelli nella cellula epatica, e il prodotto di quest'ossidazione è un terribile composto che si chiama: acetaldeide, molto instabile, chi è instabile si aggrappa a qualcosa, e l'acetaldeide purtroppo spesso si aggrappa alle proteine strutturali della cellula epatica, e determina delle lesioni che da sole offendono la cellula, o producono dei composti che suscitano reazioni immunologiche, che si traducono poi negativamente contro la cellula. L'alcol, però nel fare questo, produce anche dei grossi sconvolgimenti metabolici, per esempio accumula acetone, per esempio stimola più o meno direttamente la sintesi anche del collagene, per esempio influisce molto il metabolismo dei grassi, e questo è un primo segno. Se uno trascorre una serata bevendo molto alcol, anche socialmente parlando, e facesse l'indomani una biopsia epatica, troverebbe un certo grado di steatosi in molte cellule epatiche e se persiste in questo stile di vita, la steatosi aumenta. La steatosi epatica da sola probabilmente non è capace di dare cirrosi. Io dico "probabilmente", perché gli studi che lo hanno dimostrato sono stati studi sperimentali, e nell'uomo quest'evidenza ovviamente non è possibile, perché tutti noi consideriamo ragionevolmente la steatosi una condizione benigna, e ci guardiamo dal continuare a biopsiare chi ha una semplice steatosi. Ma se uno continua a bere, quella steatosi, si accompagna progressivamente ad altre lesioni che possono arrivare alla cirrosi. E` difficile dire che la steatosi sia completamente benigna, perché in fin dei conti trasforma una cellula magra in una cellula obesa, prende il nucleo che è nel suo centro e lo manda in periferia. E questo nel gioco dei segnali cellulari che ci ha spiegato oggi il dottor Bush, qualcosa può significare. Però dire che la steatosi è una malattia tale da determinare poi la progressiva fibrosi del fegato, da sconvolgere l'organizzazione dell'architettura del fegato, da indurre ipertensione portale, e infine anche, se c'è cirrosi epatocarcinoma, la stragrande maggioranza delle persone che si occupano di questo settore, tendenzialmente dicono: no. Quindi si ritiene che la steatosi possa essere un prodotto di un danno tossico metabolico dell'alcol, ma l'alcol, continuando ad affliggere il fegato, può innescare altre reazioni di malattia che portano la cirrosi e portano al cancro. E` importante lucidare le tappe che portano alla malattia da alcool, perché ci fa capire anche perché è così eterogeneo il gruppo di pazienti che sono definiti abusatori di bevande alcooliche, perché noi troviamo spesso persone che hanno un fegato normale, li biopsiamo perché vediamo il fegato un po' ingrandito e qualche esame fuori posto, e poi sostanzialmente non c'è malattia, ed accanto a questi ci sono persone che hanno molta steatosi e basta, e persone che hanno invece la cirrosi, e qualcuno va in cancro. Allora ci si chiede che cosa fa la differenza. Sono state offerte molte spiegazione, la suscettibilità individuale ai danni dell'alcol, d'accordo, ma non basta. E` stato pensato il concorrere di fattori esterni ambientali, è vero, ma non basta. E` stato pensato il concorrere probabilmente di uno stile di vita, è vero in alcuni casi, ma non basta. Quello che conta probabilmente, è l'esposizione, cioè la dose cumulativa di alcol, quanto alcol prendi e per quanto tempo. E così in questo studio su molte migliaia di italiani, che è stato effettuato in diciotto città italiane negli anni '84 - '87, ed è un (bal prodot), è un prodotto di riutilizzo, di un investigazione che era nata per studiare la diffusione delle malattie croniche biliari, la calcolosi, si è visto inesorabilmente che il tasso di malattie che non sono cirrotiche, e il tasso delle cirrosi, si stratifica nel senso di un aumento, verso quei gruppi di cittadini che denunciano pesanti introiti di alcool, qui non c'è niente da fare. Quel che conta è quanto bevi e per quanto tempo, ma di nuovo, anche se tutti bevono molto, e se tutti bevono per molto tempo, c'è una quota di individui che campa una vita superba e non fa la cirrosi e non muore.

Questo è dimostrato in qualche modo dal nostro amico Lelbach, che abbiamo trattato già questa mattina sul versante del vinil cloruro. Lui venticinque anni fa ci ha offerto questo studio, una coorte di pazienti che abusano alcool per molti anni, è stata seguita nel tempo, e come vedete la percentuale di coloro che fanno cirrosi, o che fanno lesioni precirrotiche, nell'arco di ventidue anni, aumenta progressivamente con l'aumentare del tempo e dei consumi, ma perché aumentano i consumi? I consumi aumentano perché l'alcool è, signori, una droga, e la droga cosa fa? Dà assuefazione. se vuoi continuamente percepire il beneficio che senti assumendo alcool, devi inesorabilmente nel tempo, aumentarne l'introito, per mantenere quel beneficio sempre apprezzabile e l'effetto dell'assuefazione delle droghe. Incidentalmente è una vera droga perché se tu la sospendi di colpo, dimostri segni della carenza, perché sei diventato dipendente per una vita normale. Ma qui si entra nel difficile campo che va dall'abuso di alcool, all'alcoolismo, e ricordiamoci che l'abuso di alcool, è definibile molto facilmente con standard. Quando un maschio beve più di 80 grammi e una donna beve più di 50 grammi, è un abuso, perché si agglutinano in queste categorie le maggiori complicanze fisiche, del fegato. L'alcoolismo invece ha una definizione più complessa, di natura anche neurologica, è un mix di malattie organiche, di malattie del comportamento in persone che bevendo dosi inopportune di alcool, ne diventano anche dipendenti. Se si guarda questa diapositiva c'è un mondo che si respinge negli anni, ma che comunque è ancora tangibile, e dopo ventidue anni di abuso alcoolico, non ha manifeste lesioni epatiche, precirrotiche, cioè è ancora un fegato dignitoso. E qui in mezzo si nascondono persone che hanno un fegato ancora vicino alla norma, un po' di steatosi, perché? Noi non lo sappiamo questo, vi sono probabilmente molti fattori che lo spiegano, che sono ancora da investigare. Come diceva il dottor Bush, questa mattina, è sbagliato trarre delle considerazioni di natura conclusiva quando l'evoluzione delle conoscenze sta procedendo. Certamente nella malattia al corpo non abbiamo ancora capito perché c'è questa suscettibilità individuale diversa al danno severo. Perché alcune popolazione sembrano generalmente più prodotte? Perché le donne sono più vulnerabili? Abbiamo spiegazione parziali, è vero la donna ha un meccanismo, probabilmente biochimico diverso, per cui a parità di dosi del maschio, subisce una lesione epatica più consistente, ma tutto non è ancora chiaro. Ma noi clinici, magari possiamo anche fare a meno di avere capito fino in fondo la patogenesi della malattia, ma non dobbiamo dimenticare la lezione che ci dà invece lo studio delle casistiche, la lezione pragmatica. Cosa sappiamo noi da questo? Noi sappiamo una cosa importante, che se pendiamo dei pazienti che hanno già una diagnosi di cirrosi, e li facciamo smettere di bere, noi salviamo loro la vita, anche se sono cirrotici, è assolutamente vero che il destino di queste persone è lentamente di andare in contro all'ipertensione portale e sue complicanze, è quello comunque di sviluppare l'epatocarcinoma, ma lo faranno molto, molto lentamente, e se per caso smette di bere ad un'età in cui poi ti resta una vita statistica breve, probabilmente smettere di bere coincide con la salvezza. Altri decidono di continuare essendo già cirrotici, e vanno incontro alla morte in pochi anni, perché? Perché la cirrosi peggiora secondo il giusto apporsi continuo di tessuto fibroso, e il crearsi di nuovi focolai di necrosi e di epatite acuta alcoolica, ed è un evento, una condizione nei più mortale. Quindi questa è la lezione fondamentale che noi abbiamo appreso dal seguire prospetticamente il cirrotico di natura alcoolica. A questo punto voglio introdurre un concetto che è, secondo me, rilevante, quando si va a leggere le casistiche di malattie epatiche determinate dall'alcool. E` vero che se uno smette di bere avendo la cirrosi, aumenta la sopravvivenza? E` ovvio, è intuibile. E` vero che se uno continua a bere muore di più, perché accumula malattia? E` intuibile. Ma la mia domanda è: se uno continua a bere, continua ad avare la probabilità di morire di tumore del fegato, che è la peggiore delle complicanze croniche della cirrosi, oppure muore di qualcosa altro e il tumore del fegato può anche non farlo? Questo è uno studio interessante che un mio collega di Torino ha pubblicato quattro anni fa, e cioè che il rischio relativo di sviluppare un epatocarcinoma, secondo della stratificazione dei consumi di alcool, si chiama: "Studio caso controllo", e voi so che ormai siete stati ampiamente edotti di che cosa è uno studio caso controllo. Lo studio caso controllo ti permette di estrapolare i rischi, le probabilità, che si verifichi un certo evento, e che questo evento sia potogenicamente correlato, come un fattore di malattia, se disegni propriamente lo studio, giusto apponendo al tuo caso malato, dei casi che fungono da controllo. E questo io so che vi è già stato brillantemente spiegato. Questi studi generalmente soffrono di un bayes, di una debolezza, sono retrospettivi, e naturalmente se stiamo indagando il peso dei consumi alcoolici, si rischia di sottostimare il reale consumo di alcool. Quindi quando lo scienziato si pone a leggere un lavoro del genere deve ricordare questi contrappesi. Però questo studio, guardate, da un'informazione che è strategica. Il dottor Arricò, seguendo nel tempo i suoi pazienti, aveva identificato dei pazienti con epatocarcinoma di ogni natura e con cirrosi di ogni natura, in questi pazienti è andato a indagare i loro consumi alcoolici, e ha detto: bene, io questi pazienti li posso dividere in cinque categorie, chi è astemio e chi beve progressivamente sempre di più. Facendo uguale ad uno il rapporto tra cancro e cirrosi, nella mia popolazione di malati, per chi è astemio, vado a vedere come si stratifica il rischio in rapporto al consumo di alcool, e quello che vede è che per quanto riguarda l'epatocarcinoma, più aumenta il consumo di alcool, e più diminuisce il rischio di fare epatocarcinoma, mentre in parallelo la frequenza di comparsa della cirrosi aumenta da dodici a trenta. Per carità, ho detto che questi dati vanno presi con le pinze, perché sono costruiti retrospettivamente, ma guardate dentro lì c'è una verità biologica. Il paziente con malattia alcoolica, più beve più fa cirrosi, ma attenzione continuando a bere quando ha la cirrosi, si espone al pericolo di morte anticipata per epatite alcoolica, gli manca il tempo biologico per fare il cancro, perché il cancro è un'affare che richiede tempo, e comincia a morire progressivamente. Qual è la lezione che noi ricaviamo da questo studio, ma da altri studi che vi sono? Pur accentando dai miei colleghi epidemiologi e per primo da voi, le riserve dovute al fatto che questo è uno studio costruito retrospettivamente e che sottostima il bayes, cioè sottostima il consumo di alool. E` che se io vado a indagare una coorte di pazienti con malattia alcoolica, in cui presumo che ci sia tanta cirrosi, se per caso non vedo tanto tumore primitivo del fegato dovuto all'alcool, non devo pensare che la cirrosi alcoolica non dà cancro, perché noi abbiamo delle prove oggettive che lo dà. Devo pensare che possono morire coloro che abusano di alool, di severe complicanze cliniche della cirrosi, per sovrapposizione di epatite alcoolica, o rapido peggioramento della cirrosi da alcool. E` questo è il secondo fattore di malattia che imperversa nel mondo, ed è il virus dell'epatite B. Fu scoperto per caso da uno studioso di Philadelphia, il dottor (Baruf Blander), era un genetista, girava il mondo per studiare il polimorfismo delle proteine umane. Voleva dimostrare perché io ho, signor Giudice, un'albumina diversa dalla sua. E pensò di fare un esperimento originale e convincente, disse: io prendo il sangue di un aborigeno che vide su una pianta in australia, che non è mai sceso da lì, e non è mai andato in America, e lo metto a reagire con il sangue di un americano di Philadelphia che afflitto da emofilia, ha ricevuto almeno un milione di trasfusioni, o l'equivalente di un milione di trasfusioni di sangue nella sua vita per sopravvivere, perché gli emofilici ricevono concentrati di sangue per vivere. Cioè è stato esposto ad un milione di albumine umane una diversa dall'altra, avrà nel sangue dei anticorpi che riconoscono tutte le albumine americane, voglio vedere se l'aborigeno ha quell'albumina, e lui pensava di no, naturalmente. E come spesso succede, i premi Nobel si prendono per caso. Fece l'esperimento e si vide una linea di precipitazione e lui scrisse un lavoro fondamentale negli anni '60 "ho trovato una nuova proteina umana che si chiama antigene Australia" perché era nell'aborigeno australiano. L'aborigeno australiano era un portatore spontaneo e naturale dei virus dell'epatite B e questo emofilico americano aveva incontrato molte volte l'epatite B nella sua vita, per trasfusione, aveva fabbricato l'anticorpo. Nacque così il termine di antigene Australia per identificare la proteina del virus dell'epatite B che fu negli anni successivi fotografica al microscopio e riconosciuto come questa particella, molto articolata, all'interno della quale vi è un DNA circolare a doppia elica, il codice genetico del virus. Questo è il virus. Siccome il virus è un po' prudente per proteggersi dagli attacchi degli anticorpi fa come gli americani, i caccia americani quando si vogliono difendere dall'attacco dei missili mandano in giro particelle che distraggono le difficile, produce in eccesso proteine nel sangue che si chiamo proteine di superficie, una volta chiamavano antigene australia. Questo è un vero virus ma viaggia sempre con conserve di difesa che sono queste. Questo è un concetto banale per introdurre un concetto clinico rilevante. Quando io sottopongo al test dell'antigene Australia un individuo devo stare attento se pesco queste proteine, che non sono contagiose, che non sono associate a malattia, o se pesco questa particella che è il virus che può essere in uno stato di benessere totale, portatore sano, o di malattia. Una cosa è certa: che se non c'è il virus nel sangue o nel fegato queste proteine ci sono ma non c'è mai la malattia. Allora io la mia fetta di umanità infettata cronicamente dal virus B, 300 milioni di persone, 300 milioni di persone per lo più concentrate in Asia, un po' in Africa e nel Mediterraneo la taglio in due come una mela, e a sinistra metto i portatori sani, gli HBSAG, e a destra mettono i cronici infetti. Oggi io posso definire chi è infetto cronico perché oltre a misurare l'antigene, che come vediamo è confondente, misuro il DNA del virus che è infatti il virus, con tecniche semplici, poco costose io nel sangue so se uno ha il virus, e mi va di aiuto a capire la malattia che lui ha. Questo virus in Italia è prevalente, lo era di più 40 anni fa, ora è in caduta libera perché? Perché noi abbiamo intrapreso delle importanti manovre di natura igienico sanitaria che riguardano i donatori di sangue, che non trasmettono più di molti anni questo virus, abbiamo già detto le siringhe di plastica che non trasmettono virus, poi naturalmente la pandemia di HIV negli anni '80 ha allertato la popolazione nei riguardi del pericolo di contrarre per via sessuale questo virus, ed infine programma di vaccinazione obbligatoria dei neonati e degli infanti insieme a quella dei gruppi a rischio. Tutto questo ha aiutato sensibilmente a ridurre la carica virale in Italia, ma nel Mondo ce n'è molta, tanto è che il Mondo viene diviso in tre fette, arbitrariamente: le zone ad alta prevalenza di portatori di epatite B, zone che corrispondono con un forte sottosviluppo economico, dove per lo più il virus è trasmesso in epoca perinatale ed infantile. Perché ce n'è tanta qui? Perché le infezioni infantili quasi tutte diventano croniche e fano il serbatoio. Zone intermedie come il Giappone, la parte per esempio dell'Italia dove di nuovo opera questo, ma soprattutto opera l'infezione infantile intrafamiliare con le siringhe una volta di vetro, con i vari meccanismi iatrogenici di infezione. E poi le zone dove è molto bassa la prevalenza, come l'America ed il nord Europa in genere, l'Australia, dove l'infezione è confinata nella popolazione adulta con i comportamenti a rischio, i tossicodipendenti e gli emotrasfusi. Parlando degli Stati Uniti naturalmente dobbiamo considerare sempre la fetta di immigrati che provengono da queste zone che portano dentro virus. Sostanzialmente quindi l'epidemiologia nel mondo di questa infezione è stata fortemente determinate dalla trasmissione. Laddove prevale l'infezione neonatale c'è molto serbatoio di infezione, laddove prevalgono le infezioni adulto giovanile ce n'è di meno. In Italia opera un sistema di controllo della diffusione delle malattie virali sul territorio presso il Ministero della Sanità, si chiama Seieva, e nel '96 ha rilasciato questi dati per quanto riguarda i fattori di rischio dell'epatite B in Italia. Esistono due popolazioni di individui italiani, quelli che hanno un rischio concreto di prendere l'epatite e quelli che hanno un rischio medio basso. Medio basso sono i conviventi con pazienti, perché? Perché oggi c'è modo di non dividere più tramiti di infezione, le siringhe sono sicure, ti puoi vaccinari, conosci molto, ti difendi. In ospedale è cresciuto il senso critico, esponiamo i nostri pazienti il meno possibile, e devo dire che contrarre epatite B è difficile, e lo stesso vale per gli interventi. C'è tutta una zona invece un po' più nebulosa che configura il rischio di acquisire senza volerlo e senza saperlo l'epatite. E sono lo stile di vita sessuale, l'esposizione a cure odontoiatriche, le cure parenterali, che è una malattia tipicamente mediterranea ed asiatica di iniettare i farmaci per via innaturale, che è quella parenterale, e la popolazione giovanile dei tossicodipendenti, grosso problema, mezzo milione di persone che si espongono a questo rischio. Questo costituisce il serbatoio, e questi comportamenti costituiscono la modalità con cui in modo più o meno critico ci si può infettare in Italia in modo residuo. Si sono numerosi studi che hanno cercato di dipingere il destino di questa infezione nel corso umano. E questo varia moltissimo dall'età, l'ho già detto, se ti infetti da piccolo resti cronico per lo più, e quindi quando voi incontrate per strada un signore di 50 anni che ha l'epatite cronica virale B o l'infezione cronica virale B senza malattia, un portatore sano, sappiate che 95 volte su 100 questo signore si è infettato in età infantile, perché la stragrande maggioranza degli adulti, 95 per cento, se la prende, e non è così frequente, guarisce dall'infezione. Che destino attende il paziente con l'infezione cronica da virus B? Si calcola che il tasso di conversione a malattia annuale è dell'1,3 per cento, non è granchè quindi. Se uno si infetta a 15 anni ha più o meno il 50 per cento di probabilità di arrivare intorno ai 60 anni, 50 anni con la cirrosi, e 50 di no. Perché? Perché esiste una molteplicità di condizioni che favoriscono o sfavoriscono la costruzione della malattia. Fattori che sono legati al virus e fattori che sono legati all'ospite. E` lunghissimo dipingerli e criticamente valutarli, e poi non li conosciamo affatto nella loro completezza, però messaggio clinico è chiaro: se una persona è cronicamente infettata dal virus dell'epatite B non vuol dire che inesorabilmente andrà in cirrosi, e questo è rassicurante, però sappiate che una fetta consistente di queste persone ha una probabilità cumulativa durante la vita di fare cirrosi e di morirci, e se per caso si è infettato molto giovane questa probabilità può oscillare dal 30 al 60 per cento. E quando sei cirrotico hai una probabilità dell'1 per cento e mezzo all'anno di fare cancro. Perché tutti i pazienti infettati da epatite B che fanno cirrosi non muoiono di carcinoma epatico o non fanno epatocarcinoma? Perché evidentemente la storia naturale della cirrosi è quella di una malattia un po' tardiva e quella dell'epatocarcinoma è quella di una malattia ancora più tardiva, ed in mezzo ci stanno le probabilità di vivere residue e gli altri incidenti di percorso nella nostra vita. Infatti se noi studiamo una coorte di pazienti cirrotici a 50 chilometri da qui, a Padova, come ha fatto l'illustro professor Realdi, noi vediamo ce dopo 10 anni il 68 per cento è vivo. Quindi se superano le asperità della vita e non cadono per altri eventi possono ancora vivere a lungo i cirrotici e protrarsi questo rischio di carcinoma a lungo. Insisto sul fatto dell'epatocarcinoma, signor Presidente, nei pazienti con infezione cronica da virus B perché in alcune aree geografiche del Mondo, non irrilevanti in termini demografici, penso al miliardo e 300 milioni di cinesi che hanno il 20 per cento di popolazione cronicamente infettata da virus dell'epatite B, penso ai giapponesi, penso alle fasce costiere della Cina, ma anche all'Africa equatoriale e al bacino mediterraneo, a quante centinaia di milioni di persone sono portatori cronici, ed il virus dell'epatite B è inesorabilmente connesso con lo sviluppo dell'epatocarcinoma, è dopo il tabacco, il fumo di tabacco, il singolo fattore di malattia tumorale primitiva del fegato più importante. Si calcola che milioni di milioni di persone all'anno muoiano di carcinoma epatico per questo virus. Ed è dimostrato bene da modelli sperimentali. Nel mondo animale esistono degli animaletti come la marmotta americana, che è un roditore ovviamente, ma esistono anche degli uccelli come l'airone o come la papera cinese, che nascono naturalmente infettati da virus che sono la fotocopia del virus dell'epatite B umana. Certo quel virus non può fare il salto della barriera biologica di Darwin, non può dalla papera infettare me, seno saremo di fronte ad una zonosi, cioè una malattia virale che dall'animale colpisce l'uomo. Ma è uguale il mio virus, ha tutte le similarità costituzionali, genetiche, biologiche e vorrei dire cliniche, perché anche in quegli animali c'è lo stato di portatore cronico e di epatocarcinoma. Infatti hanno fornito un modello stupendo per studiare l'epatocarcinoma, la risposta dei vaccini, la risposta dei farmaci ed anche i meccanismi di patogenesi del danno epatico da virus B. Se io prendo le marmotte americane selvagge, come vivono nei boschi intorno a Philadelphia, e le infetto con il loro virus naturale, tutte prendono il virus, e questo guardate è drammatico. Perché io oggi ho sentito parlare di sensibilità alle sostanze capaci di determinare tumore, e abbiamo capito per esempio che in molti modelli questa sensibilità è diversa da 100. Bene, in questo modello animale tutti subiscono l'infezione da virus simil umano B, tuttavia di nuovo riproducono l'esperienza umano, se io li infetto da adulto pochi rimangono cronici, se pochi li infetto da neonati molti diventano cronici, come nell'uomo, e la cronicità però stavolta nel 100 per cento dei casi va in cancro. Perché è così diverso dell'uomo? Ce l'ha detto il dottor Bush, perché la storia naturale nell'animale non è quella dell'uomo. L'uomo vive 70 anni, ha dei percorsi molto accidentati, esposto a molte variabili, questo animaletto 3 o 4 anni, la sua vita è breve, non muore di altro, mi muore di cancro. Negli animaletti che non prendono l'epatite B, loro, nei non infettati nessuno fa cancro. Allora io posso andare dentro a questi animaletti con un piccolo prelievo di sangue ed andare a misurare se ci sono i marcatori specifici di infezione e nel tessuto vedere se c'è il virus. La parola WH, vuol dire woodchuck petite virus, virus B del woodchuck, e questo è l'antigene, corrisponde all'antigene Australia umano. Allora questi animaletti, queste marmottine che nel sangue mantengono il virus visibile e ce l'hanno nel fegato, nel 100 per cento fanno il cancro. Ma c'è un'importante informazione. Purtroppo una quota sensibile di cancro lo fanno anche gli animali che mantengono il virus nel fegato ed apparentemente hanno prodotto qualche forma di risposta immunitaria nel sangue. Questo cosa vuol dire? Che la capacità di rimanere nascosto dentro al fegato di questo virus va al di là delle nostre capacità di scoprire nel sangue come si comporta, e che è sempre opportuno andare nel fegato a misurare i rischi del tumore, perché scopriamo dei virus che si nascondono e che possono esercitare il loro potere tumorigeno. Come? Qualcosa l'abbiamo capito da uno studio importante fatto a Taiwan, nel '78 un americano epidemiologo si reca a Taiwan e decide uno studio che si è rivelato decisivo per la comprensione del tumore epatico nell'uomo da virus B. Decide di studiare in modo prospettivo un gruppo di 22 mila 707 impiegati cinesi maschi nello Stato. Perché ha scelto questa gente? Il maschio è chiaro, è promo a fare tumori più della donna, e quindi non vuole mescolare sessi, e vuole un modello che è più suscettibile di tumore, il maschio. Cinese, siamo Taiwan, è la razza locale, impiegati statali perché? Perché questi quando vengono assunti vengono scrutinati clinicamente e per loro esistono dei dossier sanitari nel tempo in rapporto con il loro stato di impiego, e quando muoiono vengono sottoposti, come tutti, ad un ricovero ospedaliero prima, se la morte è epatica, e l'autopsia che certificata la morte. Nell'arco di dodici anni tra i 3454 impiegati maschi cinesi portatori di epatite B 184 hanno sviluppato epatocarcinoma, tra i 19253 impiegati non portatori di virus solo 10 hanno sviluppato epatocarcinoma. I numeri di casi ogni 100 mila impiegati in maschi cinesi a Taiwan, che fanno cancro per anno è di 473 se sei portatore di B rispetto a 4.6 se non lo sei. E questo configura un rischio relativo per un impiegato maschio cinese a Taiwan di fare il cancro del fegato se è portatore di epatite B e 13 volte quello che se non è portatore. Questo studio è prospettico, è forte, stringente nelle sue conclusioni, ha aperto la strada a molte interpretazioni. Perché poi è stato possibile andare in questi malati, prendere le loro biopsie, le loro autopsie e capire chi erano e si e visto tre cose importanti: che il tumore primitivo del fegato sostanzialmente era quasi sempre in pazienti che avevano associato la cirrosi. I portatori cronici, sani, di epatite B se l'erano cavata adesso, vedremo dopo. Che i pazienti che avevano fatto cancro erano sostanzialmente quelli che continuavano ad avere una replicazione vivace del virus, e quello è molto facile, lo vedi nel sangue, esprimono l'antigene E del virus, ed infine che in questi pochi casi che non erano portatori di epatite B ma che avevano fatto il tumore c'era presente una cirrosi che sembrava virale, che era collegata al B e quando venne poi disponibile il test dell'epatite C dimostrò che questi erano tumori di epatite C, ma Taiwan è limite per il B, il 15 e 20 per cento della popolazione è portatrice di B contro il 3 di epatite C, e questo è drammatico. Ma lo studio che ha dimostrato in modo inoppugnabile che noi siamo di fronte ad un virus che causa il più importante tumore maligno dell'umanità, diciamo orientale, è il prossimo studio.

Come lei sa, signor Presidente, noi godiamo di un programma di vaccinazione obbligatoria di massa dei neonati, dei dodicenni, che opera dal 1991; la filosofia di questo nostro programma di vaccinazione è quello di stroncare le gambe al virus in quella fascia d'età tra 0 e 24 anni che, se si espone il virus, genererà il serbatoio cronico, perché sono loro che diventano portatori cronici. Quindi noi finanziamo, a livello governativo, un progetto che vaccina chi ha 0-12 anni; quindi è cominciato nel '91; nel 2003 io mi attendo che tutti gli italiani di 0-24 anni abbiano il loro bell'anticorpo protettivo nel sangue e questa è una popolazione esente da questo rischio. Questo è un progetto per eradicare il virus dal territorio italiano. Qualcuno l'ha fatto prima di noi, ed ha avuto ragione: sono ancora una volta i saggi orientali. Loro, nell'84 hanno introdotto un programma di vaccinazione obbligatoria per tutti i neonati contro l'epatite virale B. Ma da loro la situazione era più drammatica che da noi; ma perché? Perché, siccome a Taiwan il virus dell'epatite B è soprattutto trasmesso dalla madre al neonato, vi sono molti bambini che muoiono di epatocarcinoma nell'età compresa tra 0 e 10 anni; cioè, una cosa che noi non vediamo mai: l'epatocarcinoma infantile, perché si infettano in utero od alla nascita. Allora, avendo introdotto la vaccinazione di massa nell'84, loro in questi anni hanno potuto dimostrare un drammatico calo delle morti per epatocarcinoma, questa linea, nella ascia d'età tra 0 e 9 anni, quelli infantili. Mentre la morte per epatocarcinoma nelle fasce d'età tardiva adulta imperterrita ha continuato; perché? Perché non è misurabile la protezione del vaccino in questa fascia d'età. Aspetteremmo tra 10, 20 anni a vederlo. In parallelo, non presentato in questo studio ma in un altro studio, il tasso di morte, per tutti i tumori che non hanno a che fare con il fegato, è rimasto invariato. Questa, signor Presidente, è la prima dimostrazione al mondo che bloccando ed eradicando quanto più si può il virus B in una popolazione chiusa, e Taiwan è una popolazione chiusa per le ragioni che lei conosce, io faccio crollare la morte infantile di epatocarcinoma che prima era pesante. E questo lega patogeneticamente, di nuovo, il virus B al cancro del fegato, perché se lo tolgo non faccio il cancro. Ma mi dice come (by produce) informazione, una cosa importante, che devo insistere in tutto il mondo, anche in Italia, a vaccinare; perché io dispongo per la prima volta, nella storia dell'umanità, di un vaccino che previene un cancro umano mortale incurabile. E questo è, secondo me, un dato fantastico. La prossima. Come si sviluppa l'epatocarcinoma nel paziente infettato da epatite virale B? Sono stati prodotti almeno tre o quattro cinque mila lavori di elevato contenuto scientifico e siamo però ancora, in molti momenti, ancora a livello di mera speculazione. Abbiamo però portato a casa tre concetti fondamentali. L'epatocarcinoma, generalmente parlando, compresa l'epatite B, si sviluppa attraverso tre basi, che io so sono già state discusse in quest'aula, che è l'iniziazione, la promozione, la progressione. A noi interessa molto l'iniziazione, perché? Perché il virus dell'epatite B ha la capacità di iniziare il tumore. Quando la cellula epatica va in mitosi, come ci ha dimostrato oggi il professor Bush, apre i suoi cromosomi come una valva si apre per prendere ed assorbire l'acqua. In quel preciso momento il virus che è prodotto dalle altre cellule che circola ha l'occasione magica per infilare il proprio codice genetico tra i cromosomi umani; e il gioco è fatto. In questa fase, durante l'infezione, il virus rifila al patrimonio genetico umano il proprio DNA. E questa persona, se vivrà per tutta la vita, perché può vivere, per esempio non fa malattia ed il portatore sano non è più quello di prima, è un ibrido, lui è un uomo che sa di virus. E, probabilmente, in questo senso, i virus partecipato all'eterogeneità dell'umanità, perché trasferiscono di qua e di là pezzi di informazione. Ma se il virus dell'epatite B si integra nel cromosoma umano, generando troppe lesioni, e la cellula nel tempo accumula troppe lesioni genetiche, questo patrimonio di cromosomi umani va in sofferenza e si espone al rischio di cancro. Particolarmente se questa integrazione del DNA del virus, nel patrimonio umano, avviene in regioni strategiche, cioè in quelle regioni dei cromosomi dov'è presente un gene regolatore. Che cosa fa: lo sregola, mette una zeppa in una testina di una macchina da scrivere che è abituata a scrivere sempre massimo massimo massimo massimo, e la cellula che riceve questa informazione vive perché ha l'informazione giusta; di colpo esce una parola a cui mancano due esse. Fine, la cellula parte, sregola. Ora, tutti sanno che non è sufficiente inserire una cellula umana una lesione genetica perché si produca il cancro. E ce l'ha detto benissimo il professor Bush. Occorre qualcos'altro. Occorre raggiungere una concentrazione critica di lesioni in senso qualitativo e quantitativo. Io non sono uno scienziato, sono un clinico, però ho capito che il virus dell'epatite B è capace di fare questo attraverso un meccanismo banale, porta con sé l'arma fondamentale, causa epatite. Cioè, necrosi e rigenerazione continua degli epatociti e la rigenerazione continua significa la continua mitosi, miliardi e miliardi di moltiplicazioni cellulari che amplificano l'eventuale danno genetico ottenuto con l'inserzione del DNA. Quindi il virus è oncogenetico, perché induce lesioni nei nostri cromosomi in molteplici modi e poi aiuta promuovendo lo sviluppo del cancro. E` insomma un modello di carcinogenesi epatica, perché ha in sé la capacità genotossica di ledere il genoma e la capacità di promuovere il tumore con la continua infiammazione cronica. La prossima. Presidente: Scusi professore, se la interrompo, ma quanto crede ancora di avere?

RISPOSTA - Io sono a sua disposizione; se vuole, posso interrompere e continuare la prossima volta.

 

Presidente: No, se la sua relazione è ancora compatibile, possiamo andare avanti, se invece lei ha ancora una relazione che può durare un'ora e mezza, due ore, non credo che resisteremo.

RISPOSTA - Quanto tempo ritiene opportuno?

 

Presidente: No, io non voglio tagliar nessun tempo, guardi. Io dicevo adesso di sospendere al massimo tra un quarto d'ora, venti minuti, proprio per ragioni anche così di attenzione.

RISPOSTA - Va bene, signor Presidente.

 

Presidente: Perché sono le 18.40 e quindi, al massimo alle sette, io interromperei.

 

RISPOSTA - Infatti io, con il suo permesso, ritenevo appunto di espandere sul problema dell'epatite virale delta e C, ed in particolare la C, che è il grande problema rimasto; e poi io oggettivamente ho finito.

 

Presidente: Guardi, le ripeto, io non le voglio togliere assolutamente del tempo.

RISPOSTA - Io credo di richiedere un'oretta almeno, un'oretta e mezza, quindi non vorrei tediare.

 

Presidente: Allora, se lei vuole finire la problematica, può finirla; poi eventualmente riprendere.

 

Avvocato Alessandri: Suggerirei di concludere la parte che sta trattando, perché un'altra ora e mezza vuol dire arrivare alle otto e mi sembra eccessivo. Pare che in quest'aula, l'unico che non è stanco, è lei.

RISPOSTA - D'accordo, benissimo. Io allora concluderei il mio ragionamento con questa piccola nota che riguarda l'infezione da virus delta. Perché? Perché l'epatite cronica virale B è una malattia autonoma, sostenuta da questo agente virale che io ho descritto, signor Presidente. Però esiste un altro virus che causa rilevanti malattie epatiche in ogni parte del mondo, che ha tre peculiarità. Primo: di accendersi e spegnersi in funzione della presenza od assenza del virus dell'epatite B, cioè è un conprimario, è legato funzionalmente ed esistenzialmente alla vita del virus dell'epatite B. Secondo: perché questo agente virale è un severo patogeno, quando c'è lui la malattia epatica è tendenzialmente grave. E terzo, signor Presidente: perché è un vanto della ricerca scientifica italiana, questo agente virale è stato scoperto dal dottor Mario Rizzetto, che è uno scienziato illustre che oggi opera a Torino ma che è nativo di queste zone ed è cresciuto a Padova. Vanto della medicina italiana. Sono stati scoperti 5 virus dell'epatite nel mondo e quindi il professor Rizzetto è titolare del 20 per cento di questa holding. Il professor Rizzetto ha fatto una scoperta che ha un impatto tremendo sulle conoscenze umane della medicina e che attualmente non è stata ragionevolmente ancora compensata, a livello di onorificenza, forse perché è stata identificata in contemporanea con la pandemia da HIV, che ha attirato la nostra attenzione per ovvie ragioni. E dico questo perché molti studi portano a ritenere che questo agente virale difettoso ed incompleto, che non è capace di vita propria autonoma se non è supplementato dal virus B, possa addirittura provenire dal mondo dei virus vegetali. Quindi, signor Presidente, un concetto scientifico, se si dimostrerà solido e vero, è allarmante; un patogeno che attraversa la barriera, e ne fa di strada, non è più una zonosi, è un qualcosa di più. Poi perché offre un'interpretazione di malattia che noi conoscevamo molto poco e che esiste infatti anche nel mondo vegetale; di questi virus satelliti, che in qualche modo uccidono il loro organismo, sfruttando la funzione di un virus padre: il virus dell'epatite B. Appena il professor Rizzetto ha reso disponibile, per la Comunità Scientifica, il materiale per investigare, molti ricercatori hanno sviluppato questi studi; e questo è uno studio importante sul piano clinico, pubblicato su (Anasol) Internal Medicine, rivista di impact-factor 10, da Rizzetto; io sono un coautore perché ho studiato la mia casistica di Milano con lui, e insieme a Popper, che è lo studioso anche del vinilcloruro che va considerato un po' come il padre spirituale dell'epatologia moderna. In questo studio importante noi abbiamo dimostrato che i portatori di epatite B, che risultavano anche coportatori dell'epatite delta, avevano un'elevata tendenza a sviluppare le malattie più severe, come la cirrosi, inesorabilmente, in un arco di tempo relativamente stretto, 6 anni, e che non rispondeva alla terapia. Infatti la malattia delta è una malattia che ha una evoluzione progressiva e molto attiva, che non rispondeva alle cure allora disponibili. Naturalmente tutto quello di cui abbiamo parlato noi sull'epatite B e sull'epatite delta, che è quello di cui parleremo merito di epatite C, non tiene conto delle nostre capacità di cura, che sono invero piuttosto deboli, però rispetto diciamo a 10-15 anni fa sono sostanzialmente migliori. Oggi esiste l'interferone; oggi esistono chemio, terapie, orientato ad abbattere le funzioni vitali del virus dell'epatite B. Lei pensi, signor Presidente, che fino a pochi anni fa i pazienti di 50 anni, con una cirrosi da virus B scompensata, non salvavamo la vita a questa gente perché arrivavano in uno stadio clinico deteriorato; volevamo trapiantarli ma non era accettabile il trapianto perché erano così carichi di virus che morivano nell'immediato trapianto per ricorrenza della malattia. E quindi i centri trapianti sistematicamente ci rifiutavano questi individui. Da quando esiste la chemioterapia antivirale B, la lamigudina, altri analoghi, noi oggi possiamo controllare l'infezione; non siamo capaci di guarire la malattia ma ricompensiamo questi pazienti e vivono quei due, tre, quattro, cinque anni in attesa del trapianto. Cioè, abbiamo spostato la proiezione di vita. E dico questo perché sono terapie eziologiche. Nel 1984 tentavamo di salvare la vita con il cortisone, che disinfiamma. Ed infatti loro morivano. Nel 1998 noi uccidiamo le funzioni vitali del virus con la chemioterapia antivirale, e salviamo la vita. Qual è l'importanza della differenza clinica? E` evidente. Qual è l'importanza concettuale di questo diverso approccio clinico? E` che noi oggi disponiamo di una terapia eziologica. Ed è per quello che è imprescindibile nel ragionamento clinico e nella operatività del chimico la diagnosi eziologica, perché esistono le terapie eziologiche. Io ho una epatopatia cronica; non mi basta. Io ho una epatite cronica virale; non mi basta. Io devo avere la diagnosi eziologica. Perché, se è una epatite cronica virale B io oggi ho un farmaco orientato ad uccidere il virus B. Poi vedremo i risultati, ma ce l'ho e non di rado funziona. Credo che questa sia l'ultima della serie, infatti questa è l'ultima della serie e con questa chiudo il segmento dell'epatite virale B. Signor Presidente, se lei me ne dà facoltà, la prima volta, o quando lei lo decide, io sono disponibile a chiudere questo mio discorso, che è un preambolo tecnico metodologico, concordato al fine di rendere più intellegibile poi l'intervento dell'epatologo clinico sui singoli casi che il dottor Colosio e gli altri colleghi le sottoporranno per l'analisi tecnica dettagliata. La ringrazio.

 

Presidente: Grazie a lei. Va bene, allora vediamo il programma del 22 dicembre, che è la prossima udienza; era un programma che vedeva l'audizione del professor Mc Loughlin; poi c'è il controesame del professor Foà. Io adesso non lo so quanto potrà essere lungo l'intervento del professor Mc Loughlin.

 

Avvocato Alessandri: Presidente, io credo che occorreranno circa tre ore, tre ore e mezza, grossomodo. Perché c'è il problema della traduzione.

 

Presidente: Va bene, possiamo cominciare allora magari con il professor Colombo, che terminerà la sua relazione. Poi continueremo con il professor Mc Loughlin. Poi finiremo con il controesame di Foà. Arrivederci a tutti, buonasera e grazie.

 

Avvocato Scatturin: Presidente, se è possibile farci avere subito il verbale, sia quello dell'altro ieri..

 

Presidente: Guardi, ho capito avvocato Scatturin, lei deve capire che quello dell'altro ieri non è proprio materialmente possibile. Lei vede che finiamo le udienze alle sette e mezzo; com'è possibile che le stenotipiste poi riescano a correggere ed a mettere a punto il verbale per l'indomani! E` assolutamente impossibile. Ho capito, la prossima udienza sarà il giorno 22 e le esigenze le teniamo in considerazione, ma nei limiti delle nostre capacità e delle nostre possibilità. D'altra parte non credo che fosse indispensabile avere il verbale di ieri l'altro per seguire la giornata di oggi. Ci vediamo il giorno 22 ed il giorno 22 avrete tutti i verbali a disposizione. Grazie.

 

RINVIO AL 22 DICEMBRE 1998

 

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