UDIENZA DEL 12 GENNAIO 2000

 

Collegio:

Dr. Salvarani Presidente

Dr. Manduzio Giudice a latere

Dr. Liguori Giudice a latere

 

PROC. A CARICO DI - CEFIS EUGENIO + ALTRI -

 

Presidente: procede all'appello.

 

Avvocato Schiesaro: approfitto per depositare la relazione dell'ingegner Maccari, che avevamo già depositato, però corredata questa volta di tutti gli allegati.

 

Presidente: va bene, l'acquisiamo. Allora se non ci sono altri interventi possiamo fare accomodare i consulenti. Avvocato Alessandri, prego.

 

Avvocato Alessandri: sì, Presidente, preliminarmente anch'io deposito la relazione del professor Pasquon, che è questa, con i suoi allegati. Per questa mattina, per quanto riguarda i consulenti sulla parte medica, saranno presenti il professor Massimo Colombo, che è già noto al Tribunale, e il professor Francesco Callea, che è anatomopatologo e che si occuperà dei reperti istologici che sono stati depositati. Volevo anticipare semplicemente questo, signor Presidente, anche in riferimento a quanto lei ha detto ieri pomeriggio. I nostri consulenti cercheranno di contenere nel minimo indispensabile la loro illustrazione e, come avevo anticipato, si limiteranno soltanto a discutere degli aggiornamenti, cioè del materiale che è stato depositato dal Pubblico Ministero successivamente all'agosto in poi. Ci sarà quest'oggi una breve introduzione del professor Callea per quanto riguarda la sua parte di lettura dei vetrini, diciamo, in termini molto grossolani, in modo da evitare, nella discussione dei casi, di dover spiegare determinare passaggi e quindi, una volta per tutte, ci sarà questa specie di introduzione di tipo metodologico. Anticipo subito che i casi che dovremmo trattare oggi, e presumibilmente una parte di quelli di venerdì, sono i casi più complessi e più lunghi, inevitabilmente, perché, appunto, hanno questa appendice dell'istologia che negli altri casi non ci sono. Quindi inviterei il Tribunale a non ritenere che la media di cui si parlava ieri fosse quella che oggi viene rappresentata. Però meno di quello che sarà esposto non è assolutamente possibile fare in considerazione della vastità e complessità dei documenti che sono stati depositati dal Pubblico Ministero al di là della presentazione molte volte estremamente sintetica che ne è stata fatta dagli stessi consulenti.

 

Presidente: va bene.

 

DEPOSIZIONE CONSULENTI

DR. CALLEA FRANCESCO  - DR. COLOMBO MASSIMO

 

CALLEA - Mi chiamo Francesco Callea, sono primario anatomopatologo dell'ospedale civile di Brescia. Mi permetto di consegnarle il mio curriculum.

 

Presidente: va bene.

 

CALLEA - Desidero contenere il mio intervento preliminare in un arco, credo, di 15-20 minuti per focalizzare alcuni aspetti che hanno, sono nella formale presentazione, riferimenti teorici, ma di volta in volta spiegherò perché essi invece sono finalizzati a quello che poi sarà discusso nei singoli casi e ciò in riferimento non solo alla metodologia del lavoro ma anche per quanto riguarda, nei limiti del possibile, alla terminologia, quindi al glossario e soprattutto con riguardo particolare all'argomento di cui sostanzialmente poi dobbiamo occuparci qui che è circoscritto all'agente incriminato, ma vorrei dire con particolare riguardo ad alcuni casi per i quali esistono, non voglio dire delle controversie, ma delle differenti interpretazioni. Differenti interpretazioni che tuttavia non inficiano la validità del concetto di interpretazione che è la base sulla quale riposa il compito principale dell'istopatologia che negli ultimi 20 anni in particolare ha modificato il ruolo di essere, così, il ruolo demandato dai clinici di risolutore finale di tutti i problemi, quindi di stabilire delle etichette, ma che è invece una disciplina che cerca di raggiungere la più corretta interpretazione del fenomeno attraverso l'applicazione di un metodo. Posso avere la prima diapositiva per favore? Ecco, allora, quali sono le possibilità e i limiti dell'istopatologia? A seconda dell'angolo di visuale qualcuno potrebbe rispondere che sono infiniti, sia l'uno che gli altri, io mi sono limitato a considerare tre ordini di livelli che sono: il primo che la diagnosi istologica può essere facile e immediata, e l'esempio più banale è che la lesione è così ovvia che l'anatomopatologo deve solo mettere gli occhi sul microscopio, vede una bandiera a strisce e stelle e fa diagnosi di Stati Uniti d'America; è l'esempio più classico in cui la lesione è ovvia. Dico questo, però, semplicemente per sottolineare il fatto che sebbene questo sia vero, è altrettanto vero che una persona può riconoscere la bandiera solo se la conosce prima, il che vuol dire che nel preparato istologico in genere esiste tutta una messa di informazioni che noi diciamo anche le vie attraverso le quali si realizzano i processi nervosi, quindi i meccanismi con cui si formano le lesioni, quelle ci sono nei vetrini, però uno le vede soltanto se le conosce. L'altra diapositiva. L'altro, il livello intermedio è che invece la diagnosi può essere difficile; questo riguarda casi rari, casi complessi, casi nei quali sono coinvolti fenomeni nuovi, e oggi la medicina moderna ci mette di fronte costantemente a situazioni cliniche, quindi a casi istologici, casi biochimici, che rappresentano delle novità, novità ambientali, novità di nuovi agenti eziologici, quindi fenomeni sconosciuti o semplicemente parzialmente chiarificati in attesa di ulteriore delucidazione. Ed è proprio di fronte a questi casi, e vorrei dire che l'argomento di oggi rientra per certi aspetti in questo secondo gruppo, perché dalla revisione critica della letteratura, oggi dobbiamo ammettere che il problema del cloruro di vinile è un problema aperto, di esso noi abbiamo alcune informazioni, più o meno precise, ma per quanto attiene alla morfologia, in realtà non vi sono stati degli studi così corposi, così importanti anche da un punto di vista casistico, e forse questa potrebbe essere un'occasione per attivare questo processo, ancora vi è molto di sconosciuto. Allora cosa si fa di fronte a situazioni in cui il fenomeno è nuovo o comunque è poco conosciuto? Bisogna cercare di applicare la metodologia che sia la più appropriata all'obiettivo che si prefigge, cioè l'interpretazione del fenomeno. La prossima. Negli ultimi 20 anni vi è stato uno sforzo notevole da parte degli istopatologi che io ho riassunto nella referenza della quale mi scuso per il fatto che è riferita alla mia persona, ma questo semplicemente per il contributo che è stato dato. Ecco, questo metodo praticato nell'istopatologia passa attraverso una serie di tappe che sono quelle che partono dal fatto che l'anatomopatologo mette gli occhi sul microscopio, guarda e vede qualcosa. Allora può vedere qualcosa, e dicevo che abbiamo nel primo esempio, la diagnosi è facile e fa la diagnosi, oppure non vede niente; allora il suo compito è quello di cercare di vedere qualcosa, perché? Perché l'istologica è il prelievo d'organo, quindi invita, manovra cruenta in morte non meno importante - ricordiamo qui vicino, proprio a Padova, l'iscrizione del settorato anatomico dove Morgagni fece scrivere: "Questo è il luogo dove la morte si compiace di soccorrere la vita" - e allora uno deve trovare qualcosa e comincia a investigare il vetrino alla ricerca di qualche cosa che gli suggerisca una traccia lungo la quale proseguire per arrivare poi ad un traguardo e noi chiamiamo questi aspetti suggestivi di qualcosa. Quando questi aspetti suggestivi sono trovati non ci si accontenta ed allora si va a verificare se gli aspetti suggestivi abbiano qualche cosa di caratteristico, cioè che faccia pensare a un'entità. Ed ancora lì non è una taverna soddisfacente perché noi abbiamo bisogno di dimostrare che questi aspetti che ci hanno suggerito qualcosa, che sono caratteristici di quell'entità, siano anche specifici per quell'entità e infine che siano esclusivi e selettivi per quella stessa entità. Tutto questo insieme può portare a una corretta interpretazione del fenomeno. La quale, vorrei sottolineare, non è la verità, perché risente di una quota di soggettivismo interpretativo, ed è tanto più vicina alla correttezza quando più ampio è l'angolo di visuale, o meglio, quando maggiori sono i contributi e gli angoli di visuale dai quali si osserva il fenomeno; e questo naturalmente richiama alla maggiore scoperta o invenzione degli ultimi 20 anni che è sostanzialmente riconducibile al fatto che l'anatomopatologo non è più segregato in un compartimento stagno quale era fino a 20 anni fa e che c'è stata una reale caduta dei muri tra le quattro principali attività delle discipline mediche che prima erano non soltanto compartimentalizzate ma erano non comunicanti, che sono da un lato la didattica, dall'altra l'attività di ricerca, dall'altra la terapia, quindi le attività cliniche, e infine il laboratorio. Per dare un esempio di quanto sia fruttuosa l'applicazione di questo metodo e per dire come ad ognuna di queste tappe poi corrisponda l'applicazione di metodiche che se successivamente e intelligentemente programmate possono portare all'obiettivo finale, approfitto di un esempio che spero risulti molto semplice e che comincia con la prossima diapositiva. Questa è una sezione istologica di un fegato di un soggetto cirrotico e l'aspetto cirrotico è nella parte alta del preparato dove esiste una banda di tessuto fibroso più connettivo che circonda questa parte che invece è il parenchima, il nodulo cirrotico. In ciascuno degli epatociti possono essere viste delle strutture rotondeggianti, che appaiono rosa, circondate da aloni chiari, e questi sono delle inclusioni intracellulari. Noi sappiamo che ciascuna di queste inclusioni può suggerire almeno 5 o 6 entità e rispetto a queste 5 o 6 entità con questa sola colorazione noi non abbiamo il diritto di ulteriori sbilanciamenti. Quando però - la prossima - noi applichiamo un'altra colorazione che serve per visualizzare le glicoproteine e queste strutture rotondeggianti acquistano un colore così vivo, rosso brillante, allora noi circoscriviamo le possibilità, 5 o 6, che vi avevo anticipato, senza entrare in dettaglio, in soltanto due. Ed allora queste due possibilità sono: o che questa sia una malattia congenita del metabolismo, che si chiama deficit di alfa 1 antitripsina, termine che mi pare non sia ancora comparso nelle udienze precedenti in quest'aula ma che tuttavia è una malattia che nell'area tra il milanese e il veneto colpisce il 2 o 3% della popolazione generale, quindi dico popolazione generale di controllo indipendentemente dalle epatopatie, e un'altra malattia, sempre congenita, che è la glifogenosi di tipo 4. Allora, per discriminare tra le due entità che sono entrambe compatibili con questo aspetto, che è caratteristico per tutte e due, allora bisogna cercare la prova di specificità. La prossima. La prova di specificità consiste nel fatto che bisogna usare dei criteri di garanzia, allora noi sappiamo che ci sono nella medicina di laboratorio due reazioni che sono specifiche, quella degli enzimi che riconoscono il proprio substrato e quella degli anticorpi che riconoscono i propri antigeni. Loro usando un anticorpo contro l'alfa 1 antitripsina, otteniamo questa positività dimostrativa del fatto che l'antigene e gli anticorpi si sono legati, e che quella sostanza che appariva prima rosa e poi rosso viva, in realtà è proprio alfa 1 antitripsina che si accumula nelle cellule e che è la causa non solo dell'epatopatia ma anche della malattia. La prossima. Allora, con questa premessa vorrei dire che il lavoro dell'istopatologo è essenzialmente circoscritto alla diagnosi istologica e che questa diagnosi istologica ha un obiettivo principale, quello di essere clinicamente contributiva e spiegherò in un momento cosa intendo per clinicamente contributiva e che sul piano pratico deve riguardare la valutazione quantitativa e qualitativa della morfologia. Ovviamente in questo contesto, e lo dirò successivamente, noi non ci troviamo nella situazione clinica nella quale l'informazione che noi dobbiamo dare al clinico è finalizzata alla terapia, siamo in un contesto diverso, e questo mi piace sottolinearlo, soprattutto perché a dispetto delle finalità per le quali noi operiamo, da un lato in clinica, dall'altro oggi, io cercherò di dimostrare al mio meglio che il metodo non può differire. Allora, clinicamente contributiva significa due cose, che da un lato c'è l'anatomopatologo il quale deve conoscere, ma conoscere vuol dire comprendere, le ragioni, il clinico fa ricorso al prelievo d'organo, cioè del tessuto e di cellule, cioè conoscere i sintomi, perché solo conoscendo i sintomi il patologo può predisporre quell'iter diagnostico che lo può portare al riconoscimento della lesione che sostiene il sintomo. E a questo punto vorrei anche dire che c'è uno slogan, cioè che quanto più sottile è il sintomo tanto più invisibile potrà essere la lesione ed allora una ragione di più per l'applicazione del metodo che io ho anticipato. Infine, terzo punto, dal lato del patologo, vi è il fatto che il patologo quando emette quella che una volta era un'etichetta e adesso noi cerchiamo di smitizzarla perché non può essere più un'etichetta ma deve essere un contributo clinico, deve essere edotto delle implicazioni che la sua diagnosi ha nell'impatto clinico, cioè terapia medica verso terapia chirurgica. Dall'altro lato ci sono le aspettative del clinico; che si aspetta il clinico dal patologo? Si aspetta di sapere se riesce a riconoscere qual è la causa della malattia, nella specie del fegato, quali sono i meccanismi con cui si è stabilita questa malattia, se gli può dare delle indicazioni prognostiche, e infine anche se gli può dare degli indirizzi terapeutici. La prossima. Ci sono delle circostanze in cui la diagnosi è impossibile. La diagnosi diventa impossibile almeno per queste tre ragioni: una è che il materiale in osservazione è inadeguato o insufficiente, l'altra è che il metodo che io ho illustrato è disatteso e mal praticato e infine dei limiti oggettivi delle conoscenze. Questo è un punto da tener presente soprattutto in rapporto all'argomento che noi andiamo a trattare. La prossima. Quali sono le caratteristiche dello studio al quale io ho partecipato insieme, insieme, voglio dire, separatamente, ma con altri illustri colleghi patologi? Li ho riassunti in questi quattro punti, non che siano i soli, ma voglio dire che hanno una certa rilevanza alle conclusioni alle quali io cercherò di arrivare, e si tratta di uno studio prima di tutto retrospettivo, e questo lo sappiamo; il secondo punto è che la casistica è costituita da un gruppo di casi che io ho chiamato reperito fortuitamente. Per quale ragione? Perché non ha, poteva d'altra parte, aderito ai criteri scientifici che sono alla base degli studi, che sono quello del reclutamento dei casi che ha dei precisi criteri che noi chiamiamo criteri di inclusione, criteri di esclusione e poi la mancanza di casi controllo. Vorrei anche dire perché è fortuito questo reperimento. Perché nelle note che il professor Rugge mi ha esibito al momento del mio confronto con l'istologia, mi è capitato più volte di vedere delle comunicazioni del dottor Casson di disappunto, di dispiacere riguardo alle risposte ricevute da colleghi anatomopatologi di non poter fornire il materiale perché irreperibile, perché non in archivio, perché incompleto. Non sta a me ora citare i riferimenti normativi che regolano l'archiviazione del materiale, comunque questo sicuramente costituisce un limite che non è invalicabile, se nel futuro, come sicuramente dovrà essere, perché l'isola di Marghera è un po' un piccolo nucleo in un mare maggiore che riguarda non soltanto questo luogo ma un po' tutti i continenti del mondo intero, quindi la disponibilità di una casistica maggiore non può che contribuire a farci capire meglio i fenomeni, quindi sforzi ulteriori sicuramente andranno fatti e laddove responsabilità esistono come responsabili di un reparto, io so quali sono le modalità e i tempi di archiviazione dei preparati dei blocchi e quando costretti, per ragione di indisponibilità di spazio, ad eliminarle, esiste anche una normativa che disciplina questo, io credo che debbano essere esperite. La prossima diapositiva. Passerei a illustrare alcuni esempi che sono esclusivamente finalizzati a nomenclature e a situazioni, non tutte, importanti che ricorreranno poi nella discussione dei casi e vorrei spendere prima di tutto due parole sulla fibrosi di cui si è molto parlato e dimostrarla in tutte le sue espressioni morfologiche. La fibrosi è l'aumento del tessuto più connettivo fibroso nel fegato e che può essere classificato in base alla sua localizzazione topografica in fibrosi portale, quando riguarda gli spazi portali, la fibrosi a ponte, quando congiunge due spazi portali o due strutture tra di loro, poi la fibrosi periportale, che è quella che si espande dagli spazi portali. La prossima. Ecco, la fibrosi periportale è meglio rappresentata da sinistra verso destra con questa proiezione dendritica di grossi tralci che appaiono di colore rosso vivo perché questa è una colorazione che mette in evidenza il tessuto connettivo, quindi la fibrosi. Devo dire che esistono diverse modalità per colorare questo connettivo, quelle che io ho presentato sono riferite ad un colorante che si chiama Sirius Red, cioè il rosso sirius, che è stato dimostrato essere il più attendibile in quanto si correla perfettamente con le determinazioni biochimiche sul tessuto; altre che sono state usate dal professor Rugge o che sono comunemente in uso nel laboratorio, sono altrettanto valide ma leggermente inferiori, tuttavia consentono l'apprezzamento della fibrosi. La prossima. E questa è una fibrosi importante perché è quella che si trova al centro del lobulo e che va anche a circondare uno per uno i singoli epatociti, è la fibrosi pericellulare. E voi potete vedere che anche in questo caso ha un aspetto così, che noi chiamiamo a piede di pollo o a ragno, comunque dendritica, aracnoidea, aggettivi che hanno un significato, perché nell'istopatologia la semantica, come anche ormai in qualsiasi disciplina, senz'altro anche quella giuridica, è così, dietro la parola c'è un significato e ed è questo che consente la comprensione alla comunicazione. La prossima. E questa è la fibrosi dei sinusoidi nella parte sinistra, e nella parte destra, in quella struttura allungata, la fibrosi della vena centrolobulare. La prossima. Adesso vorrei mostrare come progredisce la fibrosi con una colorazione che è una tricromica, che è equivalente, e questa fibrosi espansiva, vedete che si irradia in maniera irregolare, circonda cellula per cellula, la sequestra, oppure gruppi di cellule - la prossima - e poi va a congiungersi con altri tralci che provengono da altrove fino a circondare il residuo parenchima, cioè il tessuto polmonare, scusate, il tessuto epatico fino a cominciare a costituire dei piccoli nodi incompleti. E infine, la successiva, nella quale questo tessuto connessivo dissecca il frustolo epatico, si congiunge con altri setti e tutto quello che rimane all'interno acquista una struttura nodulare ed è quella che noi chiamiamo volgarmente cirrosi che non è altro se non un disturbo architetturale progredito fino alla formazione di setti e nodi. La prossima. Questo tipo di fibrosi è da fibrosi non particolare, perché la fibrosi è un processo cicatriziale e, come tale, come una cicatrice cutanea, è il segno di una riparazione di una ferita, non ha carattere di specificità. Forse c'è una sola entità che non è stata nominata in questa sede, che non ha niente a che vedere, che è quella della patologia delle vie biliari che è caratteristica ed è più specifica, potrei usare la parola specifica per la fibrosi di tipo biliare, però tutte le altre fibrosi, per sé e da sole considerate, rappresentano un importante sintomo istologico ma senza la presunzione della specificità. Quando invece, come in questa micrografia, vi è associato qualcosa di più e di diverso, allora il significato della fibrosi comincia a essere indirizzato verso l'eziologia. La struttura così segnata centralmente è una degenerazione dialina della cellula che avrete più volte sentito chiamato corpo di Mallory e tutto intorno ci sono delle cellule infiammatorie, alcune delle quali sono granulociti, cioè leucociti del sangue, che hanno un atteggiamento, così, satellitario nei riguardi dei corpi di Mallory, perché i corpi di Mallory lo attraggono per un meccanismo chemiofilico e questo processo viene chiamato di satellitosi granulocitaria. Nelle immediate adiacenze uno può vedere anche la fibrosi dei sinusoidi. Ed allora questo quadro associato di fibrosi dei sinusoidi, con o senza quella che io ho mostrato prima in altri distretti del fegato, diventa virtualmente diagnostico di epatite alcolica. La prossima. E’ naturalmente ancora importante questo corpo di Mallory sapere che non si presenta solo nella modalità della precedente diapositiva ma che ci sono altre forme, come questa, più in basso, fumo di sigaretta, e ce ne sono altre in cui sono semplicemente abbozzate come piccole condensazioni dei citoplasmi; tutte queste varianti, che sono poi sostanzialmente tre, in accordo alla classificazione giapponese, devono essere conosciute - la prossima - e devono essere conosciute, laddove esistono dei dubbi, devono anche essere specificamente identificate. E questo è un anticorpo - ritorno alla prova di specificità - contro questa struttura che li dipinge in bruno scuro indicativa del fatto che c'è stata la reazione antigena degli anticorpi e che quindi siamo realmente in presenza di corpi di Mallory e non di corpi che assomigliano ai Mallory. E questo diciamo che diventa importante, perché? Perché nelle patologie in cui c'è discussione nelle ipotetiche patologie associate è chiaro che la certezza diagnostica, la certezza del riconoscimento della struttura può sicuramente aiutare alla più corretta interpretazione, verso la più corretta interpretazione del fenomeno. La prossima. Questa io la salterei perché non si vede, la prossima. Ecco, un punto di nodale importanza per le conclusioni che saranno tratte in quest'aula e secondo me di vitale importanza per la biologia, è rappresentata in questo rudimentale schema, artigianale schema, che vuole semplicemente dire che quando un fegato - qui la periferia è un po' irregolare perché vuole indicare che c'è la cirrosi - quando in un fegato insorge un nodulo, che è la struttura rotondeggiante, allora l'approccio metodologico corretto per il raggiungimento della diagnosi, che sia una diagnosi completa, cioè le informazioni sia eziologiche che patogenetiche, si riposa sulla opportunità e vorrei dire, come dimostrerò in alcuni casi, anche nella nostra casistica, sulla necessità che il prelievo riguardi non solo il nodulo ma anche il tessuto non nodulare. Questo perché? Perché il nodulo può essere o non essere tumore, ammettiamo che quello sia un carcinoma epatocellulare, però l’anatomopatologo non può dire qual è la causa, l'eziologia di quel carcinoma epatocellulare, sarebbe irriguardoso nei riguardi della mentalità scientifica, è presuntuoso nei riguardi anche da parte di chicchessia poter dire che da un punto di vista morfologico può essere indicata la causa, l'agente causale di un carcinoma epatocellulare. Questo io lo dico con assoluta tranquillità e senza neanche timore di essere accusato di sciovinismo. Però l'importanza di esaminare il tessuto extranodulare è veramente vitale perché è lì che sono contenute le tracce o quelle che noi chiamiamo le pietre miliari, che ci indicano i processi o le modalità con cui si stabilisce la neoplasia, perché è lì che sono contenute informazioni preziose che io riassumo soprattutto nel fattore di rischio in condizioni che predispongono alla formazione del tumore, che lo preparano anche, o che lo favoriscono. La prossima diapositiva. Tanto per esemplificare questo concetto, vorrei mostrare questa diapositiva che nella parte destra mostra un carcinoma epatocellulare e nella parte sinistra mostra un fegato che strutturalmente è normale, però all'interno i singoli epatociti contengono una sostanza che, come vedete, manca assolutamente nella parte destra. Allora, se noi andiamo a guardare a distanza, in un altro punto più lontano da questo confine, tra questo passaggio tra tessuto normale e tessuto neoplastico - la prossima - allora che cosa troviamo? Troviamo che questo soggetto ha una cirrosi, cirrosi che è esemplificata nei noduli che sono separati l'uno dall'altro da bande di tessuto fibroso che sono i setti. Non solo noi vediamo che in questo caso c'è la cirrosi, vediamo che anche dentro le cellule, con una colorazione particolare, cioè una colorazione immunoistochimica che si basa sull'uso antigene anticorpo, dentro ogni cellula è presente una sostanza che c'è accumulata e di nuovo siamo ancora in una condizione che predispone allo sviluppo del carcinoma epatocellulare. Primo: la cirrosi in sé e per sé, e secondo: la malattia metabolica che è sottostante alla cirrosi e che è sempre questo famoso deficit di alfa 1 antitripsina, sul quale io ritorno per la prima volta in questa sede perché avremo modo di parlarne in occasione della casistica. Questo, per riassumere allora, che l'esame del tessuto non tumorale è un passo molto avanti rispetto all'etichetta diagnostica di dire semplicemente che è un soggetto che ha un carcinoma epatocellulare, perché può dirci cos'ha potuto portare allo sviluppo del carcinoma epatocellulare. Noi conosciamo oggi tanti fattori di rischio, la cirrosi di per sé è una via obbligata allo sviluppo del carcinoma epatocellulare, malattie metaboliche come questa, l'ematomacrosi genetica, di cui troveremo esempi anche nella nostra casistica, in assenza di cirrosi possono provocare, provocarono il carcinoma epatocellulare, le infezioni croniche di alcuni virus sono altre condizioni, e di tutto questo noi possiamo trovare traccia nel tessuto peritumorale. La prossima. Ecco, mi dispiace molto per quel poco che si vede, però è una colorazione blu scura di un fegato che ha una struttura alterata perché è piena di noduli e questa è una cirrosi emocromatosica, cirrosi emocromatosica significa che è una cirrosi che si sviluppa per l'accumulo di ferro nel fegato. Il ferro, nelle colorazioni ordinarie, non si presenta così, si vedono come dei granuli bruni ed esiste un caso che vedremo con un solo preparato istologico in cui si vedono questi granuli bruni che suggeriscono il ferro, però per dimostrare che si tratta di ferro bisogna fare questa colorazione o altre analoghe. Allora questa è una cirrosi emocromatosica. Un'altra informazione che io vorrei dare, perché poi ricorrerà nella casistica, è che i soggetti con questa malattia genetica hanno un alto rischio di sviluppo di carcinoma epatocellulare, ma per un meccanismo che è parzialmente ancora sconosciuto - la prossima - ogni volta che questi signori sviluppano il carcinoma epatocellulare si verifica un fenomeno così, che è considerato paradossale, oggi comincia ad essere chiarito, cioè che il ferro è presente negli epatociti normali ma non è mai presente nei noduli tumorali, cioè il carcinoma epatocellulare che insorge in soggetti emocromatosici non accumula ferro. Oggi volgarmente, in maniera anche con un linguaggio antropomorfico, noi diciamo che così come la neoplasia provoca alterazioni genetiche, in questi esempi e in altri, almeno tre o quattro della letteratura, è stato proposto sempre con questo linguaggio naïf, vorrei dire, che la neoplasia "corregge" perfino i difetti genetici. La neoplasia... noi non la comprendiamo e diciamo anche che è folle. La prossima. Punto scontato, però vorrei dire rilevante nella discussione di oggi, se sarà discusso oggi il caso o quando sarà discusso, è questa breve sequenza di diapositive che io mostro perché vi è un caso in discussione, con una diagnosi che non è consolidata, o vorrei dire che non è univoca, e che forse è anche controversa, l'esistenza o no di un ulteriore caso di angiosarcoma in questa casistica. Allora, per risolvere questo problema io credo che bisogna tener conto di questi tre concetti: il primo è ovvio, quello si tratta di una neoplasia maligna che origina la cellula endoteliale, sorvolerei perché è un dettaglio sul pattern istologico, mentre sottolineerei il nota bene, e cioè che la dimostrazione che la neoplasia origini realmente dalle cellule endoteliali, richiede spesso, o qualche volta, a seconda della facilità o difficoltà del pattern di riconoscimento, l'opportunità di indagini ausiliarie che sono complementari o supplementari e che sono essenzialmente l'immunoistochimica e la microscopia elettronica. Posto che della microscopia elettronica nel contesto iniziale non si è parlato e non si parlerà per indisponibilità di materiale adeguato, vorrei però spendere due parole sul concetto di immunoistochimica come strumento diagnostico dell'angiosarcoma. Ho quasi finito, Presidente, sono le ultime due o tre note. Prima, allora, vorrei vedere prima la successiva, perché nella successiva è citata la referenza che è la nostra attuale linea guida del 1998 e che è emerso da uno studio importante di ben 80 casi - e adesso torniamo alla precedente - nella quale viene ormai da tutti noi riconosciuto che nei casi complessi, comunque in quelli in cui si pongono problemi di diagnosi differenziale, e il nostro caso che andremo a discutere, si raccomanda l'uso di un ampio pannello di anticorpi; perché questo? Perché uno deve raggiungere la più corretta interpretazione del fenomeno, cioè avvicinarsi di più alla diagnosi corretta ed allora questi anticorpi vengono distinti in quattro categorie. Il primo gruppo riguarda quelli che sono specifici per le cellule endoteliali, e sono tre, e viene detto in questo lavoro e raccomandato come protocollo diagnostico ai colleghi, che almeno 2 su 3 debbano risultare positivi. Il secondo pannello invece riguarda anticorpi che sono discriminanti, perché? Perché noi sappiamo che sono sempre negativi sulle cellule endoteliali e quindi vorrei dire che per essere certi che non stiamo trattando con cellule endoteliali, 2 su 3 o anche 1, vorrei dire, su 3, debbono essere applicati. Poi ci sono degli anticorpi che vengono considerati di maggiore utilità e questi sono la vimentina e la citocheratina, mentre di utilità marginale, e la parola marginale da me usata è semplicemente riferita al fatto che questi anticorpi sono ancora scarsamente disponibili e soprattutto perché non sono alla portata di tutti i laboratori per cui ne trascurerei la rilevanza in questo processo. La prossima. Ecco, allora questo è un esempio, nell'ultima mia diapositiva, credo, per dire come di fronte ad un caso in cui uno pensa che si tratti di un angiosarcoma, diventa importante, nel pannello di sinistra, dimostrare che il fattore ottavo, o comunque il CD31 e/o il CD34 siano positivi, mi sembra che siano positivi nelle cellule che bordano le lacune vascolari, quindi le cellule tumorali; nel diagramma centrale - la diapositiva ovviamente è tratta dal lavoro di cui ho riferito la referenza - il verificare che questa neoplasia può esprimere dei marcatori che usualmente noi riferiamo agli epiteli, che sono le citocheratine, e nella parte destra l'esclusione che le cellule neoplastiche contengano quello che invece colora il complesso di cellule che le contornano e che è una colorazione che è quella delle actinine muscolo liscio che ci fa vedere che le cellule che stanno immediatamente a contatto sono cellule di accompagnamento obbligate nelle cellule endoteliali che proliferano, che sono quindi cellule di corredo per sé benigne, ma che sono assolutamente indispensabili per lo sviluppo dei vasi, la progressione del tumore, l'estensione del tumore. Se dopo di questa non ci sono altre diapositive, e mi pare che non ce ne siano, ecco, le ultime sono invece, io le rimanderei, che sono le mie conclusioni alla fine dello studio, le mie conclusioni alla fine della nostra discussione clinico-patologica con il professor Colombo quando sarà terminata.

COLOMBO - Buongiorno. Io presenterò, insieme al professor Callea, una revisione critica di questi 44 casi che, come ha già annunciato il professor Alessandri, presentano alcune peculiarità, innanzitutto il fatto di essere corredati dell'interpretazione istologica. Cercherò, signor Presidente, di essere breve e schematico e se lei me lo permette solo dopo il primo caso io vorrei sottrarle 5 minuti per rispondere soltanto a una precisazione tecnica che riguarda la diagnostica della malattia alcolica in generale, perché è un punto che è stato sollevato in contraddittorio rispetto a quello che io avevo detto, ma, ripeto, in 5 minuti dovrei esaurire questo mio intervento, se me lo consente. Il primo caso è Babolin Primo.

 

BABOLIN PRIMO

 

COLOMBO - Noi lo avevamo discusso in aula, signor Presidente. Allora, il dottor Bai lo aveva presentato in aula come una epatopatia cronica con alterazioni esordite nel '75, noi lo avevamo discusso come un caso di steatosi epatica da consumo di alcool e forse sovrappeso corporeo. I colleghi del Pubblico Ministero lo hanno ridiscusso in aula, come lei ricorda, una epatopatia cronica dotata di una certa evolutività nella quale hanno svolto un ruolo sia l'esposizione pregressa a cloruro di vinile e può avere svolto un ruolo concausale anche l'assunzione di alcool. Il professor Rugge ha giudicato inadeguato il preparato a disposizione, istologico. Il dottor Martines si è così espresso, io qui riporto, signor Presidente, ciò che ha detto il dottor Martines in aula come capoverso A, sia quello che il dottor Martines ha riportato avendo depositato il 14 dicembre un elenco dei pazienti stratificati o per diagnosi di malattia o per livello di esposizione; ho preferito riportare entrambe per completezza. Allora, il dottor Martines l'ha definito come una epatopatia cronica e il ruolo dell'esposizione a cloruro di vinile sembra probabile. Nel foglio depositato è un'epatopatia cronica a media esposizione. Brevemente, la storia precedente conferma, come le dissi, che avevamo focalizzato, appunto, sul consumo di vino ed alcolici, in anamnesi, e superalcolici - la prossima, questo è materiale a lei ben noto e già depositato - vi è però della documentazione aggiuntiva che io le leggo. Questa documentazione medica allegata fa riferimento ad accertamenti dell'aprile '98 nei quali emerge di interessante, sostanzialmente, che il volume corpuscolare medio e i globuli rossi era patologico, un profilo di moderata alterazione epatica, importante, negativi i marcatori dell'apatite B e C. Vi è una diagnosi di ricovero nel giugno '98 a Mestre di epatopatia cronica esotossica, che lei si ricorda è una sorta di convenzione per definire la malattia cronica da alcool. Vi è di importante una biopsia epatica del 25/6/98 nella quale sostanzialmente così si dice: frammenti agobioptici molto piccoli, 0,2 centimetri, e questi frammenti agobioptici dimostrano un allargamento degli spazi portali per la presenza di fibrosi e un processo infiammatorio minimo di tipo cronico costituito da linfomonociti. Nel lobulo è presente steatosi di tipo micro-macrovacuolare con diffusi aspetti di glicogenazione nucleare che viene, appunto, dagli epatologi, considerato un segno di disturbo metabolico delle cellule epatiche, associata a depositi di ferro all'interno degli epatociti mediante una tecnica opportuna, il Perls. Coesistono suggestivi aspetti di tipo ialina di Mallory, che ha appena discusso il professor Callea, cioè una lesione che noi attribuiamo all'alcool. Sono presenti, inoltre, segni di flogosi nei setti e quindi ci sono delle deposizioni di tessuto collagenico, e con aspetti aracnoidei e discreto ispessimento fibrotico della parete della vena centrolobulare, cioè una modesta forma di flebite flogositipo epatitico. In definitiva, qui si parla di una sospetta lesione da alcool con una quota che può essere associata a tossicità da diabete, sovrappeso corporeo ma non si esclude anche l'uso dei farmaci e sottolineano la formazione di ponti fibrosi tra uno spazio portale e l'altro come a definire una malattia capace di progressività. Vi sono altri reparti che io brevemente cito, un'ecografia epatica che sostanzialmente conferma che vi è un problema di alterazione ecostrutturale del fegato modesta, vi è una visita medica riportata dal consulente dottor Bracci nella quale si riferisce una discrepanza anamnestica rispetto a quello che era depositato agli atti, che è di un consumo di alcolici e superalcolici; la storia raccolta dal dottor Bracci parla soltanto di un consumo modico; e poi l'esame obiettivo, che è importante, perché testimonia una modesta epatomegalia. Si esaurisce qui la raccolta dei nuovi dati e io pregherei il professor Callea di dare il parere istopatologico. La prossima per favore, il primo lucido, ci dovrebbe essere, scusi, per terminare Babolin con il lucido. Grazie.

CALLEA - Personalmente ritengo che la descrizione fatta dal collega istopatologo responsabile del riferimento del prelievo come letto dal professor Colombo sia decisamente orientata verso una diagnosi di epatite alcolica, vi sono tutti gli elementi. D'altra parte devo dire che, d'accordo con il professor Rugge, il frustolo, il preparato istologico che è arrivato all'attenzione, come nella raccolta del dottor Casson, deve essere giudicato inadeguato, perché le sue dimensioni, che sono comprese tra 0,05 e 0,2, le ragioni di questo consumo nel materiale nel taglio sono di tipo tecnico e probabilmente non pertinenti in questo contesto, mettono anche me nella condizione di giudicare questo materiale inadeguato. Non di meno non posso non sottolineare che con quel referto redatto dal collega originario non si possa pensare ad altro se non a che tutte le lesioni riferite siano consistenti con l'interpretazione di epatite alcolica.

COLOMBO - Quindi, signor Presidente, per concludere, facendo solo riferimento al materiale cartaceo che ha consultato il dottor Bai, il dottor Bracci, il professor Rugge, il dottor Martines e io stesso, la mia conclusione è quella di confermare la mia presunta diagnosi del 9 febbraio 1999 e cioè una diagnosi di una steatosi epatica da alcool oppure da malattia metabolica, sia essa il diabete o il sovrappeso. Se mi permette, io vorrei proiettare questi cinque lucidi a commento. Questo caso mi dà lo spunto, signor Presidente, di tornare un attimo al problema generale a cui ho prestato attenzione, del sospetto di malattia alcolica, così almeno come può derivare durante l'indagine del clinico. Il dottor Miedico aveva, secondo me, correttamente rivisitato il concetto di diagnosi clinica di malattia alcolica e aveva focalizzato sull'uso che io personalmente avevo fatto del termine di aumentato volume corpuscolare medio dei globuli rossi, cioè la macrocitosi e aveva concluso - brevemente, e spero di non alterare il suo pensiero - dicendo che lui accettava la macrocitosi come un segno di abuso alcolico, ma che pur tuttavia non era di assoluta specificità, cioè lasciava la porta aperta ad altre interpretazioni. Poi aveva anche detto chiaramente che macrocitosi poteva comparire nel corso di varie patologie epatiche, in realtà lui le ha definite epatopatie, io preferirei chiamarle malattie del fegato perché hanno, in genere, un nome e un cognome, la malattia alcolica, l'epatite alcolica, la cirrosi... E aveva introdotto un concetto che di nuovo io condivido che insieme alla macrocitosi in alcuni casi era presente anemia macrocitica, cioè una condizione in cui il livello dell'emoglobina scende al di sotto del valore soglia di 12 grammi per litro. Ecco, io voglio puntualizzare che nella perizia da me peritata, tranne tre casi, erano tutti sostanzialmente individui affetti da macrocitosi semplice senza anemia, vi erano invece tre casi che presentavano anemia microcitica. Il dottor Miedico molto correttamente si è rifatto a quello che è definito il vangelo dei medici, cioè l’Harrison, ed allora io sono andato a visitare l’Harrison per esplicitare meglio questi concetti e l'Harrison, che è un testo di medicina utilizzato dagli studenti dell'emisfero occidentale ed orientale, io ve lo presento nella quattordicesima edizione, l'ultima, in inglese, però io vi traduco subito la parte che vi interessa. Se può per cortesia porre il lucido a seguire, grazie. Ecco, mi spiace che sia così piccolo. Allora, lì si parla dell'identificazione del paziente alcolico, come dicono gli inglesi, che abusa, e poi gli interventi. Dunque, i malati, in determinate aree, dovrebbero riconoscere che circa il 20% dei pazienti che bussano alla porta per malattia epatica hanno un problema di alcool e dice di porre attenzione ai criteri che permettono di identificare l'abuso alcolico. Questi, dal punto di vista laboratoristico, includono valori normali però tendenti all'alto della norma oppure lievemente aumentati di volume corpuscolare medio, lì dice sopra i 91, noi qui spesso abbiamo utilizzati 94, 95, siamo stati piuttosto solidi. Valori alti di enzima Gamma GT, valori alti di acido urico nel sangue, valori alti di CDT che è, insomma, la transferrina desialilata... era piuttosto datata e questo è un esame che identifica un difetto di costituzione di questa proteina normale, la transferrina, e che risente di una tossicità da alcool proprio sulla proteina stessa e quindi ci fa da segnale di tossicità da alcool. Comunque, ripeto, non interviene nella nostra casistica e poi infine un aumento dei trigliceridi. A livello clinico un fluttuare moderato dei valori della pressione arteriosa verso l'alto e poi storie cliniche come ripetute infezioni oppure aritmie cardiache di difficile interpretazione e tutti suggeriscono che un paziente possa essere uno che abusa di alcool. Però vi sono alcuni specifici dati obiettivi clinici che devono indirizzare forte il sospetto dell'abuso alcolico e che includono il cancro degli organi del collo, in poche parole l'esofago, quindi laringe, faringe, poi esofago, la neoplasia cardiale dello stomaco, oltre, ovviamente, alla cirrosi. Forme di epatite che non si spiegano sulla base dei dati di laboratorio, la pancreatite ed ovviamente l'ingrossamento, l'edema bilaterale delle parotidi e la neuropatia periferica. Questo per dire, signor Presidente, che in un numero consistente dei nostri casi esisteva questa costellazione di eventi clinici e di segni clinici che il medico utilizza per corroborare il sospetto di abuso d'alcool quando il paziente è reticente nell'ammetterlo. E poi infine dice che è fondamentale sposare i dati di laboratorio, il sospetto dell'investigazione clinica con un dato di ricerca anamnestica da condurre sul paziente ma anche sui familiari. La prossima per cortesia. Perché in questi pazienti che abusano di alcool si determina un ingrossamento del volume dei globuli rossi? Sostanzialmente perché viene a mancare un fattore costituzionale del globulo rosso che è l'acido folico e qui io, sempre nell’Harrison, cito queste frasi da me sottolineate che poi io ovviamente deposito, e si dice che la deficienza, il difetto, la mancanza di acido folico può essere generalmente attribuito a più fattori, come un aumentato apporto nutritivo, un’aumentata richiesta o mal assorbimento durante la fase di abuso alcolico. E gli alcoolisti o coloro che abusano di alcool frequentemente diventano carenti di acido folico perché la loro maggiore fonte di assorbimento di calorie è proprio la bevanda alcolica. Ora, i distillati, i famosi superalcolici, sono formalmente, virtualmente privi di acido folico, mentre il vino o la birra ne contengono in quantità troppo piccole, ma importanti, l'alcool interferisce con il metabolismo dell'acido folico. Quindi non abbiamo dubbio che noi in questa categoria di individui disponiamo di meccanismi patogenetici sul globulo rosso piuttosto specifici di alterazione utili per noi clinici; se uno consulta - la prossima - questo, datato ma solido, manuale di ematologia William Beuter Rundles, che io provvedo, ovviamente, a depositare, ci dice un'altra cosa, a cui si rifà il dottor Miedico, i pazienti con malattia epatica, qui rifiuto la definizione di epatopatia, ricordo che una piccola alterazione delle transaminasi non configura la malattia epatica, un paziente con una solida, riconosciuta malattia cronica del fegato può avere un'anemia macrocitica. E` vero, se noi consultiamo questo testo noi vediamo che dice: i pazienti con la malattia cronica di fegato di ogni causa, quindi autoimmune, virale ed ovviamente alcolica, spesso sviluppano una forma di anemia dolce che è normocitica, cioè non ha niente a che fare con la macrocitosi. Nel paziente invece con malattia di fegato ed alcool vi possono essere effetti tossici dell'alcool sul midollo che determinano la macrocitosi. Quindi è un punto fondamentale riconoscere che quando si determina una malattia cronica di fegato avanzata e severa, possono intervenire fattori di mal assorbimento o di lesione nutrizionale importante che possono anche configurare l'anemia macrocitica, ma noi, signor Presidente, l'anemia macrocitica l'abbiamo avuta in tre dei nostri casi, in tutti gli altri erano non anemici con macrocitosi. Per ultimo, e poi finisco, un altro importante manuale di ematologia, questa volta più contemporaneo, è del '76, di Rodak, Diagnostic Hematology, ci dice che una carenza di acido folico è comune nelle persone con una dieta povera, ricordo che un alcoolista ha una dieta spesso povera, e soprattutto in coloro che abusano di alcool, e sostanzialmente si ritiene che l'acido folico viene esaminato attraverso la bile e viene riassorbito dai tessuti. Nel malato che abusa di alcool, tuttavia, questa escrezione è bloccata, e l'acido folico rimane intrappolato nel fegato e non è più disponibile per il midollo per fabbricare i globuli rossi. Quindi il fatto di bere alcool impedisce il turn over di questa vitamina e quindi non si creano le condizioni per produrre dei globuli rossi normali. Le ultime due diapositive, la prossima, che è stata da me manipolata, perché qui si dà la classificazione morfologica delle anemie. Ecco, il dottor Miedico ha parlato di anemie, e io condivido, ma noi abbiamo tre casi da noi in cui un soggetto ha i globuli rossi grandi ma anemia, cioè meno 12 grammi. Okay, se seguiamo questo algoritmo, che riguarda ciò che interessa noi, cioè l'anemia macrocitica, si divide in due tipi, cioè quell'anemia non meganoblastica, cioè dove non ci sono dei processi di blocco maturativo globuli rossi, che è tipica della malattia cronica di fegato, però, signor Presidente, avanzata, non chi ha un fluttuare di transaminasi, il back cirrotico solido dopo molti anni di cirrosi, e dico a destra invece, il paziente ha l'anemia macrocitica con blocco maturativo, meganoblastica, e dove si vede, seguendo, seguendo, che si arriva ai nostri casi, cioè i pazienti in cui si determina una carenza di acido folico per abuso cronico di alcool. Infine, l'ultima diapositiva e ho finito...

 

Pubblico Ministero: mi scusi, professor Colombo, se le posso chiedere una cosa, se è possibile, quando indica i casi, ci può dire anche i nomi delle persone? Siccome siamo nell'ambito di un processo quindi sarebbe il caso di indicare...

COLOMBO - Glielo faccio avere in deposizione...

 

Pubblico Ministero: se non ce l'ha adesso la prossima volta.

COLOMBO - No, adesso non ce l'ho, perché nel rivedere la casistica mi sono appuntato questi tre casi. Alla prossima deposizione io provvedo a darle i nomi dell'anemia. Allora, l'ultima diapositiva è questa, quindi avendo, credo, stabilito sia io che il dottor Miedico che la misura del volume corpuscolare medio dei globuli rossi è un indice di abuso alcolico, mentre in rari casi lo è di malattia epatica allorquando è presente una malattia epatica severa avanzata, per i fattori che ho detto, la domanda ovvia è, signor Presidente, quanto pesa, cioè che sensibilità diagnostica ha questa misura e qual è la sua specificità. Allora, io qui mi sono rifatto ad un lavoro del dottor Bell e collaboratori pubblicato 6 anni fa su una rivista di ragionevole impact factor e che è citato in vari volumi quando si affronta il problema della sensibilità e specificità diagnostica comparativa dei vari indici ematici per valutare che cosa? Quello che a noi interessa, il protratto abuso di etanolo, cioè il consumo di alcool eccessivo protratto nel tempo, perché abbiamo già tutti compreso che l'abuso acuto non è misurabile dagli esami di sangue e non interessa in questa sede. In questo studio il dottor Bell aveva reclutato una serie di controlli costituiti dai donatori di sangue e da impiegati che non avevano alcuna alterazione nel sangue compatibile con una malattia epatica o che non denunciavano abusi o esposizioni a farmaci. Il gruppo della casistica in questione era rappresentata da 70 soggetti che soffrivano di una malattia epatica non causata da alcool, quindi epatite virale, etc., e che erano astinenti. Da 66 malati di fegato la cui malattia era riconducibile con certezza all'alcool, però che erano divenuti astinenti e 102 malati di fegato con epatopatia da alcool in attività di consumo alcolico. I tre parametri utilizzati erano la vecchia Gamma GT, questo enzima epatico, il dosaggio e la misura del volume corpuscolare medio dei globuli rossi e la transferrina desialilata che, come avevo detto, è un marcatore nuovo ma non compare tra le carte del nostro processo. Va bene, analizziamo la sensibilità, e cioè, in poche parole, in quanti casi è capace questo test di identificare un soggetto che abusa di alcool. In linea di principio, la Gamma GT, che si eleva sopra la norma, è il più sensibile dei tre, è più sensibile del nostro MCV e di questo nuovo marcatore, però, ed è questo il punto che proprio il dottor Miedico ha sollevato a noi in aula, qual è la specificità di questi esami? Cioè ogni volta che io trovo 100 pazienti con questi esami sopra la norma, quanti di questi pazienti hanno l'esame alterato perché abusano di alcool e quanti ce l'hanno alterato perché esposte ad altre nocse patologiche? La Gamma GT è un fallimento, 18% di specificità, ma questo è ovvio, noi lo sappiamo, la Gamma GT risponde a tanti stimoli, che sono l'epatite virale, l'uso di farmaci enzimi induttori, la steatosi d'altra natura e le malattie epatiche in genere, invece l’incremento dell'MCV è ragionevolmente specifico, 66%, vuol dire che in pratica ogni tre individui che hanno l'MCV superiore a 94, ogni tre individui, due ce l'hanno per colpa dell'alcool e se uno mette insieme, come abbiamo sempre fatto noi, il riscontro di una storia anamnestica riferita da loro, non raccolta da noi, quindi senza baies interpretativi nostri, raccolta dalle carte di abuso di alcool insieme ad un MCV alterato, ecco che si vengono a realizzare, signor Presidente, quelle linee guida che il NIH, cioè il National Institute of Health, che è l'agenzia americana che sorveglia la produzione dei servizi e la ricerca della sanità statale e governativa negli Stati Uniti, ha emanato, e ha detto a tutti noi: se vuoi classificare correttamente l'individuo come uno che abusa di alcool, devi avere un'anamnesi positiva, cioè una raccolta di dati diretti e riferiti di abuso alcolico, corroborato dagli opportuni esami biochimici. Ed è su questa base, signor Presidente, che io ritengo che i casi discussi in aula da noi, dove ci siamo permessi di dire ogni volta che il riscontro di elevati MCV possono, in un soggetto che ha questa storia di dichiarazione di abuso alcolico, possono corroborare il nostro sospetto di presenza di abuso alcolico, io lo ritengo corretto. Infine, se si può tornare con il lucido indietro, perché mi ero scordato di questa definizione, di due lucidi di questa cosa, ancora di uno, in fondo, che non si vedeva, ecco, è verissimo, signor Presidente, come ha detto il dottor Miedico, che vi sono farmaci capaci di interferire con il metabolismo dell'acido folico e determinare macrocitosi e quindi contribuire a quella specificità diagnostica del 66%, cioè di abbassare a 66% la specificità diagnostica e io glieli elenco come da manuale qui depositato. Esistono degli antagonisti dell'acido folico e sono, per esempio dei farmaci, però le dico quali farmaci sono. Allora, sono dei farmaci, per esempio, come il methotrexate, che nella nostra casistica non ricorre, per quanto io stesso l'abbia cercato per spiegare dei casi di steatosi epatica, e che viene usato, per esempio, nei pazienti con psoriasi, o veniva usato anche come farmaco antitumorale; l'anticonvulsivante Dilantin, che qui non mi ricordo se ricorresse nella nostra casistica, o l'isoniazide per il trattamento antitubercolare che può ricorrere però in casi... e infine la bilimetamina certamente non ricorreva perché è un vecchio antimalarico, infine lo dobbiamo escludere per definizione, i contraccettivi orali. Questi sono i farmaci riconosciuti dalla letteratura internazionale come capaci di indurre una macrocitosi, diciamo, a questo punto chimica. Ecco, la ringrazio per questa attenzione, signor Presidente, io passerei, se lei è d'accordo, al secondo caso che è Armando Barbisan.

 

BARBISAN ARMANDO

 

COLOMBO - In aula il dottor Bai descrisse la situazione di Barbisan come quella di un portatore di cirrosi epatica istologicamente documentata micro-macro, pregressa epatite virale. Io sostenevo che si potesse trattare di una cirrosi micro-macronodulare da infezione con virus C. Il dottor Bracci ha rivisitato il caso e dice: trattarsi di un'epatopatia cronica di tipo cirrosi, in cui la pregressa infezione da epatite C e l'esposizione a cloruro di vinile che, appunto, appare intensa, hanno giocato un ruolo concausale. La malattia è grave con una prognosi favorevole. Il professor Rugge di nuovo dice che il preparato istologico è inadeguato. Il dottore Martines commenta il caso in aula come una cirrosi epatica e nell'elenco: una cirrosi epatica in cui l'esposizione a vinilcloruro non ha svolto un ruolo rilevante. L'ultimo, allora, l'anamnesi patologica la faccio scorrere, signor Presidente, era semplicemente per ricordare che la biopsia risale al '79, la prossima, sono tutti documenti già agli atti, e che vi era questo test di positività per l'epatite C insieme a dei segni biochimici ovvi di danno epatico. Avanti. Invece abbiamo la documentazione aggiuntiva, che è per noi molto interessante, ed è stata raccolta quindi tra le carte ritrovate. Dunque, c'è questo ricovero del 1965 dove vi è un'anamnesi fisiologica di modico bevitore, ricostruiscono la storia antica della sua epatopatia ma anche di problemi di ulcera duodenale e di gastropatia che noi abbiamo considerato potenzialmente anche forse da intossicazione da bevande alcoliche, poi vi è una storia di intervento operatorio con una gastroresezione chirurgica con il problema dell'ulcera. La prossima, per cortesia. Nel ricovero del 1976 direi come dato fondamentale questo esame laparoscopico dove vi è una diagnosi laparoscopica di epatite cronica e di nuovo il riferimento alla biopsia epatica che parla di epatite cronica aggressiva a attività moderata. Il potus, come vede, signor Presidente, stando alle carte depositate per noi risulta intenso, perché è tra 100 e 200 grammi, configura un abuso certo, poi loro ovviamente riportano una riduzione a 100 grammi, ma abbiamo già avuto modo in aula di discutere che noi consideriamo abuso alcolico nel maschio tutto ciò che supera i 60 grammi di etanolo. La prima, per cortesia. C'è un ricovero all'ospedale di Mirano dell'80 dove si fa riferimento a una riduzione netta del potus, si fa riferimento a una discreta epatomegalia presente, poi si esplicita l'esposizione al rischio trasfusionale e di nuovo c'è un ricovero per una, a Padova questa volta, compare la diagnosi di sospetta epatopatia da cloruro di vinile - la prossima - e questo sospetto ritorna nel ricovero quando si ricostruisce l'anamnesi patologica, i colleghi di Padova dicono che nel '73 era stata posta questa diagnosi di potenziale malattia professionale. Tutti esami di sangue coerenti con un danno epatico e infine la dimissione con una diagnosi di epatopatia cronica attiva però senza segni di malattia da cloruro di vinile. In un ricovero più recente, '91, si parla di cirrosi epatica in un soggetto gastroresecato. La prossima, qui c'è il ricovero in ospedale 2 anni dopo, nel '93; perché il paziente è ricoverato? Il paziente viene ricoverato per una emorragia digestiva e per i segni di anemia che si mantengono, meno di 7 grammi di emoglobina infatti. In questi esami, sostanzialmente a noi interessa l'ecografia del fegato, quindi mostra una epatomegalia con un'ecostruttura disomogenea in modo grossolano, tuttavia non danno una dilatazione tipo ipertensione portale presente, nella dimissione però si parla in modo esplicito di cirrosi epatica post-epatitica, quindi correlata all'epatite trasfusionale, in un soggetto con rischi di resezione gastrica e naturalmente episodi di emorragia dal moncone, quindi l'anemia è microcitica perché le continue emorragie hanno impoverito di ferro l'organismo e quindi il midollo produce i globuli rossi con il poco ferro che ha e quindi li fa, ovviamente, molto piccoli. Nel '98, all'ospedale di Noale, ci sono degli esami, dimostrano un fegato che sembra più ingrandito nel lobo epatico di destra, questa sorta di ipertrofia compensatoria destra, presenza di profili bozzuti, che noi riteniamo degli indici clinici di sospetta cirrosi, la struttura del fegato appare diffusamente disomogenea, non si notano lesioni focali, cioè sospetti di malattia neoplastica e di nuovo non si vede una dilatazione della vena porta. Devo anche dire che la misurazione del diametro della vena porta richiede in genere una standardizzazione dell'approccio. Un segno ecografico persistente di ipertensione portale è ritenuto non tanto il rinvenire dilatata la vena porta, cioè aumentato il diametro, perché allora questo sarebbe saggio definirlo solo in base a delle misurazioni, diciamo, sequenziali nello stesso paziente, perché l'anatomia umana ha una sua variabilità. Il vero indice reale ecografico di ipertensione portale è la mancanza di complaier, cioè la mancanza della vena porta di movimenti di retrazione e dilatazione in sincronismo con gli atti del respiro, perché quando si verifica questa mancata, diciamo, retrazione e dilatazione della vena porta, si suppone che la pressione dentro la vena porta sia molto elevata e che la irrigidisca e la rende non sensibile agli effetti dell'escursione del diaframma durante il respiro. Questo sì che gli ecografisti considerano un attendibile segno ecografico di ipertensione portale, non questo banale riscontro di diametro, che quando è presente illumina ma che quando è assente può essere un falso negativo. La gastroscopia dà un esofago con delle piccole varici. Quindi l'ipertensione portale c'è eccome perché le varici ci sono, seppur piccole. Nel ricovero più vicino a noi, nel febbraio dello scorso anno, il paziente ha sempre la sua anemia microcitica, coerente con la deplezione dei depositi, una ferritina molto bassa, i clinici identificano un ingrossamento del fegato e della milza, epatosplenomegalia, l'aspirato midollare da un referto nella norma, e non ci sorprende, la dimissione parla di cirrosi epatica con ipoanemia iposideremica secondaria alle emorragie gastroenteriche, ovviamente viene consigliata terapia marziale. I dottori Bracci e Reggiani visitano il paziente, raccolgono l'anamnesi patologica che è coerente con quanto le ho detto, e all'esame obiettivo riscontrano un'epatomegalia di due dita, il fegato ha una consistenza aumentata e margine tagliente. Quindi trovo questo esame obiettivo coerente con la probabilità di una cirrosi, ma incoerente il margine tagliente, perché l'ecografia parlava di profili bozzuti, però, voglio dire, si parla di carte, non si parla di pazienti. Gli esami invece di giugno confermano che il soggetto è cronicamente infettato dal virus dell'apatite C, anticorpo antiepatite C, e una nuova ecografia dell'addome rileva un fegato aumentato di dimensione, questa volta c'è ipertrofia compensatoria più a sinistra, con i profili diffusamente e finemente irregolari ed esocogeno, e vi è una splenomegalia. Quindi, insomma, sostanzia il soggetto di una cirrosi epatica. Se mette l'ultimo lucido...

CALLEA - Purtroppo il campione, adesso non ricordo l'anno, ma è stato riferito dal professor Colombo, era di proporzioni minime, 0,1 centimetro significa l'equivalente di mezzo lobulo epatico e quindi io ho dovuto giudicare il materiale insufficiente, anche se quel minimo frustolo non è che fosse del tutto muto, ma direi che sarebbe stato poco serio tentare di cogliervi qualche cosa; quindi concordo perfettamente con le conclusioni del professor Rugge di doverlo giudicare insufficiente.

COLOMBO - Quindi le nostre conclusioni sono di confermare la nostra ipotesi diagnostica del 20 gennaio ‘99, cioè trattarsi di una cirrosi epatica da virus dell'epatite C.

 

BARTOLOMIELLO ILARIO

 

COLOMBO - Il terzo caso è Bartolomiello Ilario, questo caso, signor Presidente, fu discusso in aula dal dottor Bai, fu presentato come una epatopatia cronica da ostruzione delle vie biliari. In seguito a una certa rianalisi del materiale cartaceo io avevo invece discusso il caso ponendo una diagnosi differenziale tra un processo di infezione cronica delle vie biliari, colangite, conseguente a quell'episodio di colecistite acuta, un errore, scusi, steatosi da abuso alcolico o sovrappeso corporeo, e una fibrosi epatica da esposizione professionale a vinilcloruro poiché in questo paziente vi era una rilevante, una storia di rilevante esposizione professionale a vinilcloruro. Il dottor Bracci discute il caso a novembre e lo definisce un aumento della Gamma GT, con i marker dell'epatite virale B e C negativi, una epatopatia cronica dotata di non particolare evolutività e una impossibilità di fare accertamenti. Il dottor Rugge trova nuovamente che il preparato istologico in questione, a disposizione per lo meno nostra, è inadeguato, a me non risulta che il dottor Martines l'abbia incluso nei casi discussi in caso, però nell'elenco depositato il 14 dicembre parla di una epatopatia cronica, vedremo che negli accertamenti affiora una storia di mesotelioma pleurico e definisce il caso correlato a un'alta esposizione. La storia patologica antica, direi solo per sottolineare le ragioni per cui io davo un ruolo potenziale all'abuso alcolico, sono queste le notizie anamnestiche, segnalando anche che questo paziente, per colpa dei sui problemi metabolici, congeniti, immagino, o forse anche con un contributo del suo stile alimentare, si è ritrovato ad avere degli importanti problemi vascolari, nel ‘93 con aneurisma dell'aorta addominale - la prossima - e questo è invece quello che qui interessa oggi, cioè la documentazione aggiuntiva. In questa scheda sanitaria, che risale al febbraio '99, il potus appare dichiarato come contenuto dal '55 ad oggi, quindi una discrepanza rispetto alle carte depositate in precedenza, e la diagnosi sostanzialmente è quella di una steatosi epatica, poi è affiorato questo gravissimo problema, questa malattia inesorabile, il mesotelioma in un soggetto che è stato esposto all'amianto, considerato patogenetico per questa malattia. L'anamnesi patologica remota che è stata raccolta in occasione della visita medica del dottor Bracci del febbraio dello scorso anno, si fa riferimento esplicito alle complicanze del mesotelioma, questa estrazione di effusione pleurica in videotoracoscopia e noi sfruttiamo invece un reperto ecografico allora presente che dà un fegato di dimensioni globalmente aumentate con una struttura nettamente iperriflettente, voi ormai sapete che noi consideriamo questo un potenziale marcatore di steatosi epatica, e diffusamente piuttosto disomogenea senza però lesioni focali. Qui c'è il mesotelioma. Nell'esame obiettivo emerge il sovrappeso discreto ed esame dall'obiettivo emerge soprattutto l'epatomegalia che però avrebbe questo margine liscio ed arrotondato che è di consistenza aumentato che è facilmente riscontrabile nei soggetti con una semplice steatosi epatica. La prossima. L'ulteriore ecografia del mese successivo dà un reperto invariato, io suppongo che la sequenza di ecografie faccia parte di un protocollo di sorveglianza per metastasi da mesotelioma. Gli esami non mostrano segni di abuso alcolico di laboratorio in termini di MCV e piccole alterazioni della Gamma GT, è negativa la ricerca del virus dell'epatite C. Di nuovo la visita epatologica propende per una steatosi epatica e si suggerisce l'utilità dei controlli semestrali. L'ultima.

CALLEA - Per quanto riguarda l'istologia i tre frammenti del campione bioptico sono stati giudicati da me, come anche dal professor Rugge, di proporzioni troppo piccole per consentire arrampicamenti sugli specchi. Per cui il mio giudizio finale è stato di materiale inadeguato.

COLOMBO - E di conseguenza, signor Presidente, io resto fermo alle mie conclusioni del 20 gennaio, che ripeto: una diagnosi differenziale tra una colangite, una steatosi da abuso alcolico, sovrappeso alcolico e una fibrosi epatica da elevata esposizione professionale a CVM.

COLOMBO - Il quarto caso è quello del signor Giorgio Battaggia, che noi discutemmo in aula. Il dottor Bai lo definì un angiosarcoma epatico, io parlai di angiosarcoma in un soggetto con una storia di abuso alcolico, il professor Rugge lo definisce un angiosarcoma...

 

Presidente: scusi, mi vuole un attimo spiegare un po' meglio allora questa sua conclusione? Cioè, steatosi epatica da esposizione rilevante a CVM, no?

COLOMBO - No, mi sono spiegato male, signor Presidente. Lei fa riferimento a Bartolomiello Ilario?

 

Presidente: sì, quello precedente. Abuso alcolico e da esposizione...

COLOMBO - No, allora, guardi, ho sbagliato io a parlare, glielo ripeto allora. Mostri il lucido, per cortesia. Io ho discusso il caso il 20 gennaio '99, se ricorda c'era un tutto un discorso di una chirurgia sulla colecisti, in questo caso, e loro dissero, i medici, epatopatia cronica da ostruzione delle vie biliari; io sinteticamente dissi allora che se un paziente ha un'infiammazione acuta della colecisti con dei calcoli in colecisti, può avere febbre, ittero, infezione, spargere l'infezione anche nel fegato, ma quando rimuove la colecisti e fa la terapia antibiotica guarisce tutto, per ostruire le vie biliari e dilatarle occorre che un calcolo si incunei, ad un certo punto, o che passi e quindi un evento un po' più complesso. Non avendo a disposizione nessun referto altro che quello cartaceo io dissi: la mia diagnosi è differenziale tra un'infezione delle vie biliari, colangite, una steatosi da abuso alcolico o sovrappeso obesità, ma non escludo che questo paziente possa avere avuto un danno epatico per una importante esposizione professionale a CVM, perché nella biopsia epatica, almeno materiale cartaceo, qui si parlava allora di una, allora, nell'85, di una epatomegalia con steatosi e milza normale e movimenti di malattia in un soggetto che era stato allora esposto e io non posso escludere che ci sia stato un ruolo anche di questa condizione. Non sono stato molto, diciamo, possibilista, non avendo la certezza ho detto che è stato esposto, probabilmente, adesso non è per modificare la mia posizione in aula, però siamo stati, diciamo, generosi da un punto di vista diagnostico nell'includere anche una potenziale malattia da vinilcloruro per il semplice fatto che lui era stato pesantemente esposto e, come ho detto, potrebbe avere avuto un danno da vinilcloruro, nell'incertezza abbiamo lasciato aperte tutte le porte. E nella conclusione ho detto che io riconfermo, Presidente.

 

Avvocato Alessandri: quindi per chiarire, professor Colombo, la steatosi non è attribuibile a CVM?

COLOMBO - No...

 

Presidente: avevo percepito che ci fosse una steatosi epatica da esposizione a vinilcloruro e era per quello che mi ero permesso di chiedere un chiarimento, o ho capito male io queste conclusioni, ma forse le ho capite male io. Comunque è stato chiarito. Ho capito perfettamente, lei ha nettamente differenziato la diagnosi di steatosi epatica con quella di una possibile fibrosi epatica da esposizione a vinilcloruro. Perfetto.

COLOMBO - Esatto.

 

BATTAGGIA GIORGIO

 

COLOMBO - Battaggia Giorgio, ripeto, presentato in aula dal dottor Bai come angiosarcoma epatico, discusso da me come angiosarcoma epatico in abuso d'alcool, discusso dal professor Rugge come angiosarcoma, discusso dal Martines come angiosarcoma e ciò un angiosarcoma in cui l'esposizione a vinilcloruro ha svolto un ruolo causale. E` disponibile naturalmente una documentazione, peraltro breve, che io le mostro, una pagina sostanzialmente. Qui c'è di importante in questo caso la storia lavorativa in cui c'è un'elevata esposizione, ma noi l'abbiamo già depositata, l'anamnesi patologica solo per sottolineare l'abuso alcolico che vi era all'inizio della storia di questo paziente per motivare la ragione per cui io ho incluso un abuso alcolico tra la diagnosi. La prossima. Non c'è ovviamente documentazione aggiuntiva, tranne che un reperto di una negatività per test dell'epatite B. La prossima. Ecco, e qui invece il commento del professor Callea.

CALLEA - Io non avrei molte ragioni per mostrare l'istologia del fegato di questo caso la cui diagnosi è ovvia se non per sottolineare due cose, se vogliamo vedere le diapositive, degli aspetti morfologici. Sottolineare due cose delle quali ho dato anticipazioni parziali nella mia premessa. Questo è un aspetto, un campo microscopico del caso in esame, in cui nella parte destra della diapositiva ci sono gli spazi vascolari che sono rivestiti da cellule atipiche, cellule neoplastiche, un quadro del tutto caratteristico di angiosarcoma, nella parte sinistra è meno differenziato con tendenza a costituire meno strutturale vascolari e a riprodurre meno strutture papillari. Le altre diapositive ovviamente sono più interessanti perché? Questa è una buona colorazione allestita dal professor Rugge di CD34, un marcatore per le cellule endoteliali che conferma la natura endoteliale della natura neoplastica. La prossima. Questo è un campo in cui, mi dispiace l'eccesso di luminosità che non consente di valutare a pieno questi due spazi portali, che sono discretamente o cospicuamente aumentati per fibrosi e che è associata a una minima componente infiammatoria. Questa qui è quella che noi chiamiamo fibrosi portale, senza voler ulteriormente aggiungere aggettivi, voglio dire, questo è un caso di angiosarcoma in cui nel tessuto non neoplastico è presente fibrosi portale. Infine l'ultima, nella quale, ecco, sono rappresentati i cosiddetti precursori dell'angiosarcoma, qui siamo lontani dalla massa neoplastica, però all'interno dei sinusoidi ognuno può vedere come siano presenti questi blocchi nerastri che rappresentano i nuclei ipercromatici, quindi fortemente atipici delle cellule endoteliali. Quindi sincroni rispetto alla neoplasia che è altrove. Questo è un esempio sostanzialmente che rinforza la mia affermazione precedente che è più valida certamente per il carcinoma epatocellulare, ma che non riduce l'importanza di esaminare il fegato non neoplastico anche nei casi di angiosarcoma.

 

Presidente: a proposito di queste situazioni che precorrono, diciamo, l'angiosarcoma, lei come me li descrive?

CALLEA - Il concetto...

 

Presidente: quali sono proprio questi stadi precursori dell'angiosarcoma; come vengono descritti agli esami?

CALLEA - Quello che è descritto in letteratura è confuso, nel senso che viene fuori dalla commistione dell'esperienza sperimentale con quella che viene data per assimilabile d’emblée. La sua domanda è molto interessante e pertinente soprattutto per quanto riguarda i precursori, perché in realtà noi conosciamo i precursori sul piano sperimentale, ma non li conosciamo esattamente nella patologia umana, questo per ragioni anche di tipo statistico, può capitare qualche volta di vederlo. Allora, nei casi, noi approfittiamo della sincronicità o metacronicità in presenza di un accertato angiosarcoma in area lontana dal fegato per verificare se esistono quelli che nell'animale da esperimento sono considerati dei precursori. Io li vorrei ridurre sostanzialmente a modificazioni di tipo vascolare che sono tre, l'attivazione inizialmente iperblastica con il passaggio poi verso la neoplasia che è mediato da alterazioni di tipo genetico, il DNA si altera, la cellula che inizialmente è solo attivata diventa neoplastica e, secondo, l'allargamento dei sinusoidi, che si dilatano, e dilatandosi si dilatano in una maniera particolare che deve essere distinta da altre condizioni di dilatazioni vascolari, quella che noi chiamiamo peliosi e simultaneamente a questo si verifica anche la perdita del reticolo argirofilo, cioè del piano di appoggio delle cellule epiteliali che consente un'ulteriore dilatazione vascolare delle strutture fino alla formazione di caverne. E in terzo luogo, effetto secondario di queste modificazioni, l'assottigliamento, l'atrofia e perfino la scomparsa degli epatociti. Quindi la lesione è precursore, la lesione che precorre l'angiosarcoma è sostanzialmente il microambiente sinusoidale. Quello che in letteratura qualche volta è stato ricordato, soprattutto nei primi riporti, che la fibrosi portale sia un precursore; questo è sbagliato ed è sbagliato perché non vi è una ragione di questo, noi abbiamo un caso, e mostrerò le diapositive, in cui una cellula neoplastica di tipo endoteliale - uno dei casi lo discuteremo - è presente nello spazio portale, le dimostrerò che in un piccolo spazio, lacuna vascolare, che ha un significato di... che quindi è il presupposto della diffusione metastatica nel fegato. Fermo restando che è possibile per la multicentricità di un angiosarcoma che era interpretabile sotto due profili, o noduli, un nodulo principale di quegli altri sono la metastasi, oppure una neoplasia che è multifocale, perché l'organo risponde in toto allo stimolo oncogeno, per cui è possibile anche che da un lato ci sia un angiosarcoma completamente sviluppato e che in tempi successivi noi possiamo cogliere lesioni elementari di questo tipo che io ho mostrato e che in tempi successivi potranno dare il nodulo. Non so se ho risposto alla domanda.

 

Presidente: sì, ecco, ma per esempio, nel momento il cui lei ha questa situazione di precursione, comunque, insomma, dei segni, dei sintomi che possono essere diagnosticati come dei momenti di precursione all'angiosarcoma, come riesce a differenziare questa situazione rispetto ad altre situazioni tumorali del fegato? Per esempio, qui l'epatocarcinoma, ecco, mi dica quali sono esattamente i segni di differenziazione.

CALLEA - Nei limiti del possibile penso di poter rispondere in questi termini: che le atipie delle cellule endoteliali sono considerate come iniziazione di un processo neoplastico che può, se la cellula incriminante è realmente l'endotelio, perché poi nei sinusoidi ci sono ben altre tre tipi di cellule che quindi danno neoplasie differenti, che sono la cellula di Kupffer, la cellula di (ito) nel ratto anche una cellula che si chiama pixel, diciamo, una volta che noi siamo in grado di dimostrare che la cellula atipica è endoteliale, questo è un significato di potenziale evoluzione. Dico potenziale perché noi sappiamo che ci sono delle atipie reversibili. Non ci sono altre condizioni che possano portare all'angiosarcoma se non questa atipia citologica. Ovviamente esistono gli angiosarcomi che noi giudichiamo spontanei o... che non sono correlati al cloruro di vinile e quindi il vederla non ci fa immediatamente, non ci autorizza alla correlazione, però, come io dimostrerò in almeno un caso che credo sia sfuggito un po' agli altri consulenti, e mi dispiace dare un'anticipazione di una conclusione di un giallo, in cui sono presenti le atipie delle cellule endoteliali, ma associate ad un contesto di altre lesioni che io mostrerò e che mi hanno portato a includere questo caso in un caso da alterazione di CVM quando forse agli altri consulenti la cosa non è apparsa così direttamente o comunque così immediatamente sostenibile. Quindi è il contesto, la biopsia che mostra atipia delle cellule endoteliali è una biopsia che richiede monitoraggi per sospetta evoluzione prognostica. La ricerca dell'agente eziologico eventualmente va fatta nel contesto clinico appropriato e seppure il paziente è esposto a cloruro di vinile, secondo me richiede dal patologo il ritrovamento di altre lesioni elementari che, insieme o combinate, lo autorizzano a parlare di correlazione anche sul piano morfologico. Poi se lei, avendo menzionato il carcinoma epatocellulare vuole un ulteriore approfondimento, le dirò che non c'è fase dello sviluppo del carcinoma epatocellulare che preveda l'attivazione iperblastica o neoblastica della cellula endoteliale.

 

Presidente: questo aspetto, cioè noi anche nel carcinoma epatico troviamo delle cellule atipiche endoteliali, no?

CALLEA - No, nel carcinoma epatocellulare possono trovarsi delle cellule che sembrano atipiche all'interno ma che, come vedremo in un caso, sono dei mediacardiociti, che sono mostruose che però sono l'espressione del fatto che all'interno del carcinoma epatocellulare si costituisce un microambiente di tipo fetale, cioè quello che noi chiamiamo l'artealizzazione del parenchima, che favorisce un ritorno all'epoca fetale dove il fegato noi sappiamo produce, sostituisce il midollo ed allora lì si può trovare quella che è la neopoliesi extramidollare, sono cellule atipiche dentro ai sinusoidi ma che non sono cellule di rivestimento dei sinusoidi.

 

Presidente: e quindi la differenza sta?

CALLEA - Sono differenziate e per queste differenziazioni occorre quella che io dicevo che o abent oculos sebbe non vident, per quelli che non vedono, oppure che uno vede nel vetrino quello che non sa. C'è poi invece la terza via, che è quella che io privilegio, è che nel dubbio bisogna applicare il metodo. Allora esiste un marcatore per i megacariociti, il marcatore istologico, immunoistochimico, che vale la pena di praticare e così, se uno ha il sospetto che sia una cellula endoteliale, altrettanto.

 

Presidente: ho capito. Un'ulteriore domanda che le faccio, perché molti sono stati i casi in cui voi avete ritenuto i campioni inidonei, inadeguati perché molto probabilmente il tessuto prelevato era esiguo etc.. Ecco, ma voglio dire, come mai questa metodologia è così ancora a livelli di prelievo, voglio dire, del campione istologico, non corrisponde poi a quelle che sono le esigenze del patologo? Quali sono, voglio dire, le cause di questa non coerenza tra l'agire dell'uno e l’esigenza dell'altro?

CALLEA - Io le dico che quando si fa uno studio prospettico, per studio prospettico si intende uno studio in cui uno emette un'ipotesi, stabilisce un metodo, analizza criticamente i risultati che poi discute e trae le sue conclusioni, noi in patologia abbiamo concordato, così, nel contesto internazionale dei protocolli, che in funzione dello studio la dimensione del frustolo, il cosiddetto primo criterio di inclusione, debba essere di x, e abbiamo stabilito un centimetro, perché il centimetro contiene un numero sufficiente di spazi portali all'apprezzamento della fibrosi. Quindi, pur essendo possibile, come in qualcuno di questi casi, che o il fatto che un frustolo più piccolo possa risultare diagnostico, perché magari è un piccolo nodulo cirrotico in un frustolo di due millimetri, quindi è di per sé diagnostico, non lo escludiamo dallo studio prospettico perché questo introdurrebbe un baies. Perché significherebbe che noi mettiamo dentro quello che ci conviene e scartiamo quello che non ci conviene. Nella circostanza in esame con cui con il materiale a disposizione uno deve fare del suo meglio perché quello è - dopo risponderò alla domanda tecnica del perché si è ridotto a quelle proporzioni minime - il professor Rugge e io, credo anche l'altro consulente, ci siamo adeguati alle circostanze, cioè abbiamo cercato di fare del nostro meglio anche se in uno studio prospettico li avremmo scartati aprioristicamente. Per cui lei troverà che ci sono alcuni frustoli di 0,5 e 0,6 che non rientrerebbero nei criteri di inclusione dello studio prospettico, che per avere avuto significato diagnostico, perché in quel frammento vi erano gli elementi sufficienti per fare la diagnosi, noi abbiamo tentato la nostra diagnosi. Tentata la diagnosi che più o meno ha coinciso, e vedremo in che cosa ha differito. Ora, per quanto riguarda invece la natura specifica, devo dirle che io ho tagliato questa parte della mia presentazione che, sulla base della sua, del suo desiderio che ha espresso esplicitamente ieri sera di voler sentire cose veloci, forse ho sbagliato, perché lei adesso me lo chiede e io non ho le tre diapositive nel quale mostravo il perché questo può succedere. Allora, il materiale dello studio è consistito in tre campioni che sono stati ottenuti con un ago speciale che aspira solo cellule, altri campioni, che sono la maggioranza, che sono stati ottenuti con un ago che invece sottrae un frustolo, e poi una serie di campioni di maggiori proporzioni, perché venivano o da resezioni chirurgiche oppure da frammenti autoptici. I tre aspirati, i tre agoaspirati - non entro nel dettaglio perché li vedremo - hanno la peculiarità di rappresentare un esame cosiddetto irripetibile, nel senso che può essere sottoposto a seconda visione, terza visione, cioè può circolare tra gli esperti, quindi dà la possibilità di raccogliere le opinioni, però è un materiale sul quale non si può fare nient'altro. Allora, se quello è inadeguato perché l'aspirazione è stata quella di tirar fuori solo sangue, perché non è stato raggiunto il bersaglio, perché le cellule sono poche, perché sono mal fissate, perché si sono sovrapposte, allora il materiale viene giudicato inadeguato. Per quanto riguarda invece il frustolo, questo può dipendere da due ragioni, una ragione, e secondo me, anche la pratica di chi esegue la manovra, perché non tutti quelli che fanno le biopsie sono uguali, ci sono nell'ospedale di Brescia, per esempio, almeno otto bravissimi agobioptatori di cui ce n’è uno che sicuramente è il più bravo di tutti, tiri fuori dei frustoli di 2 centimetri, 3 centimetri, 4, anche 5, perché è coraggioso, perché ha la mano ferma, pur usando gli stessi aghi degli altri. Quando il frustolo è di piccole proporzioni fin dall'inizio, e questo può succedere, la ragione tecnica dipende dal fatto che viene incluso in un blocchetto di paraffina e sottoposto a taglio. Ora, sottoporre a taglio un frustolo che ha lo spessore di un millimetro, mi creda, posto che lo spessore delle nostre sezioni è di 4 micron, dovrebbe consentire come minimo la raccolta, non vorrei esagerare, ma di 500 sezioni. Allora qual è la ragione per la quale invece quello che è arrivato al professor Rugge e a me è soltanto, è tale da... che il materiale può essere consumato, voglio dire, dalla maldestra disposizione del tecnico che sgrossando la paraffina nel far sparire una parte del frustolo, questa è una ragione. L'altra invece è che il patologo spesso per ottenere da quel piccolo frustolo il maggior numero di informazioni, continua a farlo tagliare fino all'esaurimento. Allora questa è una ragione per la quale, partendo da un frustolo di proporzioni piccole, si arriva ad un frustolo di proporzioni minime.

 

Presidente: volete che sospendiamo un quarto d'ora? Prego.

 

COLOMBO - Io credo che abbiamo forse omesso la mia conclusione del caso precedente, di Battaggia Giorgio, comunque la ribadisco. Allora, la mia conclusione è che si tratta di un'angiosarcoma epatico in un paziente che aveva avuto un'elevata esposizione professionale a vinilcloruro e che è assente cirrosi epatica. Il caso successivo è Benetti Gino.

 

BENETTI GINO

 

COLOMBO - Il dottor Bai discusse questo caso come affetto da bronchite cronica ed epatopatia con cirrosi. Io l'ho discusso come una cirrosi di natura alcolica e una bronchite cronica in un soggetto con un forte consumo di fumo da tabacco. Il dottor Bracci riprende il caso in aula e lo discute come cirrosi epatica in un soggetto con esposizione a CVM dotata di efficienza lesiva, non lo considera un forte bevitore, con marker dell'epatite negativi. Il professor Rugge lo qualifica cirrosi epatica e infine il dottor Martines lo qualifica come cirrosi epatica, queste sono le pagine del verbale, e nel foglio riassuntivo depositato il 14 dicembre, è una cirrosi nella quale l'esposizione a cloruro di vinile monomero non ha svolto un ruolo rilevante. Di questo caso noi abbiamo nell'anamnesi patologica sottolineato, che lei già conosce, il forte consumo di sigarette, e quello che noi abbiamo sempre ritenuto, un forte consumo di alcool a sostegno dell'eziologia della bronchite cronica e della malattia cronica di fegato da noi identificata. Questo caso ha una quota di documentazione aggiuntiva che le descrivo. Questa è la documentazione aggiuntiva che riferisce alla visita medica del dottor Bracci del febbraio '99 dove di nuovo c'è una sottostima, riferita, ovviamente, di consumo alcolico rispetto a quanto era stato ammesso dallo stesso nella precedente documentazione. In passato lamentava questi episodi di astemia grave associata a vomito, nausea, della durata di qualche giorno e un calo dell'appetito, aveva avuto un indennizzo Inail per una diagnosi di cirrosi, poi ridimensionato il livello dell'indennizzo. L'esame obiettivo mostrava un paziente sostanzialmente sovrappeso, tendenzialmente obeso e il fegato risultava moderatamente ingrandito con una consistenza del parenchima aumentata, il margine tuttavia era ancora regolare. Gli accertamenti successivi dimostrano un valore corpuscolare medio che io definirei al limite della significatività, e l'ecografia pur nella sua scarsa rilevanza diagnostica, perché era presente meteorismo intestinale, che abbiamo più volte ricordato, contrasta l'efficienza diagnostica di questa indagine, e un fegato di dimensioni un po' ridotte con i profili sinuosi, quindi alterati rispetto alla norma, e una struttura dell'organo diffusamente disomogenea.

CALLEA - Allora, io partirei con le diapositive ed userei questa per riassumere i reperti un momento. Se posso avere la diapositiva, togliendo il lucido perché l'ultima diapositiva è la copia del lucido, quindi finirei con le diapositive. Allora, la microfotografia si riferisce ad un frustolo epatico che ha un segno di disturbo architetturale, perché qui esiste questo setto arcuato che congiunge due spazi portali tra di loro e ciò facendo viene a delimitare, anche se in maniera incompleta, questa porzione di parenchima che appare come un eminodulo, concetto che non integra quello di cirrosi e che suggerisce maggior prudenza perché la situazione potrebbe non essere rappresentativa di quella dell'intero organo, ma è sufficiente per indicare che c'è un precoce disturbo architetturale, quindi nulla da sorprendere che altrove possa esserci disturbo più consolidato e i noduli essere completi. Questa zona del frustolo si chiama interfaccia tra il parenchima, cioè il tessuto epatico e il tessuto connettivo dello spazio portale o setto e si vede che quest'interfaccia non è netta, rigida, così come disegnata con il compasso, ma è piuttosto irregolare, c'è una fuoriuscita di cellule che si spingono nel parenchima e queste sono cellule infiammatorie; qui è presente uno spazio portale che è modificato per fibrosi. La prossima. Per quanto riguarda il parenchima, nel parenchima sono presenti dei piccoli focolai infiammatori, questi sono dei linfociti, ci sono anche degli istiociti, in un contesto in cui sono presenti anche goccioli di steatosi e sono presenti delle modificazioni dei citoplasmi e degli epatociti che diventano più rigonfi, sono i cosiddetti ballonizzanti. La prossima. All'interno di una zona di parenchima è presente questo focolaio, è un epatocite, vedete, questa è una cellula epatica, che è contornata da queste cellule infiammatorie, quando le cellule infiammatorie si concentrano intorno ad un epatocita o ad alcuni epatociti, hanno un significato minaccioso, cioè hanno deciso di farlo fuori, cioè di ucciderlo e questo lo definiamo focolaio di necrosi ed è quasi sempre indicativo del fatto che vi è una ragione del perché i linfociti lo vanno ad attaccare, perché dentro a questo linfocite ci deve essere un qualche cosa che lo attrae, spesso sono antigeni di tipo virale, altre volte sono strutture come i corpi di Mallory, comunque il contatto cellula infiammatoria con competenze immunologica diretto con gli epatociti ha un significato di una vera e propria aggressione. Infine, in altre aree del preparato compaiono campi come questi dove c'è una concentrazione della steatosi a formare un focolaio confluente ma è importante, all'interno di ciascuno di queste retrazioni dei citoplasmi, condensazione degli stessi e formazione di quei fiumetti, o quel fumo di sigaretta che abbiamo definito corpi di Mallory. La prossima diapositiva riassuntiva, se non si legge bene mettiamo il frustolo. Il lucido, però sostanzialmente, io ho presentato così, il mio riassunto dicendo che si trattava di un'agobiopsia epatica che aveva frammenti variabili di queste dimensioni e che i principali reperti sono così riassunti, un precoce disturbo architetturale, con setti e noduli parenchimali incompleti, spazi portali allegati con infiltrato infiammatorio cronico che erode la lamina limitante, vuol dire che uscivano fuori per attaccare gli epatociti. Ci sono dei focolai di necrosi lobulare, è quell'epatocite circondato da elementi infiammatori, c'è steatosi, c'è ballonizzazione degli epatociti e ci sono i corpi di Mallory. Il mio commento è che i punti 1, 2 e 3 sono elementi indicativi di un'epatite cronica e di cirrosi precoce. I punti 4, 5, 6 sono attribuibili all'alcool. Quindi la diagnosi conclusiva è quella di epatite cronica attiva in fase di cirrosi precoce, pattern di tipo virale con associata epatite steatosi. Nella parte terminale finale non entro nel dettaglio, è l'adeguamento all'attuale richiesta, esigenza nella nomenclatura internazionale di stabilire il grado di attività dell'epatite, che qui è un punteggio 7, che vuol dire attività di tipo moderata, è lo stadio tra 3 e 4, se fosse 4 sarebbe cirrosi, che è la stadiazione della malattia.

COLOMBO - In conclusione, quindi, questo paziente che risulta essere stato esposto a dosi minime-basse di vinilcloruro monomero, per quanto emerso nella documentazione passata, di fattori come abuso alcolico e tabagismo e per quanto emerso nella documentazione aggiuntiva dei marcatori virali e della revisione istologica del professor Callea, porta la seguente diagnosi di una epatite cronica attiva in evoluzione cirrotica da alcool e la presenza di una bronchite cronica da fumo di sigaretta. Il prossimo è Arnaldo Benin.

 

BENIN ARNALDO

 

COLOMBO - In aula fu discusso dal dottor Bai nel '99, lo scorso anno, l'esposizione a vinilcloruro è breve, di tre anni, è diabetico, è etilista, quindi la causa principale di questa malattia di fegato probabilmente è un'altra, però esiste la concausa, sicuramente, dell'esposizione a vinilcloruro monomero. Il professor Rugge, a pagina 19 del verbale, nella maggioranza di questi pazienti, che coinvolgono il caso Arnaldo Benin hanno steatosi e fibrosi epatica, si combinavano insieme producendo aspetti morfologici suggestivi in presenza di lesione epatica dovuta ad abuso alcolico. Non erano presenti lesioni cirrotiche. Il dottor Martines in verbale lo definisce una epatopatia cronica, il ruolo dell'esposizione a vinilcloruro monomero sembra probabile e stabilisce che il danno epatico è lieve in presenza di media esposizione. Si tratta di un paziente nel quale la storia lavorativa dimostra una esposizione insignificante o a livelli minimi, che depositeremo agli atti, l'anamnesi patologica parla di una relazione sanitaria di pronto soccorso ed accettazione presso l'ospedale civile di Dolo del 21 gennaio ‘88, il paziente si presenta al ricovero per la presenza di un tremore diffuso ed astemia agli arti inferiori in una situazione di normotensione arteriosa e di polso frequente ma non tachicardiaco. L'esplorazione rettale è negativa per perdite di sangue nell'intestino, tuttavia presenta un sub-ittero sclerale, significa che è probabile un aumento della bilirubina in circolo a seguito di un danno epatico. L'addome tuttavia è trattabile e durante la visita il paziente è colto da una crisi convulsiva generalizzata. Gli esami vengono eseguiti e dimostrano dei disturbi importanti degli elettroliti con perdita di sodio e potassio e cloro, il livello di amoniemia è normale, quindi esclude una grave compromissione del fegato, ma drammatico è lo scompenso diabetico, 6 grammi di glicemia per valori inferiori all'1, conseguentemente vi sono alterazioni degli indici di funzione epatica e la conferma di una bilirubina moderatamente elevata in sintonia con il sub-ittero sclerale. La funzione renale è moderatamente compromessa, quindi noi eravamo di fronte ad un paziente che si ricovera con una grave crisi neurologica determinata da una situazione di scompenso diabetico grave. In un ricovero successivo, del '98, affiora in anamnesi fisiologica, che si tratta di un forte bevitore di vino e non fuma, nella patologia il paziente avrebbe riferito algie al collo, suppongo cervicalgie, e tremori diffusi. Ha assunto derivati dei salicilati e antinfiammatori nosteroeidei, senza trarne beneficio, poiché le condizioni generali erano peggiorate in particolare continuava ad avere tremori diffusi e questo senso di stanchezza agli arti inferiori associato ad uno stato di confusione, viene condotto al pronto soccorso. Io credo di leggere tra le righe di queste diagnosi la presenza di una sindrome anche polinevritica. La nevrite, cioè il processo di infiammazione nervoso periferico, può dare dei disturbi della motilità, della sensibilità e della capacità, naturalmente, di relazione della vita. Gli esami bioumorali dimostrano un calo drammatico delle piastrine, 55.000, un aumento della segmentazione, che è un marcatore di processi infiammatori importanti, una glicemia ancora fortemente alterata, grosso scompenso diabetico e, come atteso, una compromissione degli organi che in genere rispondono al danno in corso di scompenso diabetico, quindi la funzione del rene e del fegato. I trigliceridi sono alterati, come è logico attendersi, in corso di scompenso diabetico. Il paziente in questione è deceduto il 23 gennaio del '98, quindi all'età di 65 anni e questo è il referto anatomopatologico. Parla ovviamente di edema polmonare, che è una complicanza dell'exitus che conduce all'exitus acuto in un soggetto con cardiomegalia, quindi con un grave quadro di insufficienza cardiaca, peripertrofia del ventricolo sinistro, finemo di arteriosclerosi gravi, al punto da sub-ostruire addirittura le coronarie, e miocardiosclerosi diffusa, presenza di un piccolo infarto, così come atteso in una così grave condizione di sclerosi dei vasi coronarici, ed edema cerebrale di modica entità. Per quanto riguarda il nostro interesse specifico era presente una malattia cronica di fegato in evoluzione cirrotica che viene definita tipo tossico nutrizionale che chiaramente è sinonimo di malattia alcolica, con splenomegalia; altri reperti sono coerenti con la morte. La diagnosi primaria è il diabete mellito scompensato e la diagnosi secondaria qui riferita è l'epatopatia da alcool che ha determinato il coma e quindi l'exitus.

 

Avvocato Alessandri: scusi, professor Colombo, può aggiungere la data di nascita, siccome c'è un problema di omonimia.

COLOMBO - Certo. Allora, Arnaldo Benin è nato il primo settembre del 1933.

CALLEA - Per quanto riguarda Benin io mi limiterei a sottolineare, per non essere ripetitivo, tre elementi di questa diapositiva senza mostrare quadri istologici perché sono, appunto, ripetitivi. Intanto si tratta di un campione autoptico, esistono fenomeni autolitici post-mortali che riducono la qualità dell'apprezzamento dei dettagli, non di meno vi sono alcuni elementi che sono distintivi, come il disturbo dell'architettura per la presenza di setti e fibrosi, importanti la steatosi, i corpi di Mallory, e i granulociti che io ho mostrato prima nella diapositiva all'interno dei lofumi. La comestasi è il segno dello scompenso terminale che può essere scompenso di cirrosi come anche di scompenso cardiaco. La mia conclusione istologica è stata quella di epatite steatosica, verosimilmente alcolica, perché ho preferito, avrei avuto, il limite è autolitico, si correla con l'uso di questo avverbio, con disturbo architetturale, che concordo, sostanzialmente, con il referto redatto in corso di autopsia.

COLOMBO - Il signor Arnaldo Benin decede per complicanze legate al diabete e alla cirrosi epatica. Secondo le stime nostre elaborate dal dottor Colosio risulta non esposto a vinilcloruro e in una finestra di tre anni, tra l'83 e l’86 esposto a concentrazioni inferiori a 5 parti per milioni. Nella storia depositata in Tribunale noi abbiamo la evidenza clinica di un diabete in scompenso, di un abuso alcolico che è stato confermato in sede autoptica. La nostra conclusione, alla luce anche delle considerazioni del professor Callea, è che si tratta di una epatite alcolica in evoluzione e che ha condotto poi a morte nelle condizioni che abbiamo sentito.

 

Presidente: e quella con presenza di fibrosi portale? Mi pare di avere...

CALLEA - Sì, ieri mi sembra ci sia stato un intervento molto giudizioso da parte del professor Rugge in rapporto alla fibrosi, e anzi, io mi sono accorto che mentre passavano le diapositive non ho mostrato l'ultima dell'angiosarcoma, del paziente con angiosarcoma nel quale si mostrava l'assenza di ispessimento della capsula. Voglio dire, un soggetto con la cirrosi è un punto di arrivo definito anche di non ritorno, di molti processi epatitici indipendentemente dall'eziologia che può essere virale, alcolica o autoimmune. Per quanto attiene specificamente all'alcool la classificazione delle tappe patogenetiche è quella che passa attraverso la steatosi, l'epatite e la cirrosi. Nel termine di epatite alcolica noi includiamo automaticamente il concetto di fibrosi, fibrosi che è tutto quel pool di fotografie, portale, periportale, a ponte, dei sinusoidi, centrale, e questo è il caso.

 

BERTAGGIA GIOBATTA

 

COLOMBO - Il prossimo caso è Bertaggia Giobatta, nasce il 21 gennaio del '29 ed è deceduto il 10 gennaio del '97. Viene discusso in aula dal dottor Bai come un carcinoma polmonare e una cirrosi epatica entrambe in relazione a vinilcloruro monomero. Il professor Rugge, che ha rivisto soltanto il tessuto epatico, definisce cirrosi epatica e il dottor Martines a me non risulta che l'abbia discusso in aula e non è presente nell'elenco depositato il 14 dicembre. Secondo le stime della storia lavorativa ricostruite dal dottor Colosio che depositiamo, ma qui non è espressa, il paziente non risulta esposto a livelli significativi di vinilcloruro monomero. Vi è soltanto un inciso: dal 15 giugno del '65 al 31 marzo del '66 il paziente, il soggetto operava come analista laboratorio chimico Montefibre e quindi non è possibile applicare il nostro schema di interpretazione a questa mansione. L'anamnesi patologica fa riferimento ad un ricovero dell'ottobre '76 presso l'ospedale di Venezia e il motivo del ricovero era una diagnosi clinica di cirrosi in un paziente deperito. Nella fisiologia si raccoglie una storia di modesto consumo di bevande alcoliche e di sostenuto consumo di fumo di tabacco. Nella remota appare un ricovero del '72 in dermatologia per una patologia di fotodermatosi, nel '69 ricorre una storia di intervento di ernia del disco. Nel tempo recente appare da due mesi anoressico e dimagrito di due chili, ha avuto un episodio di coluria, cioè di urine scure datato da una settimana e negli ultimi giorni iperpiressia. All'esame obiettivo il paziente ha ittero, probabilmente quindi un possibile danno epatico, il torace non segnala particolare alterazione se non una modica ipoespansione e una ipofonesi alla visita all'esame plessimetrico. Al terzo inferiore è riferita una ottusità con fremito vocale accentuata e qualche rantolo, quindi probabile occorrenza di complicanza broncorespiratoria; l'addome è trattabile e indolente. Il fegato sembra aumentato in modo enorme, perché se collochiamo il margine inferiore all'ombelicale traversa, dovremmo ipotizzare che è un fegato che deborda di almeno 5 o 6 centimetri dall'arcata costale. La superficie tuttavia è liscia, il margine lievemente disuniforme, indolente alla palpazione, non esiste splenomegalia, non avvertono masse spostate, non vi è versamento ascitico né edemi declini. La situazione clinica muta invece in questo ricovero dove, dicembre '76, compare ascite che noi sappiamo essere un segno importante di scompenso della funzione epatica ed è piuttosto caratteristico o della malattia che potesse avere come l'epatite alcolica, o delle malattie croniche, come la cirrosi nelle sue fasi tardive di evoluzione. Viene trattato con paracentesi, cioè con rimozione del liquido mediante puntura dell'addome. Il riscontro di un volume corpuscolare medio di 108, a mio giudizio, segnala una discrepanza con il modesto consumo di alcool riferito, oppure, se dobbiamo considerare - e questo è un caso - la presenza di un'anemia macrocitica in un paziente gravemente defedato. Io in questo caso, però, signor Presidente, non so darle il valore della emoglobina perché questo dato non emerge, comunque è presente la macrocitosi e con segni di ipertensione portale grave come l'ascite, piastrinopenia incipiente e ipergammaglomulinemia e ittero. Transaminasi sono ovviamente alterate, alla fine la diagnosi è: epatite cronica ascitogena, un sinonimo per cirrosi, itterigena, produce ittero, che ha avuto una riacutizzazione e viene implicata l'esposizione professionale a vinilcloruro monomero con ricordo che secondo le nostre stime questa esposizione non vi sarebbe. Il ricovero del 1977 all'ospedale di Padova raccoglie di nuovo una storia di moderato consumo alcolico, questa volta sembra mezzo litro, sempre superalcolici e un consistente abuso di fumo di sigaretta. Nell'anamnesi patologica remota ricorre il problema dermatologico e, per quanto riguarda l'apparato digestivo, nel '76 ricorre quel dato che già conosciamo di disturbi dispectici di incerta attribuzione. Ricordo che la comparsa di questi disturbi potrebbero vagamente far sospettare anche la dispepsia in chi abusa di alcool, cioè mettendo insieme il volume corpuscolare medio e questi disturbi. Il paziente ha subìto dall'addome, non solo della paracentesi ma anche trattamenti medici, l'esame obiettivo a questo punto conferma il problema della ipomobilità alla base polmonare e nell'addome la famosa epatomegalia severa. Questa volta il volume corpuscolare medio dei globuli rossi è al limite, cioè tra 93 e 96, è qui al limite, e qui decisamente patologico, ma ridotto rispetto al 108. Finalmente abbiamo un referto di immagine importante, la laparoscopia, permette di esplorare il peritoneo e la superficie del fegato. Il fegato appare di volume aumentato con la superficie però irregolare per la presenza di estese aree depresse cui corrispondono nodi parenchimali, cioè di tessuto epatico, di dimensioni notevoli, di colorito rosso grigiastro, quindi il grigio è patologico, la colecisti è normale, discreto sviluppo di vasellini sul legamento frenocolico che noi interpretiamo come un segnale di ipertensione portale, quando aumenta la pressione nella vena porta questa pressione si scarica nei collaterali, un discreto e una aderenza sul piccolo bacino, la milza è normale per dimensioni, non è in questa fase identificata ascite. La conclusione è quella di una cirrosi epatica iniziale post-necrotica senza segni di ipertensione portale. Mi permetto di dire che c'è un certa incoerenza con i famosi vasellini sul legamento frenocolico, però potrebbe essere una mia interpretazione pessimistica. Referto istologico: la biopsia epatica parla di una cirrosi epatica di tipo Morgagni Laennec - sentiremo l'opinione del professor Callea - l'RX del digerente reperta non immagine referibile a varici esofagee, ma noi abbiamo già avuto modo di riferire in aula che la sensibilità diagnostica dell'esame del tubo digerente a RX è inadeguata per valutare le precoci varici esofagee che accompagnano cirrosi capaci di scompensare con ascite. Nel torace vi è evidenza di campi espansi con trasparenza, forse un po' aumentata per la presenza di enfisema coerente con i reperti precedentemente descritti. La prossima. Viene dimesso con una diagnosi di cirrosi epatica con i consigli terapeutici tra cui ovviamente di non esporsi a sostanze epatotossiche. La terapia è quella attesa per prevenire la ricomparsa di accumulo di edema. Nella lettera di dimissione si fa riferimento che il motivo del ricovero era l'accertamento di una malattia professionale, il paziente invece sarebbe risultato affetto da cirrosi di Morgagni Laennec in cui può aver giocato un ruolo importante l'esposizione a sostanze epatotossiche. Dato il quadro patologico si sconsiglia l'esposizione a sostanze epatotossiche, come sopra detto, e quindi a lavorazioni che comportano rischi epatotossici. Nel '78 l'Inail riconosce un diritto a una rendita per inabilità permanente del 15% in presenza di fegato ingrossato e indolente e una diagnosi istologica di cirrosi. Nell'88 viene ricoverato a Medicina del Lavoro di Padova e il motivo è la malattia epatica da cloruro di vinile. All'esame obiettivo si reperta un addome lievemente globoso e trattabile, il fegato e la milza però sono nella norma. La prossima. Non è presente il marcatore di epatite B e l'ecografia identifica un fegato che in effetti è normale per dimensione, però ha un'ecostruttura finemente disomogenea e un po' più riflettente senza immagini nodulari. Il torace non dà segni evidenti di lesioni pleuropolmonari in atto, alla dimissione si dice che all'attuale controllo l'epatopatia non caratteristica di fibrosi cirrotica - ometto i commenti - già riscontrata nel '76 e '77 risulta guarita. Il ricovero del '94 a Medicina del Lavoro di Padova è motivato per una malattia cronica del fegato, di nuovo, tossicosi da cloruro di vinile. Disponiamo di un'ecografia nella quale il fegato appare di dimensioni aumentate ed ecostruttura diffusamente disomogenea e iperriflettente, tra parentesi, come da epatopatia cronica, le assi portali e le vie biliari sono nella norma, le altre componenti del referto sono normali e presenza di alcune piccole formazioni calcolotite nella colecisti. La milza è per dimensioni e struttura normale. Infine vi è questo ricovero del '97 presso una casa di cura privata, Policlinico San Marco, il motivo è la comparsa di un edema in un paziente affetto da carcinoma polmonare, raccordo anamnestico, descrive il paziente come già ricoverato in questo reparto, con una diagnosi di carcinoma polmonare, quindi a noi manca una importante finestra, che è quella della diagnosi di questa malattia del '95, quando era in fase già avanzata di malattia ed era già stato trattato con radioterapia. L'esame obiettivo ovviamente riscontra la patologia coerente con questa diagnosi a livello respiratorio, per quanto riguarda il fegato e la milza invece sembrano reperti ai limiti della norma; edemi agli arti inferiori bilateralmente. Negli esami non vi sono importanti alterazioni se non dei piccoli segnali di danno epatico, fosfatasi e Gamma GT, come da stasi venosa o da coinvolgimento di altra natura epatica, ma qui interviene anche un po' la stasi venosa come diagnosi differenziale. Sottolineo la normalità dell'MCV in presenza di un'anemia attesa in un paziente neoplastico di lunga data. Nel torace vi sono segni evidenti della malattia neoplastica, l'emitorace destro è retratto, con opacamento della metà superiore, e la bolla iperdiafana nel contesto significa che c'è a compenso di questo una zona che si è espansa e riempita di aria, l'emidiaframma corrispondente sembra essere sensibilmente sollevato. Il paziente decede con una diagnosi di carcinoma polmonare, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria, quindi è evidente che la causa del decesso è correlata alla patologia neoplastica respiratoria.

CALLEA - Possiamo vedere le diapositive di questo? Questo è un frustolo epatico di un centimetro che in panoramica mostra un disturbo architetturale che è determinato da questa sequenza continua di setti che congiungono spazi portali tra di loro tutto intorno e qui in quest'area - la prossima - delimitano in maniera incompleta un eminodulo. Prossima. Esiste un infiltrato infiammatorio di lieve entità negli spazi portali stessi e colpisce la periferia degli spazi portali che oltre all'emissione dei setti appare così retratta in modo indicativo di retrazione, quella che noi chiamiamo retrazione cicatriziale o effetto a conchiglia, tipo Shell. La prossima diapositiva. I reperti istologici principali quindi sono qui riassunti, si tratta di un frustolo di un centimetro che ha un'architettura alterata per presenza di setti fibrosi e noduli parenchimali che integra il concetto di cirrosi. C'è un infiltrato infiammatorio cronico che esce fuori dai confini anatomici degli spazi portali per aggredire quello che noi chiamiamo la lamina limitante, che sono gli epatociti di frontiera, cioè gli epatociti che sono più vicini allo spazio portale, i quali spazi portali hanno queste periferie irregolari per effetto cicatriziale. L'effetto cicatriziale degli spazi portali è sostanzialmente legato ai flussi di attività e di remissione spontanea che fanno parte della storia naturale di tutte le epatiti croniche, cioè quel vai e vieni che si riflette anche nell'odulazione degli enzimi e delle transaminasi e che è più caratteristico dell'epatite C che di altre epatiti. Inoltre sono presenti cicatrici all'interno del lobo, ed anche questo, come detto prima, ogni cicatrice è il risultato di una ferita, quindi il segno che vi è stata della necrosi E in quelle aree ovviamente compare fibrosi sinusoidale. Concordo con la diagnosi del professor Rugge di cirrosi epatica, l'aggiunta di post-epatitica indica la modalità con cui si è arrivati all'epatite, cioè la modalità è quella attraverso le necrosi ed attraverso la componente infiammatoria. Vi sono altri modi per arrivare alla cirrosi, per esempio avrei scritto di tipo metabolico se non ci fosse stata questa componente epatitica. Quindi, in conclusione, Bertaggia è possibile inquadrarlo nell'ambito delle cirrosi epatiche, in cui la cirrosi epatica è il punto di arrivo di necrosi continue, necrosi di carattere confluente e su base epatitica.

COLOMBO - Noi consideriamo questo paziente non esposto a vinilcloruro monomero. Nella sua storia non emerge un'ammissione di abuso di bevande alcoliche, però, io ricordo un volume corpuscolare medio di 108, poi sceso a 96, e l'esistenza di patologia dispeptica che potrebbe essere satellite rispetto ad un ipotetico abuso alcolico. Nella storia di questo paziente vi è stata una fase di positività per infezione da virus B negata da altri due esami e non è stato mai ricercato il marcatore specifico dell'infezione da virus C. La nostra diagnosi, tenendo conto anche delle indicazioni dell'esame istopatologico del professor Callea, è quella di una cirrosi in paziente con probabile storia o di abuso alcolico o di infezione da virus C che, ripeto, qui però negli atti io non ho potuto identificare. E ribadisco, secondo le nostre stime non è stato esposto a vinilcloruro monomero.

 

Pubblico Ministero: chiedo scusa un attimo, solo se mi è consentito fare una precisazione. Bertaggia non è stato esaminato dal dottor Martines, come mi viene confermato anche adesso, perché è uno dei casi nuovi, ecco, il dottor Martines i casi nuovi non li ha affrontati, non li ha considerati, questo è il motivo, per la comprensione di tutti.

COLOMBO - Anch'io pensavo che fosse questa la ragione, però, in un modo analitico di tutti i 44 casi in modo che voi potete controllare in tempo reale.

 

Pubblico Ministero: invece solo, perché la capisco meglio anch'io, lei sta seguendo la lista elenco reperti che sono stati sottoposti al professor Rugge come nominativi.

COLOMBO - Guardi, dottor Casson, io non sapendo bene cosa fare ho fatto entrambe le cose. Dal verbale della deposizione del professor Martines ho estratto la sua diagnosi, lei fa spesso riferimento a dei gruppi di pazienti raggruppati, poi ho, e questo è il paragrafo A della diagnosi Martines, il paragrafo B ho riportato esattamente quello che ha depositato il 14 dicembre.

 

BERTIN RINO

 

COLOMBO - Bertin Rino è stato discusso in aula, quindi caso nuovo, il 3 dicembre '99 dal dottor Bracci e si tratta, secondo il dottor Bracci, di una epatite cronica non dotata di particolare evolutività che nel 1976 aveva i criteri istologici della fibrosi portale. Il professor Rugge, a pagina 19 del verbale, dice, cioè, include Rino Bertin in quella serie di pazienti nella maggioranza dei quali steatosi e fibrosi epatica si combinavano insieme producendo aspetti morfologici suggestivi di una presenza di steatosi epatica dovuta ad abuso alcolico, e diceva: non erano presenti lesioni cirrotiche, e quindi come appena spiegato dal dottor Casson, il dottor Martines non ha avuto modo di discuterlo in aula. La ricostruzione della storia lavorativa ad opera del dottor Colosio ci dice che dal '67 al '74 non appare esposto e che nel '74 per una data imprecisata è analista ed operatore tecnico controllo turno CVM TD1, e cioè appare esposto a meno di 5 PPM, quindi sostanzialmente per noi non esposto. Nell'anamnesi patologica di questo paziente ricorre un ricovero in data 20 settembre fino 6 ottobre '73, Medicina del Lavoro a Padova, dove si rileva un potus di mezzo litro ai pasti che quindi per me configura un consumo giornaliero di un litro e quindi mi sembra giusto definirlo un consumo sostenuto. Una storia di epatite virale a 10 anni e nei tempi più recenti un episodio di intossicazione acuta con fosforo nella fase di esposizione lavorativa seguita da vomito e ricovero in ospedale di Dolo per 5 giorni. Il paziente nel '73 ha avuto una esposizione che ha determinato un'intossicazione acuta per tetracloruro di carbonio e percloro etilico con sintomi di stordimento e successivo vomito, ha subìto per questo dei controlli periodici con visite ambulatoriali fino al 5 di settembre, giorno in cui ha recuperato la sua attività professionale. Mantenendosi la sintomatologia di vertigini e vomito mattutino con attacchi di tachicardia, senso di oppressione respiratoria, dispnea, per queste ragioni viene quindi ricoverato per essere ulteriormente indagato ed eventualmente trattato. L'esame obiettivo dice di un addome modicamente dolente all'ipocondrio destro, dove è sede del bordo epatico, all'ispirio profondo si apprezza il margine del fegato inferiore che deborda due dita, ma è liscio e di consistenza però aumentato; la milza è normale. I test che esplorano la sintesi del fegato sono qui dati come oscillanti, 90 è perfettamente normale, 50 è perfettamente patologico. La bilirubina è normale, le transaminasi sono moderatamente alterate, GPT e GOT, e il volume corpuscolare medio è 95, quindi ai limiti della significatività. La diagnosi di dimissione è quella di una malattia epatica cronica dovuta a inalazione di solventi organici clorurati. La terapia ovvia è l'allontanamento dal lavoro nocivo e poi vitamine ed estratti epatici. Nel '73 e '74 i controlli dimostrano una funzione epatica globalmente preservata, modesto aumento delle gammaglobuline che spesso sono un segnale di infiammazione cronica del fegato, ma non necessariamente lo sono perché la loro specificità aumenta quando, naturalmente, ci sono dei segnali coesistenti di danno epatico. Nel '76 all'ospedale di Padova viene ricoverato per una malattia cronica di fegato di origine tossica. Ricorre il diabete in famiglia, questo noi lo riteniamo importante, perché molti individui che hanno degli ascendenti o collaterali diabetici ereditano un tessuto metabolico al limite della norma e come risultato hanno dei quadri ecografici compatibili con la steatosi epatica. L'anamnesi fisiologica, il potus è sostanzialmente invariato, tre quarti di vino più birra, però io credo che quando compaio i superalcolici identificano, insomma, una persona che ha attitudine a bere in modo sostenuto. Nell'anamnesi patologica prossima ci sono infatti segnali di dispepsia e viene di nuovo ricoverato a Medicina del Lavoro di Padova dove, sottoposto a vari esami, risulterebbe con esami di fegato al limite, le transaminasi 20 con un valore normale di 15. Viene poi sottoposto ad un esame obiettivo che dimostra sovrappeso, il margine epatico è aumentato, eravamo anticamente a due dita, oggi siamo a quattro, e la consistenza è un po' aumentata. Tra gli esami di sangue rilevanti sono nella norma la glicemia, le funzioni epatiche, mentre l'MCV è normale, 82, mentre è lievemente alterata la Gamma GT. Io darei uno sguardo al rilievo delle immunoglobuline di classe A perché il loro aumento è un indice non particolarmente sensibile e specifico di abuso alcolico e do rilievo al fatto che sia negativo per il test dell'epatite B. Sottoposto a una biopsia epatica otteniamo questa diagnosi: un frustolo da agobiopsia che non mostra alterazione dell'architettura, non c'è cirrosi, è caratterizzato però da una modica fibrosi portale, le cellule epatiche sono interessate da fenomeno di rigonfiamento e steatosi, cioè trigliceridi nel citoplasma, diffusa attivazione delle cellule di Kupffer talvolta riunite in piccoli focolai, la loro diagnosi è di steatosi epatica grave-discreta con modica fibrosi portale. La scintigrafia epatica, un test obsoleto, dotato di bassa sensibilità e di zero specificità, parla di una riduzione modica della captazione dell'isotopo, la distribuzione intraparenchimale appare nel complesso omogenea, le dimensioni della mappa risultato aumentate in toto. La colecistografia non dà esiti interessanti comunque per la nostra patologia. La diagnosi di dimissione è: steatofibrosi di incerta eziologia. La lettera di dimissioni parla di una epatomegalia persistente che dura da anni, accompagnata da segni modesti umorali di sofferenza del fegato; il giudizio eziologico, cioè la causa di questa sofferenza, è difficile da riconoscere, potrebbe trattarsi di abuso relativo in bevande alcoliche, oppure di una intossicazione cronica da solventi del tipo tetracloruro di carbonio. Viene proposto un periodo di abolizione completa di bevande alcoliche, ricovero per i controlli della situazione fra tre mesi e se il quadro di sofferenza epatica dovesse persistere, sarà allora opportuno prendere in considerazione l'allontanamento dall'attuale posto di lavoro. L'Inail nel '77 attribuisce un riconoscimento di invalidità per l'11% per steatofibrosi e lieve insufficienza epatica da sostanze tossiche clorurate. In considerazione del referto bioptico si valuta il danno nella misura del 15%, questo è un aggiornamento dell'83, poi vi è un peggioramento di tutti i valori rispetto al '76, per cui l'invalidità è portata al 25%. Non si riesce a comprendere la data della visita aziendale medica dove il potus è definito meno di 100 grammi, tendenza all'obesità e riscontro di epatomegalia. L'MCV però è normale, i test epatici sono moderatamente alterati, vi è una relazione Inail dell'87 in cui si dice, per la quarta revisione del caso, "il paziente accusa disturbi digestivi, beve un bicchiere di vino solo ai pasti, il fegato deborda di quattro dita, ha un margine tagliente liscio di consistenza lievemente aumentata, la milza è palpabile - quindi ai limiti della norma, perché si palpa nella respirazione profonda, potrebbe essere ancora normale - vi è un modesto danno cellulare in termini di enzimi, ovviamente il virus B continua a essere negativo". Viene riconosciuto il 25% di epatopatia cronica. Visita medica dei consulenti del Pubblico Ministero dottori Bracci e Reggiani del luglio dello scorso anno, certificano un consumo di alcool molto modesto, un quarto ai pasti, quindi mezzo litro al giorno, o forse meno, riportano i dati Inail che abbiamo appena descritti, e dal fascicolo Inail si evidenzia che la bilirubina aveva in un certo punto avuto un incremento nel '74, riferisce che le Gamma GT sono spesso sopra la norma, seppure in modo lieve, e alla fine però dà un'informazione che reputo molto importante: il paziente è un donatore abituale, l'ultima donazione è del '99. Questo implica che sia stato testato per l'epatite C e considerato negativo, infatti più sotto compare la negatività. Quindi né virus B né virus C. Il peso corporeo mi sembra sovrappeso, 89 per 173, l'ecografia parla di un fegato che è aumentato di dimensioni, ha un margine anteroinferiore smusso, profili abbastanza regolari, però è disomogenea l'ecostruttura del parenchima con iperriflettenza, tipo steatosi, appunto, lo dice, e non vi sono alterazioni focali. Non si hanno altri reperti che ci interessino.

CALLEA - Posso avere le diapositive per favore? Questa si riferisce al frustolo che ha un'architettura preservata anche se esiste questo punto di connessione tra due spazi portali che sono modificati per fibrosi. La prossima diapositiva. No, torniamo un attimo indietro, scusi. Da notare che l'interfaccia tra il tessuto connettivo degli spazi portali e dei setti è molto netto, non c'è componente infiammatoria che sia presente negli spazi portali, almeno in questi due, o che fuoriesca ad aggredire il parenchima, vedete, molto netto il confine tra lo stroma e il parenchima - la prossima diapositiva - nel parenchima c'è evidenza di steatosi a grandi gocce, o a gocce più piccole, quindi steatosi micro-macrovaculare, c'è questo piccolo aggregato infiammatorio costituito da linfociti e istiociti che hanno un modo di aggregarsi che noi definiamo quasi granulomatoso e all'interno degli epatociti traspare una fine pigmentazione brunastra che noi, in assenza di colorazioni specifiche che consentono di identificare, la definiamo più verosimilmente come attribuibile al pigmento di usura, cioè alle lipofucine. Per quanto riguarda il corredo di questi elementi morfologici la diagnosi mia conclusiva - la prossima - è stata quella di epatite, con questo riassunto, di epatite steatosica non alcolica con fibrosi a ponte. Dovrei spiegare un momento questo concetto di epatite steatosica non alcolica giusto con un breve flash, giusto per dire che i tre concetti con i quali il professor Rugge ha categorizzato un gruppo di pazienti, cioè con steatosi, con fibrosi e con epatite, gruppo nel quale il professor Rugge ha detto ricorrere nella maggior parte dei casi l'alcool come lesione alimentare e quasi mai presenza di cirrosi, questo gruppo di steatosi, fibrosi ed epatite comprende in realtà due entità, che sono l'alcool e il non alcool. Come non alcool oggi si usa un termine che è molto di moda, forse questa è l'entità più in voga in questi ultimi anni, quindi in corso di maggiore delucidazioni, e che come sigla significa non alcoholic steatohepatitizen, nella nostra lingua epatiti steatosiche non alcoliche. Questo è un pool enorme, racchiude un pool enorme di malattie se si pensa che il primo gruppo, che è quello delle malattie metaboliche, sono svariate, circa 55 sono associate a questo quadro morfologico e io tra queste ho nominato le due più importanti sicuramente per la loro rilevanza clinica che sono la malattia di Wilson e il deficit di alfa 1 antitripsina, però devo dire che ne sono almeno 20 che sono perfettamente compatibili con la vita, che danno soltanto questo quadro istologiche, sono poco evolutivi e danno solo aumento delle transaminasi. Le due condizioni più importanti però e statisticamente più frequenti sono il diabete e l'obesità. Queste sono sicuramente le due condizioni che più frequentemente producono queste entità che noi riassumiamo con il termine di epatite steatosica non alcolica. Un'altra è l'ipervitaminosi A, che è apparentemente rara che invece è più frequente di quello che si pensi, a volte perfino epidemica. Si ricorda, per esempio, che una scolaresca belga, gli insegnanti di educazione fisica che incentivavano ad aumentare la prestazione fornivano ai loro ragazzi preparati a base di eccesso di vitamine A e molti di queste hanno sviluppato epatite, steatosi e fibrosi e perfino si può raccontare del primo caso al mondo di cirrosi da ipervitaminosi A, di una signora di mezza età romana che oltre a prendere il sole sull’attico, mangiava carote in grandissime quantità ed era abbronzata tutto l'anno come se facesse la lampada e questo poi è apparso come primo riporto nel Journal Clinical Hepatology del 1981 come primo caso di cirrosi epatica dovuta a ipervitaminosi A, e poi una serie interminabile di farmaci di cui i più comuni, statisticamente parlando, sono quelli che io ho elencato. Quindi questo per dire che nella biopsia che io ho scrutinato attentamente e senza informazioni cliniche, avendo riscontrato la steatosi, la fibrosi e l'epatite, seppure lieve, mi sono posto il problema se ci fossero delle lesioni elementari da alcool, io le ho ricercate, non avendole trovate ho classificato questa biopsia nel gruppo delle epatiti steatosiche non alcoliche, che non è una diagnosi soddisfacente perché manca dell'aggettivo che arricchisce e completa la diagnosi dell'eziologia, ma purtroppo è il massimo che io abbia potuto fare.

COLOMBO - Quindi, in conclusione, questo soggetto che secondo le nostre stime non è stato esposto a vinilcloruro ed è stato esposto a livelli di vinilcloruro dopo il '74 inferiori a 5 parti per milioni, quindi globalmente considerato da noi un'esposizione irrilevante, noi lo classifichiamo come una steatoepatica non alcolica, il cui acronimo è Nash. I fattori ipotetici di rischio per Nash, in questo caso presenti, possono essere il sovrappeso corporeo o qualcuno di quelli suggeriti dal professor Callea che non siano stati identificati nel processo di rilievo anamnestico di raccolta della storia clinica.

 

BONIGOLO GASTONE

 

COLOMBO - Bonigolo Gastone, nato il 6 novembre del '22, deceduto il 28 novembre '99. Viene discusso dal dottor Bai in questi termini: il reperto autoptico mostra un fegato con lieve fibrosi periportale che è caratteristica dell'esposizione a CVM e la diagnosi istologica depone per epatocarcinoma. Il professor Rugge depone: epatocarcinoma associazione con cirrosi epatica non rilevata. Il dottor Martines lo classifica come un epatocarcinoma in entrambe le due fasi di registrazione. La storia è quella di un paziente che a partire dal luglio dell'83 subisce un ricovero presso l'ospedale di Mestre, in quella occasione il motivo del ricovero era una disfonia. Io non voglio addentrarmi nei diagnostici differenziali, nella storia di questo paziente però, oltre al consumo di tabacco, vi è il forte consumo di bevande alcoliche e poi trattamenti con vari farmaci per ridurre la pressione arteriosa. L'MCV è patologico e vi sono segnali biochimici di danno epatico. L'insieme di questi dati indirizzano fortemente alla presenza di una patologia da alcool. La diagnosi è quella di una neucoplachia della corda vocale e subisce un intervento di decorticazione. Anche questo lo possiamo considerare suggestivo di abuso d'alcool. Viene trattato con abolizione assoluta di alcolici e fumo. Nell'agosto '92 subisce un ulteriore ricovero, questa volta per la presenza di una cataratta e nell'anamnesi emerge che soffre da qualche tempo di ipertensione arteriosa, di avere avuto una diagnosi di epatopatia tossica trattata con i cosiddetti epatoprotettori, altrimenti avrebbe goduto di buona salute. Viene riferito un MCV aumentato ma non si riescono a leggere bene i valori nelle fotocopie, risulta negativo per HBsAg e un valore di glicemia al limite della norma e la modesta riduzione degli esami di sintesi epatica, le colimestelasi. L'ecografia dimostra una steatosi epatica mentre tra il quinto e l'ottavo segmento del fegato vi è un'immagine di circa 8 centimetri di una formazione solida iperecogena e disomogenea, quindi disecogena, a contorni sfumati, come diciamo noi a sbersaglio, per la quale si richiede un ulteriore accertamento tachigrafico, come da un modo di dire, la TAC bifasica permette di valutare il livello di artealizzazione della lesione e di diagnosticare l'eventuale epatocarcinoma. La TAC dell'addome superiore dimostra un fegato che è regolare per volume ma ha contorni un po' sinuosi, al lobo destro si conforma la presenza di questa lesione espansiva di 8 centimetri e mezzo solida, disomogenea con una impregnazione disomogenea del mezzo di contrasto infuso per via endovenosa, si evidenzia un esile cercine iperdenso periferico e una bozzatura ad ampio raggio sul profilo antero-anteriore del fegato, anto-laterale del fegato per colpa della presenza di questa massa. E` opacizzata normalmente la vena portica, cioè non esiste trombosi, normale la visita su reni, pancreas, ed altri organi. Quindi si pone la diagnosi di una formazione tumorale per la quale è indispensabile un esame con agoaspirato ecoguidato. Nel ricovero del '96 viene diagnosticata, il ricovero è motivato dalla presenza di questa massa al fegato, gli esami dimostrano un decadimento della funzione epatica, le coinesterasi, all'ecografia sostanzialmente si conferma la massa anche se vi è una piccola discrepanza nell'analisi volumetrica, si procede ad agofine ecoassistito, e la biopsia ecoguidata parla di aspirazione di liquido emorragico con poche cellule, però piccoli aggregati di epatociti e di epiteli biliari e non è possibile classificare eziologicamente questa lesione. La TAC toracica pone il sospetto di due localizzazioni nel polmone di sinistra, quindi un sospetto di metastasi. La diagnosi purtroppo è di una massa epatica non specificata. Un ulteriore ricovero con lo stesso motivo questa volta permette una biopsia epatica con ago tranciante, cioè, come diceva il professor Callea, di ottenere un frustolo istologico, minuti frustoli di fegato costituiti da cellule epatiche organizzate in strutture irregolari a trabecole e forniti di nuclei di diverse dimensioni, dismetrici, talora globosi con dei nucleoli e delle pseudo-inclusioni e con presenza di pigmento nel citoplasma. Queste strutture sono talora comprese in un tessuto fibroso, questo depone per carcinoma epatocellulare. La diagnosi è una neoplasia epatica e neoformazioni polmonari bilaterali. Alla dimissione il paziente risulta avere eseguito la biopsia epatica ecoguidata per questa neoformazione della cupola, nella regione cupolare del fegato; l'esame istologico definitivo conferma la presenza del carcinoma epatocellulare. Viene quindi successivamente ricoverato e in questo caso viene registrata la presenza di questa lesione. Io credo che questo ricovero, Presidente, si può salire un attimo con il lucido, questo è un ricovero di due mesi dopo, quindi prende atto delle diagnosi avvenute in precedenza. La prossima, per favore. Cosa interessa a noi? Vi sono alcuni accertamenti che parlano di un livello di alfa 1 antitripsina normale, esistono malattie epatiche che possono determinare carcinoma epatico da carenza congenita di questa importante proteina che regola alcune fasi del metabolismo fetale. E` normale il livello di rame e le proteine che... rame, perché, come diceva il professor Callea, esistono malattie in Italia piuttosto diffuse legate al congenito accumulo di questo metallo, non vi sembra essere un particolare accumulo di ferro dai dati della ferritina, vi è un volume corpuscolare medio alterato al di sopra della norma, vi è un livello aumentato di ferro nel sangue, i marcatori autoanticorpi di malattia epatica autoimmune sono assenti ed è assente il marcatore specifico di infezione con virus dell'epatite C. Si conferma la presenza della lesione, alla dimissione si decide di non trattare il nostro paziente con iniezioni di alcool. Avevamo avuto modo di dire che talvolta, quando non si può operare il paziente, si può distruggere il tumore iniettando direttamente alcool, la scelta dei miei colleghi pare ovvia, questo paziente ha delle localizzazioni extraepatiche, quindi metastasi, è inutile andare a distruggere la sede primaria se si lasciano libere le metastasi. Si suggerisce l'impiego di un farmaco, il Nolvadex, che in alcuni casi, il 5% dei casi, può mitigare o addirittura fare regredire il tumore soprattutto quando l'epatocarcinoma esprime recettori nel nucleo per gli estrogeni e quindi tutto quanto un procedimento che i migliori epatologi si sentono di avvallare. La diagnosi di dimissione è l'epatocarcinoma. Viene di nuovo ricoverato l'anno successivo in day-hospital. Importante questo dato, è un carcinoma alfafetoproteina negativo, circa il 30% degli epatocarcinomi non esprime questo importante marcatore diagnostico, l'MCV è ancora patologico, forse maggiore del precedente, 98, l'ecografia qui dimostra che la lesione precedentemente descritta si è ovviamente espansa. Questa è la storia naturale dell'epatocarcinoma non trattato, evidentemente il Nolvadex non funzionava. Prossima. Di nuovo un segnale di MCV patologico, la lesione è in espansione, si ricovera in day-hospital successivamente per questo incremento volumetrico. Viene effettuata una consulenza pneumologica perché restava aperto il punto della sospetta metastasi polmonare, questa mi pare di capire bilaterale, non più a sinistra, il ricovero del 13 novembre '99 all'ospedale di Mestre è per la presenza di una insufficienza respiratoria in un paziente che ha ormai una diagnosi solida di metastasi da carcinoma. Il fegato, seguendo la storia naturale di questa malattia, aumenta considerevolmente di volume, nel torace compaiono degli evidenti segni di occupazione di spazio ad opera di queste meta di origine epatica. Non vi sono nel sangue segnali importanti. L'unica discrepanza che trovo rispetto ai precedenti esami è questa: l'MCV aumenta, non vi è anemia, quindi questa è macrocitosi senza anemia macrocitica e quindi ha un valore particolarmente alto di ferritina. Siamo però in presenza di una malattia neoplastica devastante e io credo che questo, a questo punto, sia quasi un marcatore neoplastico. Diagnosi di epatocarcinoma in metastasi e in successivi ricoveri emerge questa volta una positività del virus dell'epatite C, però, attenzione, riferita nella cartella infermieristica come annotazione, ma non c'è l'esame originale. In questi casi, signor Presidente, è bene considerarlo come un falso positivo, perché in precedenza era stato negativo. L'exitus: decede. Controllo se era disponibile... esatto. Il referto autoptico firmato dal dottor Murer è molto interessante per le implicazioni che pone, lo descrivo brevemente. La diagnosi di questo referto autoptico è un carcinoma epatocellulare in un fegato non cirrotico. E questo è un primo punto che dobbiamo discutere. Considerazioni: l'epatocarcinoma di comune riscontro nel ratto esposto ad alte concentrazioni a cloruro di vinile monomero si manifesta solo saltuariamente nell'uomo, volersi intendere esposto a vinilcloruro monomero. In questi casi l'epatocarcinoma è associato, oltre che alla concentrazione in parti per milioni anno, anche all'età della prima esposizione, minore è l'età alla quale si viene esposti, maggiore è il rischio di epatocarcinoma. I soli fattori di rischio riscontrati sono l'esposizione al cloruro di vinile e la sieropositività del virus C che io vorrei fosse vera ma ritengo che sia una sorta di refuso nella cartella, perché non esiste il referto formale di laboratorio. Quest'ultima non si associa peraltro a presenza di epatite cronica nel fegato non neoplastico che mostra invece alterazioni istopatologiche di modesta fibrosi portale con dilatazione dei sinusoidi e fenomeni degenerativi idropici, cioè di ingordo ed ematosi della cellula, microvacuolari degli epatociti che, pur essendo di per sé aspecifici, possono essere compatibili con una pregressa esposizione a CVM. E dai commenti precedenti del professor Callea io tenderei a negare quest'asserzione, ma il professor Callea avrà modo di espandere. La conclusione è: ritengo che le patologie epatiche osservate, epatocarcinoma in fegato non cirrotico e le alterazioni istopatologiche degenerative associate, siano correlabili alla esposizione al vinilcloruro monomero ed anche PVC. La presenza di sieropositività al virus dell'epatite C in assenza di epatite cronica, di cirrosi, può essere considerata come concausa ma non determinante nello sviluppo dell'epatocarcinoma e qui, signor Presidente, abbiamo già detto che potrebbe essere un refuso da annotazione su cartella ma a noi non risulta questa sieropositività. A questo punto il professor Callea discute il caso.

CALLEA - L'insistenza con la quale il professor Colombo ha sottolineato alcuni elementi di questo caso ne anticipano sicuramente l'interesse, la complessità. Di fatto l'esame istologico eseguito sulla massa neoplastica ha confermato trattarsi di un carcinoma epatocellurare. Adesso il grado 2 è sicuramente il grado minore attribuibile, può essere considerato un grado 2 e in alcune aree anche un grado 3, secondo la classificazione di Edmunt, comunque rimane il fatto che siamo in presenza di un parenchima epatico abnorme, abnorme perché è di struttura, non riproduce la struttura del fegato in quanto mancano i punti di riferimento, cioè gli spazi portali, mancano le vene centrolobulari, gli epatociti sono organizzati in maniera disordinata, spesso tendono a dissociarsi, altre volte a costituire trabecole multiple, biotristratificate. In altri campi compare questo aspetto, che è un aspetto, così, degenerativo di alcuni carcinomi epatocellulari, che quando sono dominanti integrano la varietà cosiddetta a cellule chiare. Esistono due tipi di variante a cellule chiare, una... (manca la registrazione) ...e che ha prognosi più sfavorevole, nel senso che la malattia è... il carcinoma epatocellulare di questa variante è più aggressivo di quello che si osserva nei Paesi dell'Est. Diciamo pure che in questo il greeding 2 e 3 della neoplasia, la componente a cellule chiare non lipidica, spiegano anche la presentazione con metastasi epatiche relativamente precoci rispetto allo scoperto delle neoplasie pur essendo di dimensioni ragguardevoli, mi pare 8 centimetri come diametro massimo. La prossima diapositiva. Che cosa c'è nel fegato, nelle sezioni istologiche del fegato risparmiato dalla neoplasia? Ci sono due lesioni elementari da considerare, che sono qui rappresentate. Questo allargamento fibroso degli spazi portali, che non è esente da cellularità infiammatoria, quindi non è vero che non c'è infiammazione, c'è della infiammazione, però è un'infiammazione che rientra nelle categorie della reattività non specifica e che, in particolare, essendo principalmente concentrata nell'area ravvicinata alla massa che si espande, può essere attribuita a quello che noi chiamiamo il fenomeno di reazione a massa (diciniorea) occupante spazio. La fibrosi non di meno, pure accompagnata da una componente infiammatoria, non è una fibrosi che può essere definita caratteristica tipica peculiare nella maniera più assoluta. Nel parenchima che rimane esiste una dilatazione dei sinusoidi che è sicuramente effetto di compressione da massa, quindi congestione venosa; non ci sono attivazioni iperplastiche né neoplastiche delle cellule endoteliari, c'è invece un certo grado di steatosi. La prossima diapositiva. Questa è un'altra colorazione che dimostra come nel fegato non neoplastico non ci sia cirrosi. Esistono tre spazi portali, vedete che sono ravvicinati tra di loro per effetto compressivo, ma la periferia degli spazi portali è piuttosto netta. Vi è un aumento della vascolarizzazione che è descritto anche nel reperto del dottor Murer e che è di tipo venoso; anche questo è interpretabile come effetto compressivo. Non ho motivo di pensare, come in altre circostanze, che queste ectasie, queste dilatazioni vascolari e l'aumento numerico possano rappresentare un substrato di ipertensione portale. Quindi decisamente confermo il fatto che noi siamo in presenza di un carcinoma epatocellulare con grado di malignità intermedio, con composizione a cellule chiare che aggrava il suo greeding istologico qualora volessimo ritenere il 2 in termini di evolutività e insorto in fegato non cirrotico e che invece il fegato perilesionale meriti soltanto i due attributi di fibrosi portale e di steatosi. Questo per quanto attiene l'aspetto puramente morfologico. Per quanto riguarda invece ulteriori commenti che io posso fare sul tessuto epatico perilesionale, vorrei richiamare quanto detto nella mia preliminare presentazione questa mattina, che è il sito dove vanno ricercati eventuali fattori di rischio, condizione predisponente o condizione facilitante. Per far questo è necessario disporre di materiale, di poter eseguire delle indagini. Per quanto esibito nelle colorazioni prodottemi dal professor Rugge, devo concludere che in questo caso non sono emersi fattori di rischio noti riconoscibili nelle sezioni istologiche che io ho esaminato.

COLOMBO - Signor Presidente, io volevo concludere innanzitutto con una piccola annotazione. Il dottor Bai aveva discusso questo caso definendo la coesistenza di una lieve fibrosi periportale caratteristica di esposizione a CVM; alla luce di quanto detto dal professor Callea, noi la correggiamo in coesistenza di una fibrosi portale con tutte quelle implicazioni di aspecificità che il professor Callea ci ha appena descritto nel suo intervento precedente. Noi confermiamo la diagnosi di epatocarcinoma in un soggetto che riconosciamo esposto professionalmente a livelli significativi di vinilcloruro, nel quale abbiamo identificato un potenziale fattore di rischio per malattia cronica di fegato ed epatocarcinoma nell'abuso alcolico a livello almeno clinico. Se lei mi permette, io prenderei un secondo un lucido che segue a questo, perché questo è il primo caso che incontriamo di epatocarcinoma che ci permette di introdurre un concetto che a me sta a cuore e che è questo: i miei colleghi - Bai, Bracci, Miedico e, in particolare, il collega epatologo dottor Martines - hanno frequentemente fatto riferimento all'associazione tra epatocarcinoma e cirrosi epatica come malattie che tendono a svilupparsi in modo sequenziale e concatenato, e questa è una realtà sia della letteratura internazionale che dell'esperienza italiana. Hanno anche spesso fatto riferimento al fatto che i principali fattori di rischio di queste due malattie - la cirrosi da un lato e l'epatocarcinoma - sono identici e sono rappresentati dalle infezioni croniche con i virus dell'epatite e l'abuso d'alcool. Esistono tuttavia dei rischi che definirei minori in termini di incidenza, che sono le malattie metaboliche congiunte del fegato, alcune malattie di piccolissima incidenza e poi esiste un'area, signor Presidente, che io tengo molto a sottolineare e che noi definiamo da fattori di rischio ignoti, che probabilmente nasconde fattori di rischio che noi non siamo capaci di identificare. Ora, a livello umano esistono dati che provengono da studi italiani che io qui le ho raffigurato, effettuati in un'epoca durante la quale erano disponibili i test per l'epatite C e quindi permetteva di classificare i tumori del fegato per il rischio da virus C, da virus B, da alcool, altre nature, forme autoimmuni, emocromatosi, morbo di Wilson, forme da accumulo congenito, forme miste, cioè il coesistere di più fattori - che, come vedremo, percentualmente conta - ed infine una piccolissima, ma a mio giudizio intellettualmente significativa, casistica rappresentata dalla categoria di coloro che non presentavano nessun fattore di rischio identificabile. Qui le porto tre studi italiani, perché noi stiamo operando una interpretazione di intelligenza medica su territorio italiano; questo studio è fatto da Carlo De Bac, che è un infettivologo di Roma, pubblicato su una rivista di significativo impact factor, Hepatology 6, nel '94. Comprende 217 casi di epatocarcinoma raccolti da più centri, compreso il centro mio di Milano, ed erano però casi che si presentavano a noi epatologi tutti in fila nel 1992. E' questo uno dei metodi possibili per operare uno studio, come diceva il professor Callea. Come vede, signor Presidente, in questa casistica il 6,9% dei pazienti non aveva un identificabile fattore di rischio, di quelli che siamo capaci noi di identificare, quindi molto frequenti o meno frequenti. Un altro studio, dottor Tommaso Stroffolini, Istituto Superiore di Sanità, pubblicato su una rivista un po' più debole come impact factor, 3, però larga come casistica: 1.148. Qual era il criterio di arruolamento? Tra l'anno '96 e '97 tutti i casi che avevamo visto noi nei nostri centri, e qui c'è anche la casistica mia di Milano, come vede, prevale ovviamente il gruppo da epatite C, ma esiste sempre un piccolo gruppetto, 3,7%, di persone con epatocarcinoma senza nessuna eziologia riconosciuta. Infine lo studio nostro, del mio gruppo, fatto insieme ad altri colleghi di Milano, multicentrico, prospettico, un po' più pesante come informazioni perché arruola una coorte di cirrotici nell'86, li segue fino al '98 e va a contare quanti cadono con epatocarcinoma, 178. Questi pazienti li ha in mano per tanti anni, 15, Studi Bene, i fattori di rischio. Qui, sotto la voce "altra", non è emerso perché percentualmente minuscolo, c'erano due casi, una emocromatosi genetica e una cirrosi biliare primitiva, ma vede ancora un 4% di casi senza fattori di rischio noti. Caratteristica di questa casistica è che per il 55% sono donne. Il messaggio che io volevo dare alla coorte è che in Italia esiste una evidenza scientifica pubblicata a vari livelli e da varie persone indipendenti, il nostro lavoro è dello scorso anno su Hepatology, che dimostra l'esistenza di un minuscolo gruppo, quantificabile però tra il 4 e il 7% di pazienti con epatocarcinoma, nel quale per quanto ti sforzi di capire non trovi il fattore di rischio che lo ha determinato. Se poi ti viene il sospetto che lì si annidino esposizioni professionali, devi sapere che uno su due di questi casi è donna e quindi per definizione, per intenderci, non potrei mai essere esposto, per quanto ne so io, a vinilcloruro. Questo era per chiarire questo concetto che mi interessava.

 

Presidente: volete che interrompiamo qui? Va bene, ci vediamo alle tre, allora. Alle ore 15.00 proseguiamo.

 

BOSCARO ODILIO

 

COLOMBO - Riprendiamo dal caso del signor Boscaro Odilio. Si tratta del caso discusso dal dottor Bai come una cirrosi e broncopatia cronica che io ho, invece, ridiscusso come una cirrosi in dipendenza da alcool e una broncopneumopatia cronica ostruttiva in un forte fumatore affetto da diabete ed obeso. Il dottor Bai esprime questo parere: aveva avuto un infarto, però sempre dall'autopsia gli è stata riscontrata una cirrosi micronodulare con splenomegalia, per cui la cirrosi può essere comunque considerata una concausa di morte. Il professor Rugge dichiara cirrosi epatica e il dottor Martines cirrosi epatica in cui l'esposizione al vinilcloruro monomero ha svolto un ruolo concausale ed era poi emersa una diagnosi di carcinoma gastrico. Di questo paziente abbiamo un riferimento anamnestico già depositato di una bassa esposizione professionale e nei ricoveri precedenti noi avevamo la diagnosi di abuso alcolico sia nell'anamnesi che di laboratorio, corroborata da ulteriori poi indagini, 250 grammi quotidiani di consumo alcolico. Nella documentazione aggiuntiva, che parte dal '93 in un ricovero all'ospedale di Dolo, i fatti rilevanti sono la sospetta neoplasia gastrica dell'antro, rilevata con tecnica di esofagogastroduodenoscopia, confermata poi dall'esame citologico e bioptico. In quell'epoca l'ecografia epatica della milza e del pancreas era nella norma e la TAC dell'addome superiore non rivelava patologia epatica. Il paziente viene dimesso con la diagnosi conclusiva di adenocarcinoma dello stomaco con iniziale infiltrazione della tonaca muscolare. Questi numeri, queste sigle, danno idea della stadiazione, non erano quindi apparentemente presenti infiltrati dei linfonodi perigastrici. Viene trasferito in divisione di Chirurgia, dove viene adeguatamente trattato mediante gastrectomia sub-totale. Il dato di prognosi apparentemente favorevole è che al margine della resezione chirurgica il tessuto gastrico non presentava infiltrazione tumorale. Successivamente si diagnostica una infiammazione dello stomaco, cioè della porzione di resezione. In particolare nelle indagini successive viene documentato un aumento della trasparenza polmonare; viene documentata con elettromiografia, che è un esame dotato di sensibilità e specificità diagnostica adeguata, una polineuropatia sensitiva e motoria di grado marcato, che è un sintomo di verosimile intossicazione da alcool, una epatopatia rilevante - 3 centimetri dall'arcata costale - con malattie, flebopatia, quindi con malattia delle vene agli arti inferiori e questo dato della succulenza indica la tendenza ad accumulare acqua e sale nei tessuti periferici. Viene dimesso con la diagnosi di polineuropatia sensitiva motoria in diabete, questa è probabilmente la loro interpretazione, esiti di gastrectomia per presenza di adenocarcinoma gastrico e malattia epatica. E viene giustamente trattata per correggere il diabete, le vitamine per correggere la patologia sensitivo-motoria neurologica e il diuretico per correggere l'edema. In un successivo ricovero nella divisione di Pneumologia, dettato dall'occorrenza di una dispnea ingravescente in presenza della malattia di fondo, broncopneumopatia cronica ostruttiva, il paziente decede per complicanze legate a broncopneumopatia cronica ostruttiva, diabete mellito scompensato, insufficienza cardiore-spiratoria, collasso cardio-circolatorio in soggetto precedentemente operato. Ricostruisce nella storia la presenza di un consumo abnorme di bevande alcoliche e di elevato fumo di tabacco di sigaretta. Si riconosce nel '91 - per noi importante - un ricovero con diagnosi, apparentemente per diagnosi di cirrosi epatica alcolica; l'epatomegalia in sede di ricovero, prima naturalmente dell'evento terminale. La prossima, per cortesia. Qui sono raccolti alcuni dati, compreso il riscontro autoptico. Non vi erano marcatori di virus B e virus C presenti; un'anemia macrocitica, questo è un caso, dottor Casson, anche se devo dire che i dati sono borderline, 12 grammi lo consideriamo comunque anemico, con una tendenza alla macrocitosi; esami del sangue al limite; diario: obeso, diabetico, epatopatico, mutilato dello stomaco, pradenocarcinoma, ex forte fumatore. All'autopsia nel caso di morte: l'edema polmonare acuto, la dilatazione del cuore con un recente infarto nel ventricolo sinistro, in un paziente con malattia sclerotica delle coronarie, calcificazioni che hanno determinato quasi complete occlusioni delle arteriole, presenza di cirrosi microlobulare con ingrandimento della milza e poi, va beh, il ristagno di sangue in più visceri come effetto dell'arresto circolatorio in un soggetto obeso che aveva subìto la resezione gastrica e ha una sclerosi dell'aorta a livello toracico ed addominale.

CALLEA - Il campione iniziale era di natura autoptica, quindi generosi frammenti che mostravano un diffuso sovvertimento dell'architettura dell'organo, disturbo progredito fino alla cirrosi che macroscopicamente è stata giudicata dalla persona che ha eseguito l'autopsia micronodulare. Sul piano istologico noi usiamo un criterio diverso, io qui rappresento un nodulo cirrotico che, raccogliendo un'unità lobulare, noi chiamiamo di tipo unilobulare. Quando più lobuli sono, invece, compresi nel nodulo, allora la cirrosi viene attualmente classificata come multilobulari e l'insieme di lobuli uni e multipli la fa classificare ultimamente in forma mista. Che cosa mostra questa microfotografia, in particolare perché io ho scelto un ingrandimento maggiore e non mostrare la panoramica del preparato? Innanzitutto questo aspetto dei nuclei. I nuclei degli epatociti che appaiono otticamente vuoti, questi sono svuotati, il termine con cui si indica questo aspetto dei nuclei vacuolanti corrisponde ad altre colorazioni e ad accumulo di glicogeno, tant'è che il loro secondo aggettivo è quello di iperglicogenati. In aggiunta a questo essere svuotati è presente anche un singolare accartocciamento della membrana nucleare che li rende dismorfici, tipo l'orecchio, il nostro padiglione auricolare quando viene accartocciato. Questa combinazione di eventi, che è fisiologica sino dall'età di 12 anni, diventa da quell'età in avanti, indicativa di disordine metabolico. Tra i disordini metabolici più frequentemente indicati nell'esperienza e nella letteratura vi è sicuramente il diabete sia come patologia primitiva del pancreas che come diabete indotto, tipo il diabete stereoideo o patologia pancreatica anche associata e secondaria all'uso cronico di abuso di alcool. Ho scelto anche questa microfotografia per dimostrare che in questo nodulo vi è una dilatazione dei sinusoidi che, come però loro possono vedere, non si accompagna ad alcuna alterazione delle cellule di rivestimento che possono minimamente ricordare alterazioni displastiche o iperplastiche degli endoteli. Nei setti fibrosi che sono qui rappresentati vi è un infiltrato infiammatorio virtualmente trascurabile, qui un gruppo di residui di linfociti, mentre sono presenti alcune dilatazioni delle strutture vascolari che sono quello che noi chiamiamo il substrato della ipertensione portale secondaria alla trasformazione cirrotica. In aggiunta a questa diffusa trasformazione nodulare del fegato di tipo cirrotico - la prossima diapositiva - questo fegato mostrava un reperto che è piuttosto interessante, anche se la qualità e l'intensità della colorazione purtroppo sono leggermente, sono abbastanza deludenti. Questa è la capsula dell'organo, del fegato, che si chiama anche periepate, ieri l'avete sentita chiamare anche glissoniana; al di sotto di questo c’è una struttura che - tutta questa - è una struttura di tipo malformativo che è costituita da dotti biliari dilatati in ciascuno dei quali si accumulano concrezioni biliari a tipo proprio microcalcoli. Questa lesione corrisponde a quella che noi chiamiamo fibrosi epatica congenita nella sua varietà circoscritta. Dico questo perché lo noto come reperto accessorio, difatti è, primo, congenito, cioè, voglio dire, noi nasciamo con queste lesioni; secondo, è un reperto occasionale, mentre nella varietà diffusa alla presentazione clinica è diversa per la ragione che segue: questi costituiscono dei noduli, spesso accompagnati a fibrosi, a volte anche evocano una risposta infiammatoria, ma soprattutto hanno la tendenza di essere localizzati in sede sottocapsulare, per cui eventualmente guardati in corso di laparoscopia o di laparotomia appaiono come noduli biancastri e non infrequentemente i chirurghi li scambiano per noduli metastatici o, vorrei dire, per ispessimenti fibrotici bottonuti di altra natura. In realtà, se questo caso fosse stato osservato in laparoscopia, come, per esempio, gli originari casi della casistica del cloruro di vinile nella letteratura tedesca, senza esame istologico probabilmente avrebbero potuto essere equivocati. Si tratta di una lesione del tutto benigna, che non ha carattere evolutivo e amartomatoso, cioè di tipo malformativo. La prossima. Quindi, in conclusione, questo caso può essere così riassunto: si tratta di un fegato con architettura alterata per presenza di setti e noduli che ormai noi sappiamo integrare la definizione di cirrosi, con una componente infiammatoria trascurabile, presenza di vacuolizzazione per iperglicogenazione e dismorfismo dei nuclei degli epatociti, presenza di questi amartomi biliari che, come eponimo, portano il nome di chi li ha descritti originariamente, il (Foenmejerburg), in sede sottocapsulare contenente ristagno di bile e con una lieve componente infiammatoria, dilatazione dei sinusoidi con normale morfologia sia degli epatociti che delle cellule sinusoidali. Il commento è il seguente: che i punti 1 e 2 indicano una cirrosi epatica metabolica inattiva; il punto 3 indica la fibrosi epatica congenita nella varietà circoscritta e sottolineo la differenza con la varietà diffusa; il punto 4 una congestione venosa da scompenso cardiaco, mi sembra coerente anche con le modalità di accadimento del decesso. La diagnosi conclusiva è, quindi, quella di cirrosi epatica mista inattiva con segni di disturbo metabolico e fibrosi epatica congenita, varietà circoscritta.

COLOMBO - Le nostre conclusioni pertanto sono che il signor Boscaro Odilio è deceduto essendo affetto da diabete, cirrosi e broncopneumopatia cronica ostruttiva. La cirrosi è da noi causalmente correlata con l'abuso alcolico, la broncopneumopatia cronica ostruttiva all'abuso di fumo di sigaretta; non rileviamo un ruolo causale dell'esposizione professionale, che peraltro è stata medio-bassa. Occorre una precisazione: il dottor Bai ha affermato che, a suo giudizio, la cirrosi può essere considerata in questo paziente una concausa di morte. Dai rilievi autoptici la cirrosi non ha determinato morte perché il paziente non sembra essere deceduto né per un evento legato all'ipertensione portale o all'esaurimento funzionale del fegato, né comunque per qualunque evento la cirrosi in genere possa accelerare, tipo una infezione sistemica, una sepsi. E' verosimile, invece, che sia deceduto per un evento cardiocircolatorio collegato al diabete di fondo e al fatto che l'abuso cronico di alcool potrebbe avere accelerato i processi di malattia del cardiocircolo. Infine nell'aggiornamento a nostra disposizione emerge la malattia neoplastica dello stomaco che noi non correliamo con l'esposizione professionale, ma che, come già dimostrato precedentemente nei lucidi, ha una sua potenziale origine nelle malattie croniche digestive associate al consumo di alcool eccessivo.

 

BRUSO’ GIUSEPPE

 

COLOMBO - Il prossimo caso è Brusò Giuseppe, che il dottor Berrino ha discusso in aula come cirrosi epatica, io ho ridiscusso come cirrosi alcolica. Il professor Rugge ha giudicato il preparato istologico a nostra disposizione inadeguato, il dottor Martines ha giudicato una cirrosi epatica in cui l'esposizione al cloruro di vinile monomero ha svolto un ruolo concausale. La storia precedente di questo paziente, che a nostro giudizio ha avuto una esposizione professionale sostenuta a vinilcloruro monomero per nove anni, è stata riassunta in questo che abbiamo già depositato, del quale mi preme ricordare l'anamnesi di consumo di un litro di vino al giorno e occasionalmente di superalcolici con un'epatomegalia precocemente identificata. Nel ricovero all'ospedale di Mestre viene diagnostica siderocromatosi in cirrosi. E` un termine un po' obsoleto, clinicamente equivoco, ma sostanzialmente potrebbe significare che di questo paziente colpiva il colorito scuro della cute, probabilmente per un accesso di ferro nei tessuti, e comunque era presente una cirrosi che ha determinato un episodio di coma epatico in presenza di manifesti segni di ipertensione portale delle varici esofagee. L'esame laparoscopico aveva qualificato la cirrosi, l'MCV elevato è da noi considerato importante e poi il paziente aveva una storia costellata di complicanze da ipertensione portale. Non vi sono aggiornamenti.

CALLEA - Dunque, io ritengo che il rilievo fatto dai colleghi, mi pare di Mestre, nel ricovero del 1975, che il professor Colombo ha commentato dicendo che probabilmente doveva avere iperpigmentazione cutanea, sia un rilievo corretto. Mi ricollego al discorso fatto col Presidente questa mattina in risposta a una sua domanda e in particolare alla dichiarazione del professor Rugge che questo è un preparato istologico inadeguato. Difatti potrebbe essere definito così perché si tratta di piccole proporzioni. C'è anche un altro vetrino, per caso? No, allora dobbiamo discutere solo questo. In effetti è una colorazione molto pallida, del tipo ematossiliniosina, cioè la colorazione tradizionale, ma quello che colpisce è la sistematica presenza di granuli bruni, che è virtualmente presente nel 100% degli epatociti e che solo eccezionalmente si trova nelle cellule di rivestimento dei sinusoidi. Questa pigmentazione bruna è più che suggestiva di corrispondere a quello che colorazioni istochimiche ancorché empiriche, ma correlate, avrebbero potuto dimostrare come accumulo di ferro. In virtù di questo tipo di modello di distribuzione, quantità e localizzazione topografica che è esclusiva delle cellule parenchimali, io nella mia revisione istologica che ho fatto in assenza di notizie cliniche ho prospettato - la prossima diapositiva - una conclusione di questo tipo. Allora, intanto si tratta di un frustolo di proporzioni praticamente irrisorie, 0,2. Sono stato tentato di giudicarlo anch'io inadeguato e confermo che non è adeguato. I preparati sono da definire in maniera complimentosa, perché tecnicamente precari, però in tutti gli epatociti, nei due o tre noduli presenti, vi è una pigmentazione bruna che è suggestiva di rappresentare accumulo di ferro. Il mio commento di fronte a questo quadro è che l'esclusiva localizzazione parenchimale del pigmento suggerisce fortemente un disturbo primitivo del metabolismo del ferro, ovvero una emocromatosi genetica. Per cui la mia conclusione diagnostica è quella che il paziente possa realmente essere stato affetto da questa malattia genetica, che è una malattia primitiva del metabolismo del ferro e che si esprime in primo luogo con l'accumulo del metallo nel ferro e che tra le altre manifestazioni cliniche ha quella dell'iperpigmentazione cutanea, tant'è che viene anche chiamato per complicanza pancreatica diabete bronzino. Io credo che questa interpretazione sia molto..., sia coerente con i dati clinici a disposizione e anche con la morfologia del fegato, ancorché confermo il giudizio che il frustolo è di natura molto piccola e soprattutto che manchi la controparte, la dimostrazione finale che quello che io chiamo suggestivo di ferro corrisponde realmente a ferro.

COLOMBO - Pertanto combinando le notizie anamnestiche di elevato consumo di alcool con i valori di MCV e la diagnosi clinica e la storia clinica tipica della cirrosi, la nostra diagnosi è quella di una cirrosi in un paziente con abuso di alcool e probabilmente affetto da emocromatosi genetica. In queste due condizioni non riconosciamo un ruolo causale o concausale dell'esposizione professionale.

CALLEA - Vorrei aggiungere che il pattern di distribuzione del ferro che suggerisce l'emocromatosi non ci consente di discriminare se il paziente sia un omozigote o un eterozigote. Potrebbe essere un eterozigote e il suo invece presentarsi come un omozigote, cioè con tanto accumulo, può essere legato al fatto che è ben noto nella patologia clinica e nelle patologie che i soggetti eterozigotici che abusano di alcool vanno incontro ad un maggior accumulo di ferro tanto da poter simulare una condizione di omozigote.

 

BRUSSOLO SERGIO

 

COLOMBO - Il signor Brussolo Sergio è stato discusso in aula dal dottor Bai come epatopatia cronica, da me ridiscusso come epatopatia cronica da alcool o in alternativa da virus. Il dottor Bracci segnala che i marcatori dell'epatite B e C negli ulteriori accertamenti sono risultati negativi; riconosce che il paziente è stato un buon bevitore e che l'epatopatia cronica è dotata di scarsa evolutività e che è migliorata con la fine dell'esposizione professionale e quindi attribuibile di fatto come genesi all'esposizione da CVM. Il professor Rugge segnala questo caso nell'elenco dei pazienti, nella maggioranza dei quali steatosi e fibrosi epatica si combinavano insieme producendo aspetti morfologici suggestivi di una presenza di lesione epatica dovuta ad abuso alcolico. Non era presente cirrosi. Aggiunge un pattern epatitico di lesioni, poteva esserci la coesistenza di un fattore tossico. Il dottor Martines qualifica il caso come un paziente con uno o più indici di danno epatico che persistono nel tempo e hanno rapporto con l'esposizione a cloruro vinil monomero. Poi lo segnala come un'epatopatia cronica in alta esposizione. Nella storia che già noi conosciamo risulta infatti un'alta esposizione a vinilcloruro e di fatto vi era nell'anamnesi patologica un consumo di bevande alcoliche qualificato come inferiore a 100 grammi al giorno, cioè solo mezzo litro, quindi piuttosto modesto. E' stato in passato considerato un paziente affetto da malattia professionale, ma respinta..., ha richiesto il riconoscimento di malattia professionale, ma la richiesta è stata respinta nel '78; ha subìto dei ricoveri in successione per avere riconosciuto questo profilo. La diagnosi di dimissione da questi ricoveri di medicina del lavoro di Padova parla unicamente di epatopatia cronica sulla base di transaminasi mosse. Nell'anamnesi riferisce sempre un consumo alcolico di mezzo litro; il volume corpuscolare medio è superiore a 94, quindi nel nostro schema interpretativo significativamente alterato; movimenti di transaminasi nel tempo. Il paziente - qui, va beh - rifiuta la laparoscopia, che successivamente esegue e in cui naturalmente c'era la diagnosi bioptica da cui si ricavava un'immagine di spiccata steatosi con epatite, fibrosi e quindi flogosi - appunto, epatite - linfoplasmocitaria negli spazi portali, una epatite di tipo tossico. Viene dimesso con diagnosi di epatopatia di tipo tossico riferibile all'esposizione pregressa professionale. Noi abbiamo una documentazione aggiuntiva che parte dal febbraio '99, momento in cui il dottor Bracci esamina il caso; recupera il dato fisiologico del paziente che ha ridotto l'assunzione di alcool rispetto alle precedenti dichiarazioni, ha però disturbi digestivi che durano da dieci anni e addirittura soffre di parestesie agli arti superiori, alle punte delle dita. Avrebbe avuto un'infezione gastrica da elicobacterpilori, che è estremamente frequente nella popolazione adulta, adeguatamente trattato e apparentemente guarito con antibiotici. Gli è stata riconosciuta una rendita Inail del 20% per malattia cronica di fegato. Nel dicembre del '97 un'ecografia mostra epatomegalia con un margine arrotondato e un incremento diffuso dell'ecogenicità come per steatosi. Si conferma, dopo un anno circa, la stessa immagine ecografica e all'esame obiettivo questo fegato viene interpretato come moderatamente ingrandito, margine arrotondato, ma normale nella consistenza e con la superficie liscia. E` negativa la ricerca dell'epatite C. Qui si fermano gli aggiornamenti.

CALLEA - Per quanto riguarda la biopsia epatica, è stata ottenuta per ago e consisteva di sei frammenti di dimensioni piccole, comunque variabili da 0,1 a 0,5-0,6 centimetri. I principali reperti morfologici sono illustrati in questa microfotografia, nella quale si vede nella parte centrale uno spazio portale, questo qui, che è allargato, leggermente espanso, espanso soprattutto perché vi è al centro un aggregato di cellule infiammatorie che non ha propensione a fuoriuscire oltre i confini anatomici, quindi senza carattere aggressivo. Tutta la parte che sta da questo lato - e da questo lato corrisponde agli epatociti, cioè al parenchima epatico - risalta un grado variabile di steatosi, ognuna di queste gocce rappresenta un vacuolo di steatosi, quindi piccole gocce, grandi gocce di steatosi. La prossima. In questa fotografia panoramica ancora lo spazio portale con il lieve e moderato infiltrato infiammatorio; fenomeni di sclerosi nella parte centrale di fibrosi pericellulare, soprattutto intorno alla venula centro-lobulare, un evento abbastanza caratteristico dell'uso cronico di alcool; steatosi regolarmente distribuita, ma anche a carattere confluente, qui nel tentativo di formare anche delle piccole cisti adipose. La prossima diapositiva. Qui la presenza di questo aggregato di cellule infiammatorie, che è localizzato intorno a questo che è un vacuolo di grasso e questa è una lesione elementare che prende il nome di lipogranuloma, perché le cellule infiammatorie che formano il granuloma sono distribuite intorno ad una gocciola di lipidi. L'intensità della colorazione non consente di vedere in maniera più esplicita alcuni piccoli dettagli, ma posso dire che alcune cellule di rivestimento dei sinusoidi, altrimenti normali, quindi piatte, contenevano dei granuli bruni di emosiderina, reperto ritrovato anche negli epatociti. Infine, in alcuni epatociti con citoplasma rigonfio e ballonizzato, ecco, in questa parte compaiono delle strutture rotondeggianti che corrispondono a megamitocondri. Questo corredo di lesione elementare - la prossima diapositiva - ha consentito... Ecco, infine c'era anche questa precaria colorazione, tuttavia accettabile perché è la colorazione per il ferro che fa vedere un certo grado di siderosi, questo verde bluastro è l'effetto della colorazione, colorazione che riguarda sia gli epatociti sia anche le cellule di rivestimento dei sinusoidi, in particolare queste. Questo macrofago è più grande e fa classificare queste come una siderosi di tipo misto. In conclusione e in sintesi, la lista dei principali reperti istologici è quella che abbiamo visto finora riportato in altre condizioni, che ci ha sistematicamente portato anche alla conclusione finale di un'epatite steatosica di eziologia alcolica.

COLOMBO - Avevo discusso in aula il caso come una malattia epatica cronica o da alcool o da virus. La documentazione aggiuntiva esclude inequivocabilmente il virus. La revisione dell'esame istologico è patognomonica per epatite alcolica, quindi anche in presenza di un riconoscimento spontaneo anamnestico di consumo non eccessivo di alcool, ma in presenza di una MCV aumentata e di queste lesioni istologiche, noi confermiamo trattarsi di epatite cronica alcolica ed escludiamo la causa professionale nell'origine di questa malattia.

 

CALTANELLA LINO

 

COLOMBO - Caltanella Lino, è stato discusso dal dottor Bai come epatopatia cronica, da me è stato discusso come epatite cronica post-trasfusionale. Il dottor Bracci la definisce una epatite cronica in un soggetto che ha avuto epatite C. Siccome l'esposizione a cloruro di vinil monomero è stata elevata, io attribuisco un ruolo concausale a questa esposizione. Il professor Rugge riconosce questo caso tra quelli che hanno un pattern epatitico di lesioni e il dottor Martines qualifica il caso come un danno epatico cronico correlabile a virus e un'epatopatia cronica HCV positiva in un soggetto a media esposizione a vinilcloruro. Nella storia passata vi era riconosciuta l'origine della infezione nella emotrasfusione. La prossima. Vi era sostanzialmente un MCV normale che escludeva abusi alcolici ovvi; vi era un riconoscimento bioptico del '98 di epatite cronica virale periportale e perisettale moderata da virus dell'epatite C, che è il frutto della documentazione aggiuntiva. In questa documentazione aggiuntiva, ottenuta presso l'ospedale di Mirano, si identifica un forte consumo di tabacco; non vi è riconoscimento di alcool, anzi, è definito astemio; il fegato non sembra ingrandito e l'ecografia dà una struttura del fegato disomogenea. Fondamentale l'esame istologico che leggo qui per intero: tre frammenti agobioptici della lunghezza totale di 1,3 centimetri; epatite di interfaccia periportale e focalmente perisettale, moderata, con flogosi moderata linfoistocitaria degli spazi portali. C'è una necrosi confluente focale, steatosi multifocale, presenti i corpi eusinofili di tipo Councilman; allargamento fibrosi degli spazi portali con dei ponti portocentrali e presenza di nodulo. La diagnosi, come ho detto, è un'epatite cronica attiva in evoluzione cirrotica. Il virus dell'epatite C appartiene al genotipo 1B, che è tra i più frequenti in Italia e purtroppo tra i più resistenti al trattamento combinato interferone-ribavirina. Viene infatti consigliato il trattamento con interferone, che - mi pare di capire - viene attuato con scarso successo. Il paziente ha accidentalmente un grave problema che colpisce la retina, che non ha però una correlazione con la malattia virale né con l'esposizione professionale. Nella visita di febbraio del '99 viene riconosciuto di nuovo il fumo di sigarette, modesto consumo di bevande alcoliche, però si ricorda che nel libretto di fabbrica veniva riportato come un soggetto che da giovane consumava fino ad un litro, e poi naturalmente si riconosce il dato istologico che vi ho appena dimostrato.

CALLEA - Per quanto riguarda l'istologia, il primo rilievo è che il frustolo da me esaminato misurava centimetri 1, mentre il collega lo riporta nel suo referto originario di dimensioni 1,3. Questa non è da parte mia una nota insignificante per le ragioni che seguono. Descrivo prima il frustolo, che è un cilindro agobioptico, che mostra sostanziale preservazione dell'architet-tura, sebbene qui, in questo punto che è ai margini del campo e che non è caduto nella microfotografia esiste una connessione, un ponte portoportale che noi indichiamo come setto. Gli spazi portali sono obliterati da un infiltrato infiammatorio che è molto denso, tutti questi sono linfociti che sono aggregati in maniera da costituire quello che noi chiamiamo follicolo linfoide. Follicolo linfoide di tipo ulno secondo una classificazione di Peter Schoier, che è una delle tre modalità con cui nell'epatite C si presentano gli aggregati linfoidi. Vi è da rilevare che la periferia degli spazi portali non è netta, bensì presenta delle irregolarità, come in questo punto, dove cellule infiammatorie fuoriescono oltre il confine anatomico dello spazio portale e vanno ad aggredire gli epatociti limitrofi. Nel resto del campo uno può vedere, oltre a questi vacuoli di steatosi, la presenza di altre macchie scure che sono sempre aggregate di elementi linfoidi, ora libere nel parenchima a integrare il concetto di necrosi focale intralobulare o, ancora, in uno spazio portale di calibro minore di questo, dove ancora la periferia è irregolare, ma questa volta più per retrazione microcicatriziale, cioè quell'effetto che io ho chiamato conchiglia, che non per espansione aggressiva dell'infiltrato infiammatorio. La prossima. Questo è un maggiore ingrandimento per far vedere questo concetto di aggregato linfoide denso che peraltro ha anche evidenze di un piccolo dotto biliare qui e di un altro dotto biliare qui, che sono permeati da elementi linfoidi, altra lesione elementare che è caratteristica dell'epatite del virus C, e questa è l'epatite che il collega chiama da interfaccia correttamente e che è anche chiamata epatite periportale, ha altri sinonimi, ma è il segno dell'attività e dell'aggressività dell'epatite. La prossima. Io non ho mostrato il nodulo cirrotico che ha descritto il collega, non escludo che questo potesse essere presente nello 0,3 centimetri del frustolo che, invece, costituiva il materiale di sua osservazione e che il vetrino non è giunto, posto che questo è sfuggito anche al professor Rugge, il rilievo del nodulo cirrotico fosse non presente nel vetrino originario e assente nel nostro. Tuttavia ritengo che questo non sia un elemento di particolare importanza per due ragioni. Primo, perché un'epatite che ha un indice di attività di questo tipo, con un grado 3, 3, 3 e 3 è un'epatite che va classificata tra il moderato, ma che va verso il severo e che quindi sicuramente ha molte possibilità di esitare in cirrosi, coerentemente anche con la resistenza alla terapia interferonica nella sua variante genotipica e comunque la conclusione è quella che in base alla descrizione riportata la diagnosi istologica proponibile è quella di una epatite cronica con un grado di attività moderata del tutto compatibile con eziologia del virus C.

COLOMBO - Quindi la nostra conclusione è che conferma la diagnosi di epatite cronica post-trasfusionale che gli accertamenti aggiuntivi hanno permesso di qualificare come epatite C. Escludo un ruolo patogenetico o concausale dell'esposizione professionale.

 

CALZAVARA GUIDO

 

COLOMBO - Calzavara Guido è stato discusso in aula dai dottori Bai e Berrino come un tumore del fegato, un epatocarcinoma. Da me è stato discusso come cirrosi alcolica ed epatocarcinoma. Il professor Rugge lo ha discusso come epatocarcinoma. Non posso escludere che il soggetto fosse anche affetto da cirrosi. Il dottor Martines lo classifica un epatocarcinoma nel quale l'esposizione a vinilcloruro monomero ha svolto un ruolo concausale.

 

Presidente: professor Colombo, mi scusi, ci legge la data di nascita per questioni di omonimia?

COLOMBO - Certo. Allora, nato l'8 marzo 1927, deceduto il 10 aprile 1991. Brevemente, la storia di questo paziente era nota a lei, signor Presidente, la storia della rottura del tumore con emoperitoneo, l'esame istologico che parlava chiaramente di epatocarcinoma ben differenziato e la laparotomia che parlava di cirrosi a medi nodi. Quindi una diagnosi basata sostanzialmente sulla visione ottica della superficie del fegato. Il collega aveva concluso per una epatopatia alcolica quando visitò il paziente durante il ricovero ospedaliero. Avanti. Il paziente decedette con la diagnosi di cancrocirrosi; il professor Rugge ebbe modo di peritare il caso e di definirlo allora un epatocarcinoma di tipo acinare ad elevato grado di differenziazione, nella quale diceva: "Non mi sento di escludere il peso etiologico dell'alcool". Il peso etiologico dell'alcool nell'insorgenza della patologia epatica di cui era affetto l'assicurato non può essere sicuramente trascurato, ma non è comunque tale, almeno stando ai dati in nostro possesso, da poter escludere una etiologia professionale. A conclusione, il signor Calzavara decedeva per una cancrocirrosi in relazione causale o concausale con l'attività lavorativa che l'aveva esposto a cloruro di vinil monomero.

CALLEA - Prima di passare alla proiezione delle mie diapositive chiederei se lei potesse mostrare il primo lucido del professor Colombo, perché... Il primo, di questo Calzavara. Perché vi è un'annotazione che è meritevole di commento nel referto, più che referto direi che il professor Rugge in aula ha incluso questo caso in un raggruppamento di quattro casi, nei quali lui dice che il carcinoma epatocellulare non era associato a cirrosi. Poi lo commenta dicendo: "Però non è possibile dirlo perché nella sezione istologica non era presente tessuto non tumorale". Quindi questa frase, secondo me, andrebbe letta come "non posso escludere, ma non posso affermare". Detto questo, passerei alla mia dispositiva, che mostra la natura di questo materiale che, vedete, è frammentato ed è interamente costituito da tessuto tumorale con una piccola banda fibrosa. Questo frammento triangolare è ancora tumore tutto necrotico. Di conseguenza bisogna affermare che l'intero campione sotto esame è costituito da tessuto neoplastico. Andiamo alla successiva. Cos'è questo tessuto neoplastico? E' chiaramente un carcinoma epatocellulare molto ben differenziato. E' così differenziato che addirittura forma pseudoghiandole, quindi può anche essere giustamente classificato come pseudoghiandolare, però questa è una variante maligna che viene chiamata anche simil-adenoma, perché assomiglia così tanto all'adenoma che qualcuno potrebbe chiamarlo così. In realtà è correttamente diagnosticato come carcinoma epatocellulare. La conclusione, però, è un'altra ed è questa, che la diagnosi istologica è quella di un carcinoma epatocellulare trabecolare con questa componente pseudoghiandolare o simil-adenomatosi, ma che non vi è tessuto epatico non tumorale nella sezione, tale per cui nessun giudizio può essere espresso sul fatto che questa neoplasia sia associata non alla presenza o all'assenza di cirrosi. Nessun pronunciamento è possibile.

COLOMBO - Quindi, signor Presidente, ritorno su quella diagnosi, diciamo, clinica ottenuta in sede laparoscopica e poi al consulto che fu fatto dal medico che visitò il paziente, quindi unendo l'esame laparoscopico del fegato e il consulto dell'epatologo clinico si parlò di cirrosi alcolica che, noi abbiamo sentito, non possiamo, però, sostanziare istologicamente. Quindi, mettendo insieme questo dato, la storia di potus, io confermo la mia diagnosi di epatocarcinoma insorto in paziente con diagnosi laparoscopica e clinica di cirrosi alcolica ed escludo un ruolo causale o concausale dell'esposizione professionale.

 

CESTARO

 

COLOMBO - Il signor Cestaro è stato discusso in aula dal dottor Bai come un epatopatia cronica, cioè una cirrosi, e da me discusso come steatofibrosi oppure cirrosi da alcool oppure steatofibrosi non alcolica, il famoso acronimo Nash. Il dottor Bracci ha ridiscusso il caso come un'epatopatia cronica di tipo cirrosi, nella quale l'esposizione a CVM pregressa ha svolto un ruolo causale. Il professor Rugge include il caso in quei pazienti nella maggioranza dei quali steatosi e fibrosi epatica si combinavano insieme producendo aspetti morfologici suggestivi di una presenza di lesione epatica dovuta ad abuso alcolico, ma non erano presenti lesioni cirrotiche. Il dottor Martines lo inserisce nel gruppo delle cirrosi epatiche, nelle quali l'esposizione a vinilcloruro non ha svolto un ruolo rilevante. Il paziente aveva una storia, a nostro giudizio, significativa per potus ed è stata già ampiamente discussa; ripresa in più occasioni la storia anamnestica del consumo sostenuto. Il referto istologico - si riferisce al '93 - parlava esplicitamente di cirrosi con steatosi poco attiva e qui chiaramente veniva dai colleghi identificato l'alcool, quadro pertanto suggestivo di nocsa esotossica sospetta voluttuaria, una perifrasi per abuso alcolico. La prossima. Nella documentazione aggiuntiva la novità è che al medico, dottor Loperfido, pare che il paziente abbia negato l'abuso alcolico importante. E` anche questa una circonvoluzione, l'abuso sufficiente se è importante, va beh, è peggio, però l'abuso è l'abuso. La laparoscopia del dicembre '93 dà un fegato aumentato di volume, la superficie in realtà è liscia, la consistenza è normale, con dei margini plastici; gli esami sono irrilevanti eccetto una GPT al limite. L'ecografia dà un fegato ai limiti superiori della norma; il margine è arrotondato; la struttura è iperriflettente, come spesso vediamo in corso di steatosi. Forse è importante questo dato, che le vene epatiche sono sottili e stirate, in genere come da fibrosi, non solo come da epatopatia, perché è la fibrosi che determina questa modificazione. Il pancreas è segnalato con una struttura diffusamente irregolare e qui mi verrebbe spontaneo pensare alla coesistenza di un danno cronico da pancreas, come si osserva, appunto, in chi abusa anche di alcool. Una nuova ecografia l'anno successivo dà, però, un fegato di dimensioni normali, con minime note parenchimopatiche, non lesioni focali. La prossima. La visita medica dei dottori Bracci e Reggiani, febbraio '99, segnala un consumo di alcool discreto tra mezzo e tre quarti di vino al giorno, però che si sarebbe spento da quindici anni. Mai uso di superalcolici o fumo. Dall'anamnesi patologica si rileva che non ha mai subìto trattamenti con Metotrexate perché era una ipotesi che io avevo avanzato nei pazienti con pserosi per spiegare dei danni epatici da farmaco, ma è stato trattato con creme, non specificate. Ha subìto un trattamento con Peridon, cioè farmaci che stabiliscono una corretta motilità intestinale; lamenta stanchezza e dispepsia; ha avuto un calo ponderale negli ultimi anni e sindromi vertiginose. Continua a manifestare psoriasi sulla cute dell'addome, ginocchia e gomiti; il fegato apparentemente non è ingrandito. Gli accertamenti più recenti confermano in ecografia che non è sviluppata epatomegalia; solo l'ecogenicità è modicamente aumentata tipo epatopatia cronica, io suggerirei steatosi; gli esami danno i principali parametri nella norma, in particolare sono assenti i marcatori di infezione B e C e il marcatore del tumore del fegato - l'alfafetoproteina - è normale.

CALLEA - Questa biopsia è molto piccola, rientrerebbe per sé nel gruppo da escludere negli studi prospettici perché le dimensioni sono di 0,2. Nel nostro contesto tuttavia risulta contributiva con uno sforzo, perché? Perché mostra intanto un'architettura preservata e poi, così, queste crepe che sono difetti della lama che taglia, queste due cose che sono? Uno spazio portale qui triangolare o a scarpone, che contiene un infiltrato infiammatorio che a questo ingrandimento non è facilmente discriminabile, però posso dire che è una composizione mista perché vi sono rappresentati sia elementi linfoidi che granulociti polimorfonucleati. Sottolineato la presenza dei granulociti polimorfonucleati, perché questi singolarmente vengono ad essere richiamati e concentrati all'interfaccia tra il connettivo portale del parenchima, dove è presente un duttulo biliare che si è formato. Questa lesione elementare si chiama colangiolite e non l'abbiamo ancora nominata tra quelle lesioni associate all'alcool perché in realtà non è specifica, però compare sempre nella patologia alcolica quando ricorrono due condizioni. 1), lo spasmo dello sfintere di (Hoddy) o la patologia pancreatica che determina delle situazioni di ostruzione incompleta del deflusso della bile; questo è il caso, come mostrerò nella diapositiva successiva. Poi la presenza di steatosi - la prossima - e qui spero di riuscire..., è un po' fuori fuoco, però è presente un distintivo trombo biliare all'interno di un epatocite. La presenza di un trombo biliare all'interno dell'epatocite viene chiamata conestasi di tipo 1. Qui è presente ancora un grosso vacuolo di steatosi e qui l'aggregato di cellule infiammatorie sottintende la presenza di una piccola goccia di steatosi e quindi ancora la lesione elementare del lipogranuloma. L'insieme di tutte queste lesioni elementari, il corredo di queste lesioni elementari, pur nella esiguità del frammento, consente una proposizione diagnostica di epatite steatosica colestatica, per cui nella prossima diapositiva loro vedranno che io ho dovuto aggiungere questo perché ovviamente manca anche qualche altra cosa per eliminare il punto interrogativo, ma penso che rientri più verosimilmente tra le epatiti steatosiche alcoliche che tra le non alcoliche o Nash, soprattutto per la componente colestatica.

COLOMBO - Pertanto, considerando la storia clinica di un originale rilievo di abuso alcolico, l'esame laparoscopico, l'esame istologico, io confermo la mia diagnosi iniziale di steatofibrosi da alcool. Escludo a questo punto l'alternativa di steatofibrosi non alcolica ed escludo che l'esposizione professionale a CVM possa aver avuto un ruolo causale o concausale. Il prossimo caso è quello del signor Cividale Luigi.

 

CIVIDALE LUIGI

 

COLOMBO - E’ stato discusso in aula dal dottor Bai come una epatopatia con epatomegalia e un tumore maligno del fegato. Da me è stato discusso come un epatocarcinoma in cirrosi probabilmente di origine post-trasfusionale; il professor Rugge lo ha definito un epatocarcinoma in corso di cirrosi e il dottor Martines un epatocarcinoma in cui l'esposizione a CVM ha svolto un ruolo rilevante. Brevemente, nel passato di questo paziente, che ha avuto una esposizione significativa a vinilcloruro monomero, vi è l'intervento di resezione gastrica per emorragia da ulcera peptica durante il quale fu emotrasfuso e un valore di MCV di 103. La prossima. In passato - nell'80 - si salta subito nel punto caldo: la comparsa di valori significativi di alfafetoproteina, che quando è superiore a 400 nanogrammi per millilitro esprime la diagnosi di epatocarcinoma. Infatti, dopo dieci giorni da questi esami il paziente decede con diagnosi di neoplasia del moncone gastrico metastatizzato in gastroresecato, cioè una diagnosi che verrà poi confutata dai periti di ambo le parti. Infatti la diagnosi anatomopatologica relativa al decesso, che avviene il 5/6/80, è cancrocirrosi con trombosi della vena porta, metastasi a linfonodi lomboaortici e ai piani profondi posteriori del collo, splenomegalia, broncopolmonite, edema polmonare e dilatazione del cuore; modesta miocardiosclerosi ed esiti di intervento chirurgico.

CALLEA - I campioni che sono stati raccolti si riferiscono all'autopsia e presentano sostanzialmente due lesioni. Prima lesione è questa, che è di tipo neoplastico e che corrisponde ad un classico carcinoma epatocellulare in cui coesistono due tipi di sottovarianti istologiche, che sono quella pseudoghiandolare - che forma delle piccole rosette con i lumi, sono pseudoghiandole - e la variante invece più comune, che è quella della componente trabecolare. La prossima diapositiva. Questa neoplasia è una neoplasia aggressiva perché si disloca a distanza dal nodulo principale e compare in strutture di questo tipo che sono rami interepatici della vena porta che rappresentano un embolo neoplasico e quindi la modalità di diffusione e di trasferimento della neoplasia sia in altre sedi interepatiche che nelle metastasi. Mi pare anche che fosse annotato nel reperto istologico che metastasi linfoghiandolari erano state riscontrate. La prossima diapositiva. Per quanto attiene al fegato non neoplastico, l'immagine è immediatamente indicativa di un profondo disturbo architetturale che ancora, sempre insistendo, si caratterizza per la presenza di questi setti confluenti che delimitano noduli di parenchima, piccoli, con lobulo unico, più lobuli, e che quindi integrano il concetto della cirrosi mista di tipo uni e multilobulare. La prossima diapositiva. Che cosa c'è da commentare un po' anche nella precedente... Ho sorvolato, ma lo ricordo, in queste perché la lesione elementare ricorre, questa dilatazione dei rami vascolari, questo eccesso di vasi all'interno dei setti o degli spazi portali, che non è altro che la controparte morfologica di quella che clinicamente viene definita ipertensione portale, la formazione di connessioni anastomotiche perché il sangue cerca di defluire in ogni caso in un organo in cui la fibrosi lo rende impossibile, che è poi la ragione per cui torna indietro e poi provoca anche le varici esofagee. E` un campione autoptico e vorrei sottolineare questo, che nella parte centrale di noduli come questo vi sono delle crepe, un po' dei cedimenti delle travate degli epatociti, che sono attribuibili sostanzialmente a due fenomeni. Uno è quello proprio dello scompenso che spesso si verifica per ragioni ischemiche, cioè di difetto di irrorazione nei noduli cirrotici, ma che può anche riflettere - come io credo in questo caso - lo scompenso cardiaco posto che all'autopsia è esplicitamente segnalata un'alterazione macroscopica della sezione destra del cuore, quindi da scompenso cardio..., insufficienza del cuore destro e quindi stasi venosa. Come altro elemento vorrei far notare che i setti fibrosi, dove c'è l'eccesso di vascolarizzazione, non sono asettici, ma contengono una quantità piuttosto rilevante di cellularità infiammatoria e che in alcuni punti, come in questo, non riescono a rimanere nel loro territorio, ma hanno anche la tendenza a invadere, seppure focalmente, comunque a determinare microerosioni degli epatociti di frontiera. Questo è indicativo del fatto che siamo in presenza di una cirrosi che non è spenta, ma che ha ancora una sua attività. La diapositiva successiva credo che... Ecco, mostra a maggiore ingrandimento questo particolare, che non è irrilevante, di un aggregato linfoide infiammatorio che è presente nello spazio portale e che, come vedete, non riesce a contenersi qui, ma ha ancora un certo interesse a danneggiare gli epatociti di questa che si chiama anche lamina limitante. Qui vi è anche un altro piccolo focolaio di questa lesione che come sinonimo porta anche quella di epatite da interfaccia. La prossima. La conclusione, quindi, con questo riassunto dei reperti istologici, è quella che siamo in presenza di un carcinoma epatocelullare su una cirrosi epatica post-epatitica. Ancora, post-epatitica vuole indicare la modalità con la quale si è stabilita la cirrosi, che è quella attraverso necrosi che sono state determinate - per il tipo di infiammazione che io ho potuto rilevare - più verosimilmente da virus che da altri agenti. Non vi era, come in altri casi, nessun elemento all'interno dei sinusoidi da poter anche lontanamente suggerire la possibilità di lesioni correlabili o attribuibili al cloruro di vinile.

COLOMBO - Le nostre conclusioni sono, quindi, che il signor Luigi Cividale è deceduto per un epatocarcinoma in una cirrosi che è molto verosimilmente di origine trasfusionale e ha segni istologici di epatite virale cronica. Escludiamo un ruolo causale o concausale dell'esposizione professionale.

 

Pubblico Ministero: posso chiedere su questo punto una cosa? Nel senso che mi ricordo che il professor Rugge, e vado a memoria perché è un appunto secco, in questo caso specifico aveva segnalato "no alcool, no virus", ho messo questi due appunti. Il discorso virale, potreste illustrarlo un attimo meglio per dire da che cosa... perché poi c'è questo contrasto netto su questo punto?

CALLEA - Io lo illustro da un punto di vista morfologico, poi se il professor Colombo vuole aggiungere il suo contributo... Non alcool sono d'accordo e sono d'accordo soltanto nella misura in cui, nel momento in cui noi guardiamo l'autopsia, se anche il soggetto fosse stato bevitore e tuttavia avesse smesso da un tempo sufficientemente lungo, noi non troveremo più le lesioni elementari dell'alcool. Le lesioni elementari dell'alcool hanno, nella loro storia naturale, una durata e la steatosi può durare fino a sei mesi, i corpi di Mallory possono regredire dai tre ai nove mesi, i micromitocondri regrediscono dopo la sospensione dall'alcool in tempi più brevi. Quindi persone che si astengono dall'alcool per un periodo così relativamente breve o lungo, come uno lo vuole intendere, non ci danno la possibilità del rinvenimento delle lesioni elementari. Però direi in questo caso anche un'ulteriore ragione per escluderlo, perché all'interno dei noduli non esiste nessun nodulo, quel tipo di fibrosi, che è centronodulare o sinusoidale, che è un elemento di accompagnamento costante di una epatopatia alcolica e che è limitabile soprattutto quando questa raggiunge il grado di cirrosi. Detto questo, c'è anche da dire che una cirrosi alcolica, che questa non è ovviamente, una cirrosi alcolica, comunque un'epatite alcolica che arriva allo stadio di cirrosi, non mantiene una componente infiammatoria così importante e qualitativamente anche del tipo che è presente in questa biopsia. Queste biopsie sono presenti su entrambi gli elementi linfoidi e questi elementi linfoidi hanno anche la tendenza a non essere dispersi nel connettivo, ma a concentrarsi sotto forma di piccoli noduli o aggregati, i quali sono più caratteristici delle epatiti virali che non delle epatiti tossiche. Allora il professore Rugge quando dice "non virus, non alcool" vuole dire solo una parte del non virus perché, per esempio, il virus C noi non lo vediamo, non abbiamo strumenti morfologici a disposizione; mentre il virus B noi siamo in grado di colorarlo perché disponiamo degli antigeni specifici. Infatti i criteri diagnostici dell'epatite C sono dei criteri presuntivi, sono dei criteri di compatibilità, che trovano la loro integrazione nel contesto clinico. Vale a dire, non si può fare diagnosi di epatite cronica C o di cirrosi ex epatite C se non esiste la sierologia che lo conferma. La sierologia che lo conferma può essere o la presenza dell'anticorpo anti-C o, meglio, la presenza dell'HCV RNA che è la componente genetica del virus. Per cui la diagnosi di epatite C è una diagnosi presuntiva, ma non di esclusione. Ora non ricordo se questo fosse anche positivo per il virus C...

 

Pubblico Ministero: no, appunto, è questo il discorso. Siccome avevano detto che non risultava la presenza di virus C, per questo le chiedo perché potrebbe essere, secondo la sua indicazione, virale.

COLOMBO - Ma, dottor Casson, il paziente è deceduto nell'80, insomma, dieci anni prima che diventasse commerciale il test per l'epatite C, quindi... Noi non abbiamo la possibilità di verificare la presenza del virus C nel sangue, ma nemmeno di escluderla. Quindi la mia diagnosi è circostanziale, è di una malattia nata con una trasfusione, il patologo definisce la malattia compatibile con una istologia da infezione virale. Io trovo che le circostanze favoriscano questa diagnosi clinica. La certezza sarebbe poter dimostrare che esiste il virus nel sangue, ma purtroppo nell'80 questa possibilità non esisteva. E non vi sono test istochimici da applicare a questo materiale istologico.

 

CALLEA - Infine, non ultimo, il grado di attività dell'epatite, oltre alla qualità dell'infiltrato infiammatorio, che sono quelli che noi troviamo nelle epatiti virali. Correttamente alcuni trattati usano il termine "simil-virale", proprio per quei casi in cui l'eziologia virale non è dimostrabile con i test specifici.

 

LUIGI COSTANTINI

 

COLOMBO - Il caso successivo è Luigi Costantini, discusso dal dottor Bai come deceduto nell'84 per cirrosi epatica diagnostica nel '77. E' un autoclavista, da me discusso come cirrosi alcolica; il professor Rugge lo definisce cirrosi epatica; il dottor Martines lo definisce una cirrosi epatica nella quale l'esposizione a CVM ha svolto un ruolo concausale. Brevemente, noi di questo paziente sappiamo di una esposizione per otto anni come autoclavista, quindi intensa esposizione. Nella sua storia vi è un solido riconoscimento di consumo alcolico con sporadicamente altri alcolici; diagnosi cliniche di cirrosi epatica del '77, nella quale veniva ipotizzata cirrosi epatica in soggetto con pregressa e cospicua esposizione a CVM, alla cui patogenesi va riconosciuto un ruolo importante, quindi credo del CVM. In quell'occasione fu praticata la biopsia epatica che dette esito a cirrosi epatica tipo Morgagni Laennec, con fenomeni di periepatite cronica. La prossima, queste sono tutte documentazioni agli atti, per ricordare che il paziente morì per la comparsa di ematemesi, classica complicanza della cirrosi epatica scompensata, con un volume globulare particolarmente alto, 107.

CALLEA - Costantini Luigi, un'agobiopsia di piccolissime proporzioni, risulta costituita di due frammenti più o meno sovrapponibili a questi che qui si vedono, che sono sufficienti per indicare che si tratta entrambi di noduli cirrotici perché tutto intorno sono delimitati da tessuto connettivo. La prossima. In maniera significativa si può osservare come da ciascun punto della periferia, dov'è presente infiltrato infiammatorio, si dipartono delle cellule infiammatorie che sono ancora cellularità miste, sia elemento linfoide, ma anche alcuni granulociti polimorfonucleati. All'interno di questa area, che è un altro spazio portale, di cui questo è il ramo della vena porta, ancora infiltrato infiammatorio, con cellule che fuoriescono oltre i confini anatomici. Vi è anche un occasionale vacuolo di steatosi e all'interno dello stesso parenchima ci sono dei piccoli focolai di necrosi. Per quanto di proporzioni limitate, il frammento consente una conclusione diagnostica, che è quella di cirrosi epatica realizzatasi con meccanismi di tipo infiammatorio, quindi epatitico, e che non ha attenuato né spento la sua attività, com'è dimostrato dalla presenza di epatite da interfaccia. Quindi la conclusione è quella di un'architettura alterata per setti e noduli, cioè un'attività infiammatoria marcata con erosione della lamina limitante, ci sono focolai di necrosi lobulare e la conclusione diagnostica è quella di cirrosi epatica post-epatitica attiva.

COLOMBO - Noi confermiamo che si tratta..., che Luigi Costantini è deceduto per una cirrosi in alcolico. Non è stato ovviamente possibile determinare la presenza del virus dell'epatite C in quanto il paziente è deceduto nell'84; quello che per noi è certo è che non vi sono segni di tossicità epatica da esposizione professionale a vinilcloruro.

CALLEA - Per collegarmi alla precedente domanda del professor Casson e per completezza anche espositiva, devo far rilevare che le conclusioni che io ho tratto e quelle del professor Colombo non coincidono completamente. Nella misura in cui io ritengo che questa epatite possa avere anche una componente alcolica, ma che sia principalmente dovuta ad un agente eziologico virale proprio per la quantità dell'infiltrato, per la sua topografia e per la tendenza che ha sistematica di aggredire epatociti, è indicativo del fatto che questi epatociti sono il bersaglio di un qualche cosa che portano al loro interno.

 

Pubblico Ministero: qui sta parlando ancora del caso di Costantini, del caso precedente?

CALLEA - Sì, sono ritornato al precedente per dire che può avere una componente alcolica, ma sicuramente una maggiore componente sul piano puramente morfologico andrebbe attribuita ad un presuntivo - evidentemente, quindi, da dimostrare - agente virale.

 

DANESIN ADRIANO

 

COLOMBO - Il signor Adriano Danesin è stato discusso in aula dal dottor Bai come una epatopatia in un discreto bevitore, un litro al giorno, con epatomegalia accertata dal '78 o dal '76, quando aveva alterazioni delle transaminasi. Quindi la diagnosi viene fatta risalire al '76. Da me è stato discusso come un'epatite alcolica con diagnosi istologica, almeno io sulla base del referto che ho letto; il dottor Bai dice testualmente: "Non ha più i segni di malattia epatica cronica, per cui lo consideriamo migliorato". Il professor Rugge include il paziente in quel gruppo di casi nella maggioranza dei quali steatosi e fibrosi epatica si combinavano insieme producendo aspetti morfologici suggestivi di presenza di lesione epatica dovuta ad abuso alcolico e non erano presenti lesioni cirrotiche. Il dottor Martines non lo discute in aula, almeno io non sono stato in grado di rinvenire la discussione in aula, però lo discute nella deposizione come un'epatopatia cronica da alcool in una bassa esposizione professionale. Brevemente, ricordiamo che il paziente a noi non risulta professionalmente esposto, se non a dosi minime inferiori a 5 PPM; ha invece una storia, già depositata in Tribunale, di sostenuto consumo di vino e superalcolici, poi riconfermata nel '78, poi riconfermata come 200 grammi al dì di alcool per un certo periodo di tempo e poi riconfermata nel '91, un litro e mezzo con birra ed aperitivi. Quindi, insomma, è indubbio che abusa di alcool. Nel novembre del '91 l'ecografia epatica diagnostica un fegato di dimensioni elevate con una struttura finemente disomogenea; la milza è ingrandita. Nel dicembre '91 la biopsia epatica parla di epatopatia alcolica, negativa all'infezione da virus B e delta. L'MCV è nella norma, un esempio di discrepanza, ma noi abbiamo prima detto che la sensibilità diagnostica dell'MCV non è 100%. La documentazione aggiuntiva ci dà un ridimensionamento del potus inferiore ad un bicchiere al dì, raccolta dal dottor Bai nel giugno del '99; gli accertamenti in quell'epoca dimostrano una modesta forma di ipertensione diastolica; l'ecografia epatica dà un fegato in condizioni normali per dimensioni, contorni ed ecostruttura. Gli esami escludono l'infezione virale C, danno un volume corpuscolare medio ancora nella norma e una moderata piastrinopenia. La considererei un valore al limite inferiore della norma, per correttezza. Dovrebbe esserci... Scusi, c'è un altro foglio? Grazie.

CALLEA - Per quanto riguarda la biopsia, è un frustolo di 2 centimetri, quindi generoso, che dimostra un'architettura ben preservata ed un unico spazio portale, questo. Qui c'è un'espansione con due elementi significativi: aumento della cellularità infiammatoria e poi ai margini con il parenchima la formazione di nuovi duttuli, quelli che noi chiamiamo la neoduttulogenesi; poi sistematicamente intorno a questi neoduttuli il richiamo di granulociti polimorfonucleati. Questa lesione elementare - come ho detto prima - si chiama colangiolite ed è espressione di un ostacolato deflusso dell'albero biliare extraepatico, cioè è una forma di ostruzione incompleta o intermittente e può essere presente molto frequentemente, anche se non in maniera continuativa, in soggetti con pancreatite, stenosante nella testa del pancreas oppure alterazioni della motilità o contrazioni dello sfintere di Hoddy, che sarebbe il punto con cui il coledoco finisce nel duodeno. La prossima diapositiva mostra un'altra lesione elementare, che è il lipogranuloma, la goccia di lipide, che è contornata da cellule infiammatorie. Qui ancora una dispersione di macrovacuoli e di steatosi, uno può notare che i sinusoidi sono normali. La prossima diapositiva invece mostra una lesione più importante, siamo in presenza di una zona centrale, qui ci sono dei corpi di Mallory caratteristici e la localizzazione topografica dei corpi di Mallory in questa sede anatomica, che prende il nome di zona 3 dell'acino o zona centrolobulare, è un elemento virtualmente diagnostico di epatite alcolica, che consente proprio questo un elemento di sicura diagnostica differenziale nei riguardi dell'altro gruppo di epatiti con steatosi, che sono le Nash. Voi vedete queste concentrazioni di cosiddette "fumo di sigarette" che sono la trasformazione ialina del citoplasma degli epatociti. Allora, in conclusione, il corredo delle lesioni elementari appena descritte consente la conclusione di epatite alcolica. In questo frustolo, a dispetto di colleghi o del fatto che il paziente abbia sviluppato, abbia la cirrosi epatica, in questo frustolo non è possibile parlare di cirrosi, ma semplicemente di epatite alcolica che è, come noi sappiamo, una via attraverso la quale si giunge alla cirrosi, ma al momento in cui è stata fatta la biopsia questa non era presente.

COLOMBO - In conclusione il signor Adriano Danesin risulta per noi affetto di epatite alcolica in considerazione della sua storia clinica, degli esami e del fatto che la documentazione aggiuntiva ha escluso infezioni da virus B e da virus C. Non ha segni di lesione da vinilcloruro monomero.

 

FAGGIAN

 

COLOMBO - Il signor Faggian è stato discusso in aula dal dottor Bai come portatore di epatopatia cronica e bronchite cronica, da me discusso come una dubbia malattia epatica da alcool o malattia metabolica e sovrappeso corporeo, broncopneumopatia cronica ostruttiva in un forte fumatore. Il dottor Bracci reperita il caso e lo descrive "entrato nella casistica come epatopatia cronica e bronchite, è stato visitato nel giugno '99 e dopo la visita è deceduto per angiosarcoma epatico". Il dottor Bai reperita: "Erano una epatopatia e broncopatia e sulla epatopatia si è instaurato il tumore". In realtà la causa di decesso è angiosarcoma epatico. Il professor Rugge lo definisce angiosarcoma epatico; il dottor Martines angiosarcoma epatico nel quale l'esposizione a cloruro di vinile monomero ha svolto un ruolo causale. Brevemente, un paziente con una pesante esposizione a vinilcloruro per almeno sette anni, nella storia patologica remota vi era un consumo molto significativo di bevande alcoliche, corroborato in più occasioni, un MCV superiore alla norma, che noi consideriamo 94; questo MCV è stato successivamente identificato come 106-107. Vi è una documentazione aggiuntiva agli atti; la visita medica del consulente del Pubblico Ministero, dottor Gemignani, conferma un potus, però moderato rispetto a quello dato prima, un litro e un caffè corretto. Ha avuto in passato episodi suggestivi di edema angioneurotico, una malattia che in realtà implica problemi congeniti legati a carenze di specifiche proteine che proteggono da spontanee reazioni allergiche; una diagnosi di sensibiliz-zazione alla polvere di casa e a pollini. Durante un ricovero per una frattura costale viene riferita macrocitosi, ma non possiamo quantificarla perché non abbiamo in mano il risultato dell'esame, e aumento di enzimi e colesterolo. L'ultimo controllo di un anno fa dà anemia macrocitica iperglicemia, ipercolesterolemia, aumento dei trigliceridi e delle Gamma GT, cioè, insomma, un corredo di esami che io mi sento di sostenere in relazione ad un eccessivo consumo alcolico. Alterazioni analoghe erano presenti negli anni precedenti. Precedenti radiografie del torace davano un aumento della trasparenza del parenchima polmonare; riferisce da oltre vent'anni sintomi di dispnea ad accessi, talvolta è presente tosse per almeno tre mesi all'anno, cioè configura la diagnosi standardizzata di bronchite cronica. L'esame obiettivo, al di là di una tachicardia limite, frequenza di 90, di extrasistoli, teleangectasie al volto che possono essere messe in rapporto con una patologia da alcool; il fegato inferiormente non è palpabile, quindi apparentemente non sembra ingrandito. Vi sono alterazioni della funzione..., della visita all'apparato respiratorio signifi-cative per bronchite cronica, proba-bilmente. Vengono effettuati in aprile questi accertamenti: la radiografia del torace dà una deformità da esito di quella frattura consolidata di numerose coste dell'emitorace sinistro con un'accen-tuazione della cifosi dorsale e un aumento del diametro sagittale del torace, però i campi polmonari sembrano bene espansi e a trasparenza aumentata, quindi note di enfisema probabilmente; alcune strie opache, immagino a telectasia, quindi zone di collasso del parenchima polmonare; il cuore è nella norma; l'aorta è allungata come talvolta si può trovare in casi di ipertensione o di iniziali processi di artosclerosi. Le basi libere, polmonari intendo, nel confronto del precedente esame che viene allegato è invariato. L'esame spirometrico dà una discreta ostruzione del settore bronchiale bronchiolare e questi parametri tendono ad indicare una modesta, se non vengo smentito dagli esperti, compromissione della funzione respiratoria.

CALLEA - Il paziente è deceduto l'11 ottobre del 1999 e ne abbiamo ricevuto notizia in aula nell'udienza del 17 novembre da parte del dottor Bracci. Questo campione autoptico è interessante perché tra tutti i casi di angiosarcomi che abbiamo avuto modo di vedere in questo gruppo di pazienti è sicuramente quello più classico anche nella sua presentazione macroscopica, che in occhi esperti è decisiva anche anticipatoria della diagnosi istologica. C'è una ricca componente emorragica. Questo è l'elemento fondamentale di ogni angiosarcoma, quando ben guardato. In aggiunta alla componente emorragica, questa è anche una componente di tipo necrotico, fenomeno che non è inusuale anche negli angiosarcomi, è comune anche a molte altre neoplasie. Come tipo di presentazione è quello di riprodurre canelle o canali vascolari, ciascuno dei quali è rivestito da cellule che sono atipiche, sporgono nel lume come chiodo di scarpone, hanno dei nuclei ipercromatici ed atipici. In altre aree, come nella successiva, per esempio, ecco, le atipie sono maggiori e qui il pattern peliotico sinusale è ancora più evidente, è contrastante con questa area di scleroialinosi o di necrosi. La prossima diapositiva. Vi erano sostanzialmente rappresentate due componenti in questo angiosarcoma, una componente di tipo papillare, che è la prima che io ho dimostrato sinusale, e una componente qui anche di tipo solido e con questo tipo di colorazione, seppure non ideale, utilizzando un anticorpo - il CD34, che è uno dei marcatori specifici degli endoteli - pure nella debole positività, comunque è un reperto di tipo autentico confermatorio di un quadro che peraltro sul piano puramente istologico, le colorazioni ruotinarie, era già compiutamente diagnostico. Debbo dire che anche in questo caso, come è in ossequio al metodo istologico che io pratico sistematicamente nell'esame delle biopsie, ho ricercato alla periferia del tumore o in aree distanti altre lesioni per commentarle. Purtroppo si tratta di un fegato marcatamente autolitico. Tuttavia in rari campi, come il prossimo, in cui... Ecco, questa è una colorazione che il professor Rugge ha ritenuto di allestire, interessante, perché dimostra che la componente neoplastica, qui angiosarcoma, ecco, con le dilatazioni, si accresce in maniera espansiva e va a comprimere le strutture biliari - che sono queste qui - che sono dipinte in marrone perché è stato usato un anticorpo contro le cellule dell'albero biliare. La prossima sulla quale, invece, volevo fermarmi un momento è questa che nelle poche aree che io definisco vitali, quindi ancora apprezzabili per la morfologia delle cellule, i contorni cellulari sono ritenuti..., uno può tranquillamente vedere queste grossolane atipie, questi nuclei anche ipercromatici mostruosi che delimitano gli spazi vascolari che sono sinusoidi, elemento che abbiamo commentato già in precedenza e sul quale non vorrei ulteriormente insistere. Non è stato possibile in questo caso, invece, ricercare la presenza o la modalità con cui eventualmente presente fosse la fibrosi portale, comunque questa è, signor Presidente, una di quelle condizioni di cui si parlava questa mattina. E' una lesione distante dal tumore o comunque indipendente dal tumore perché tutto questo è epatocite normale e che, quindi, legittimamente noi possiamo definire alterazione sincrona o, diciamo, lesione precoce o comunque molto probabilmente destinata essa stessa a diventare un altro focolaio di angiosarcoma indipendentemente da quello che costituisce il tumore principale. La conclusione quindi è che questa neoplasia va classificata come angiosarcoma misto di tipo cellularità solida e varietà papillare e che il grado di autolesione del fegato peritumorale non consente maggiori dettagli rispetto a quelli che ho riferito, se non quelli relativi ai minimi residui vitali, dove si riconoscono cellule endoteliati atipiche.

COLOMBO - Signor Presidente, io avevo depositato la mia perizia, avevo discusso in aula questo caso esaminando, come del resto aveva fatto il dottor Bai, delle carte che si fermavano al '94. Poi gli eventi drammatici sono di cinque anni successivi. Noi concludiamo per un angiosarcoma epatico, in cui riconosciamo il ruolo causale dell'esposizione professionale.

 

Presidente: quali tempi di evoluzione può avere avuto questo angiosarcoma, che è avvenuto tutto sommato pochi mesi fa?

COLOMBO - Guardi, Presidente, c'è un salto conoscitivo perché, se noi torniamo alle carte che le ho mostrato... Lei potrebbe anche mostrare il lucido, per cortesia. Sì, il primo, esatto. Direi che noi nella cosiddetta anamnesi patologica già depositata presso il Tribunale, che si riferisce al '94, avevamo questi semplici documenti che possiamo rivisitare insieme. Avevamo le antiche visite. Poi, vede, dal '74 al '94 disponiamo di una documentazione sanitaria aziendale con i rilievi anamnestici, che abbiamo discusso, poi abbiamo la sospetta broncopneumopatia, gli esami spirometrici, abbiamo degli esami di fegato sulla cui specificità diagnostica - lei già sa - non possiamo assolutamente scommettere e poi abbiamo alterazioni delle Gamma GT, poi abbiamo...

 

Presidente: poi abbiamo il volume corpuscolare molto alto, i trigliceridi alti, che sono tutti quanti...

COLOMBO - Sì, steatosi, abuso alcolico... Non abbiamo un solo esame di... Fino al '94. Comprendo la sua domanda, se fosse già nascosto lì... Non dovrebbe perché, da quello che sappiamo noi, l'impressione è che questa malattia - poi la puoi commentare anche tu - sembra essere rapidamente evolutiva. Cioè, è abbastanza improbabile nella mia esperienza che si annidi per cinque anni, però io non ho tecniche di immagini e quindi non...

 

Presidente: nelle immagini che abbiamo visto prima c'erano anche, diciamo così, dei segni di steatosi? Chiedo al professor...

CALLEA - Nel focolaio che io ho mostrato, una delle poche aree residue vitali, mi pare di no. Possiamo rivederlo, ma mi pare di no. Mentre, invece, non so rispondere alla sua domanda perché quello che noi conosciamo dell'angiosarcoma è che può essere una neoplasia... Primo, è una neoplasia molto aggressiva e può essere rapidamente progressiva. Però dire di più, non mi sentirei.

 

COLOMBO - Non disponiamo di tecniche di immagine che possano far ricostruire nemmeno il sospetto, Presidente.

Presidente: va bene, d'accordo. Sospendiamo per cinque minuti.

 

Pubblico Ministero: in relazione all'ultimo discorso che è stato fatto prima dell'interruzione, si è parlato di questa difficoltà di individuare per tempo l'angiosarcoma. Qui abbiamo sentito ripetutamente parlare di lunga latenza. Come sono conciliabili, se sono conciliabili, questi due discorsi? Cioè, com'è che ad un certo punto scoppia questo angiosarcoma in maniera anche molto molto rapida e molto aggressiva, così succede?

CALLEA - Da un punto di vista generale noi parliamo in maniera un po', così, naïf e dimentichiamo per un momento la biologia molecolare, le alterazioni del DNA, le mutazioni degli oncogeni e guardiamo un momento all'esperienza clinica. L'esperienza clinica di questo tipo... Mi scuso se parto un po' alla lontana. Io ho diretto l'anatomia patologica dell'Istituto Gaslini per cinque anni e lì sono arrivato con l'esclusiva esperienza di patologo dell'adulto. Sapevo molto poco di patologia pediatrica, se non quello che avevo imparato perché anche a Brescia c'è un ospedale dei bambini, però sono due cose diverse. Vivere in un ospedale pediatrico significa avere la mentalità, significa avere la cultura, significa sostanzialmente sentire la materia in una maniera tale che il colloquio è possibile e quindi la comprensione diventa possibile. Lì ho imparato una cosa, che ci sono dei tumori puntiformi, cioè di dimensioni nella sede primitiva non superiori a mezzo millimetro o ad un millimetro, che si presentano come una sostituzione metastatica massiva di tutto il midollo osseo. Sono delle neoplasie aggressive che, se non trattate, portano a morte i bambini in pochi giorni. Però, se diagnosticate in tempo, invece portano alla regressione della malattia, salvo poi a ripresentazione in forma di remissione, ma portano alla regressione completa della malattia. Ora, il fatto che la latenza sia lunga non ha in sé un rapporto diretto poi con l'evoluzione biologica, anzi, esiste anche per il carcinoma epatocellulare questo tipo di comportamento che non ha un carattere generale, cioè dipende da tanti fattori e non ultimo la risposta con l'ospite, il grado di competenza immunologica o di reagire. Però secondo me la cosa che spiega maggiormente la rapida evoluzione di questo o di altra neoplasia, sono legate al modo con cui si accompagna al grado di angiogenesi con cui questo si accompagna. La formazione di vasi è per sé la modalità naturale di progressione, di trasferimento e di accrescimento della neoplasia. In casi come questo, probabilmente, io non vorrei entrare in un argomento minato, se non perché ho soltanto delle ipotesi; in un caso come questo, che è così emblematico, rientra veramente nella classicità della sua presentazione, perché le necrosi sono necrosi ischemiche, sono dovute a occlusione vascolare e le emorragie sono legate al tipo di accrescimento vascolare... Per cui, a dispetto della latenza, se anche fosse stata breve, questa neoplasia sarebbe stata ugualmente molto rapidamente progressiva. D'altra parte esiste anche l'angiosarcoma in soggetti senza esposizione a cloruro di vinile. Qui mi dispiace che non ci siano degli anatomopatologi, però noi abbiamo perso un collega dell'Università di Bologna in giovanissima età, aveva allora 38 anni, che si è presentato con un'erosione costale e nel giro di sei mesi è morto, aveva un angiosarcoma epatico. Un angiosarcoma epatico che aveva queste caratteristiche, di avere una grande componente emorragica e una grande componente necrotica. La componente necrotica è il segno che l'accrescimento è così rapido che l'irrorazione, cioè il nutrimento che il tumore stesso deve avere per poter ulteriormente crescere è insufficiente e da questo squilibro tra le sue richieste energetiche e il mancato apporto si spiegano i fenomeni di necrosi. Però questa è una questione che vale per il seminoma, il tumore del testicolo; uno sta lì per sei o sette anni e poi in un giorno esplode. Il melanoma, per esempio, è una realtà che ha le stesse caratteristiche: è lì da molto tempo ed è quiescente, poi improvvisamente dà diffusioni metastatiche o viceversa, appena sorge dà diffusioni metastatiche e questo in rapporto alla sua capacità di invadere, di permeare le strutture vascolari. Però non c'è un rapporto, una correlazione tra tempo di latenza e poi dal momento della sua presentazione, della sua esplosione, nell'unica eccezione alla regola. Altre neoplasie hanno questo comportamento.

 

FIORIN FIORENZO

 

COLOMBO - Fiorenzo Fiorin fu discusso dal dottor Bai come angiosarcoma epatico, da noi discusso come angiosarcoma epatico; il professor Rugge lo ha definito angiosarcoma; il dottor Martines angiosarcoma nel quale l'esposizione a cloruro di vinile monomero ha svolto un ruolo causale. Ricordo che di questo paziente avevamo riconosciuto una protratta esposizione ad elevati livelli di vinilcloruro, che noi adesso abbiamo ricontrollato recentemente, plurale majestatis, il dottor Colosio ha fatto questo lavoro e ha identificato un aggiornamento, dottor Casson. Noi prima avevamo questo paziente come unico angiosarcoma che aveva una lunga esposizione a valori compresi tra 50 e 200. La rivisitazione delle mansioni mediante una raccolta più sensibile della storia lavorativa dice: "L'esame della documentazione agli atti ed in particolare di una dichiarazione resa dello stesso signor Fiorin all'ufficiale di Polizia Giudiziaria il 17 ottobre '96 ha permesso di chiarire che questo soggetto ha svolto presso il CV3 la mansione di capoturno e assistente di turno. I livelli di esposizione ipotizzati sono stati pertanto modificati", in corsivo nel testo. In pratica lui è stato di fatto esposto a concentrazioni superiori a 500 parti per milione dal '53 al '58 e a dosi tra 200 e 500 dal '58 al '75, quindi una forte e protratta esposizione, in contrasto con quanto noi avevamo dichiarato in precedenza, avendo però fatto fede a documentazione che era agli atti di questo Tribunale. Nella storia precedente l'anamnesi patologica, solo per certificare che esiste un'ecografia del settembre del '96, nella quale si vede una lesione multifocale nel fegato di aspetto iperriflettente, che già fin da allora venivano riconosciute come compatibili lesioni. In una di queste lesioni vengono eseguiti una biopsia mirata e un reperto compatibile con angiosarcoma. Vi è poi una serie di certificazioni cliniche, però a questo punto non più importanti perché la diagnosi è stata ottenuta. Il paziente ha alcune... Abbiamo recuperato alcune informazioni che erano messe nella scheda precedente. Niente, un ricovero presso l'ospedale di Mestre nell'ottobre '96, dove in apparenza non ha una storia di consumo alcolico, sieronegativo per epatite B, e dal dicembre '96 all'ospedale di Padova, dove si conferma la mancanza di abuso alcolico.

CALLEA - La biopsia epatica è consistita in frustoli ottenuti con ago. Interessante questo caso, come segnalato anche dal professor Rugge, perché mostra una lesione che non è più precoce, però nella sua presentazione, o almeno in questo focolaio, uno potrebbe chiamare quello che in altre sedi, come la cervice uterina, viene chiamato carcinoma insito o anche in altri organi come viene chiamato carcinoma intramucoso, questo è veramente un piccolo angiosarcoma. Invece nel resto del tessuto risulta costituito da bande di tessuto fibroso, le quali bande di tessuto... Si può mettere a fuoco? Comunque queste lacune vascolari, sono un'ulteriore progressione della fase precedente, non possiamo più chiamarla peliosi questa, perché? Perché nella peliosi c'è scomparsa degli epatociti. Qui c'è una giusta posizione a sandwich di due coppie di cellule endoteliari, come a binario di treno, le quali cellule endoteliari non solo sono atipiche, ma hanno di quelle proiezioni papillari. Pur in assenza di atipie citologiche, come in questo caso le atipie sono blande, se non moderate, configurano una diagnosi inequivoca di angiosarcoma nella sua forma più differenziata o, meglio, differenziata. Un angiosarcoma classico, in cui - la prossima - le cellule neoplastiche accennano in qualche... Qui siamo nell'area delle bande di tessuto fibroso, accennano alla costituzione del pattern papillare; ciascuna delle cellule che riveste le papille, che sono qui centrale - vedete, questi gavocci di tessuto connettivo - risulta positiva al marcatore CD34 che è stato impiegato in questo caso. Questa è una lacuna vascolare maggiore. Non c'è tessuto extratumorale in questo frustolo, cioè di pertinenza epatica; tutto il resto è tessuto fibroso di tipo infiltrativo, per cui non è stato possibile in questo caso procedere a quel tipo di indagine o di inventario di cui abbiamo parlato in precedenza, cioè di adesione correlabile o di precursore. La successiva è quella conclusiva, che per la natura del materiale la diagnosi è limitata alla neoplasia che io ho chiamato angiosarcoma ben differenziato con componente papillare. Credo che il professor Rugge lo abbia chiamato con un termine mutuato dall'inglese, minimal deviation angiosarcoma, cioè un angiosarcoma di minima deviazione. E' un angiosarcoma a tutti gli effetti.

COLOMBO - Confermo pertanto la diagnosi della precedente deposizione, si tratta di angiosarcoma epatico in un lavoratore esposto a livelli patogenetici, quindi noi attribuiamo la lesione a vinilcloruro monomero.

 

FUSARO VITTORIO

 

COLOMBO - Fusaro Vittorio è stato discusso dai dottori Bai e Berrino nel dicembre scorso come epatocarcinoma associato ad una cirrosi macronodulare. Il professor Rugge dichiara epatocarcinoma in corso di cirrosi epatica e il dottor Martines lo discute come epatocarcinoma; il paziente è deceduto per emorragia da ulcera gastrica. Questo paziente è nato il 22 aprile del 1927, ha una storia espositiva di esposizione ad elevati livelli di vinilcloruro monomero dal '55 al '65 e dal '65 in poi a noi non risulta, secondo le nostre stime, esposto a vinilcloruro monomero. Nella storia patologica di questo paziente ricorre questo importante episodio di un infarto miocardico sub-acuto nel 1992; il paziente in realtà soffre di ipercolesterolemia. Tra i vari esami ha delle modeste alterazioni degli enzimi epatici Gamma GT, ma le transaminasi sono normali. In un ricovero del novembre del '92, causato da un edema recidivante del pavimento orale, si documenta negatività dei test per l'epatite, suppongo l'epatite B e l'epatite C. Le Gamma GT di nuovo sopra la norma. Più recentemente, nel luglio del '99, quando il paziente decede, viene posta diagnosi di cancrocirrosi epatica ed emorragia digestiva. L'ecografia del fegato segnala una epatomegalia, soprattutto nel lobo di destra, con una ecostruttura sovvertita per presenza di grossolane formazioni nodulari dalle dimensioni variabili da pochi centimetri a circa 10 centimetri, quindi un fegato con profili bozzuti. La vena porta è di calibro regolare, però all'interno probabilmente ha trombosi; alcune formazioni solide, verosimilmente infiltrati i lumi. Abbiamo già avuto modo di ricordare che non di rado nel paziente con epatocarcinoma la trombosi portale è di natura neoplastica. La milza è in sede e nella norma per dimensioni e struttura. In questa fase vi è un drastico aumento degli enzimi epatici, come da masse che si espandono, Gamma GT e fosfatasi alcalina; lieve incremento della bilirubina e si ripete la negatività dei marcatori per l'epatite B e C, che sono noti fattori di rischio per l'epatocarcinoma. Alla autopsia vi è invece splenomegalia, almeno le dimensioni sono tali; il fegato aumentato di volume in modo drammatico, raddoppiato in alcuni parametri, 34 centimetri, ha questa voluminosa massa tumorale di 18 centimetri con masserelle adiacenti a testimoniare la invasività del processo neoplastico, però la vena porta, invece, viene data pervia. L'ecografia aveva fallito la diagnosi. Lo stato di putrefazione probabilmente ostacola una corretta analisi istologica, tale da non consentire tagli più sottili; nello stomaco vi sono ovvi segni comunque di morte e nel fegato il tessuto viene riconosciuto solo per gli aspetti dell'architettura, cioè della struttura generale dell'organo, disturbati da bolle di enfisema putrefattivo, cioè la putrefazione legata ai germi determina delle bolle gassose che disturbano. La struttura è sconvolta da inseppimenti connettivali, come se avesse cirrosi; contiene ombre vasali e duttulari in abbondante numero che dividono il parenchima in ampi noduli. Sembra di vedere lo scheletro di una cirrosi. Gli epatociti sono racchiusi in inseppimenti fibrosi, non sono valutabili a causa della necrosi putrefattiva; nella sezione ottenuta al confine tra tumore e tessuto non tumorale si riconosce un unico ammasso di cellule ancora conservate che appare costituito da cellule epatiche atipiche ad ambito epatomorfo, cioè simile agli epatociti, che formano trabecole e pseudoacini. Contengono depositi di bile, quindi non c'è dubbio, sono epatociti. E' un epatocarcinoma a pattern trabecolare e pseudoacinare in fegato con cirrosi macronodulare, non ulteriormente specificabile per quanto riguarda la eziologia poiché non si possono valutare le cellule. La milza non ha problemi particolari. Probabilmente vi è una metastasi, dove? Nel polmone. La prossima, per cortesia. Qui, nel polmone. Allora, considerazioni medico legali: la causa del decesso è un'ulcera gastrica penetrata, cioè che ha sfondato l'organo adiacente, e il conseguente shock emorragico, difficilmente ipotizzabile un'eventuale malattia epatica da alcool, che nel '92 veniva esclusa nel corso di un ricovero e che nel '95 e nel '96 era limitata ad un riscontro obiettivo di epatomegalia. E` possibile invece che una generica malattia epatica, anche della quale non si può escludere l'origine lavorativa, sia stata complicata da carcinoma da vinilcloruro monomero.

CALLEA - Questo campione è poco contributivo alla nostra discussione perché si tratta di prelievi autoptici, di un'autopsia che è stata eseguita ben sette giorni dopo il decesso e pertanto si può immaginare la progressione dei fenomeni putrefattivi o autolisi post-mortale. Certamente presenta un'area ampiamente neoplastica del tutto necrotica, nella quale io sono riuscito a raccogliere delle documentazioni fotografiche pescando tra le aree dove il tessuto è meglio conservato, ma direi semivitale, non del tutto vitale. Questo nelle aree possibili risulta costituito da cellule disposte in travate, ma che tendono ad essere dissociate per fenomeni di meccanismo artefattuale. Molto frequentemente hanno - come si vede nella prossima diapositiva - una disposizione perivascolare non del tipo a palizzata, individualmente considerate le singole cellule dove ancora conservano la membrana cellulare sono separate l'una dall'altra con la posizione centroposto del nucleo, il nucleolo puntiforme, che sono riconoscibili come epatociti e pertanto autorizzano a concludere per la diagnosi di carcinoma epatocellulare. Io non ho tentato ulteriori sottoclassificazioni del tipo trabecolare, la cosa non è importante perché oggi noi sappiamo che tutte le sei o sette varianti di carcinoma epatocellulare nella loro primaria insorgenza nascono sempre come carcinomi trabecolari, quindi il volerlo aggettivare ulteriormente in un contesto così necrotico peraltro mi è sembrato superfluo. Così come nella prossima diapositiva si può vedere quanto sia stato difficile dover scrutinare il preparato istologico in un contesto di necrosi massiva prima di trovare questo nodulo, che è un nodulo di tessuto epatico non neoplastico, cioè normale, del tutto circondato da tessuto connettivo e quindi identificabile come nodulo cirrotico e pertanto di consentire, come si vede nella prossima diapositiva, che è quella conclusiva, che si tratta di un caso di carcinoma epatocellulare insorto in un fegato cirrotico. Concordo con i colleghi che non hanno tentato nemmeno speculativamente di attribuire un'eziologia alla cirrosi in considerazione della qualità di preservazione del tessuto.

COLOMBO - Nella storia di questo paziente, signor Presidente, c'è un vuoto conoscitivo che è rappresentato dall'assenza di totali notizie circa lo stile alimentare. Dobbiamo solo fare riferimento alle considerazioni medico legali, nelle quali si dice che è difficilmente ipotizzabile una eventuale epatopatia alcolica perché nel '92 era stata esclusa nel corso di un ricovero e solo sulla base di questa affermazione, ma non abbiamo altri elementi né in positivo né in negativo. Io sostengo la tesi che in letteratura e nella nostra quindi esperienza professionale, non esiste un rapporto patogenetico tra esposizione a vinilcloruro e sviluppo di cirrosi, anche se anedotticamente sporadici casi di cirrosi sono stati segnalati in casistiche di individui esposti a vinilcloruro per ragioni professionali. Non è il nesso patogenetico dimostrato e noi in aula questo l'abbiamo detto più volte. Questo paziente ha una cirrosi, i fattori di rischio per cirrosi sono quelli elencati dal professor Callea, cioè i due virus noti, l'abuso di alcool, che qui possiamo anche ragionevolmente escludere, fidandoci dei colleghi credibilissimi che hanno detto questo, però ho ancora l'elenco degli altri fattori più rari, che purtroppo qui non è possibile studiare data la situazione autolitica del materiale in esame; per ultimo c'è quel piccolo zoccolo dal 4 all'8% di casi di epatocarcinoma nei quali non è stato possibile, a nessun bravo epatologo italiano, riconoscere alcun fattore di rischio per cirrosi o per epatocarcinoma. Quindi a me sembra corretto definire che si tratta di un epatocarcinoma che si è sviluppato su una cirrosi criptogenetica, dove il termine criptogenetica implica che o non esistono fattori riconoscibili o noi non siamo nella condizione tecnica di riconoscere i noti fattori capaci di produrre cirrosi ed epatocarcinoma.

 

GIACOMETTI PRIMO

 

COLOMBO - Giacometti Primo, è stato discusso in aula dal dottor Bai come deceduto il 9 novembre '90 per melena in cirrosi epatica, da me ridiscusso come epatocarcinoma insorto in una cirrosi da epatite C trasfusionale. Il professor Rugge lo ha definito cirrosi epatica e il dottor Martines lo ha discusso come epatocarcinoma nel quale l'esposizione al vinilcloruro monomero non appare rilevante. Brevemente ricordo che questo paziente, nel quale è presente una storia insignificante di esposizione professionale, ha una storia chirurgica di ulcera duodenale per cui fu trasfuso ed ebbe un'epatite virale acuta ancora in fase di degenza; fu dimesso con una diagnosi di epatite cronica nel 1983, cioè sedici anni dopo l'evento, forse già allora in evoluzione cirrogena, documentata due mesi dopo con una biopsia epatica, la biopsia del 1983 che verrà discussa in aula. Il paziente subisce tre anni dopo una seconda biopsia epatica - la prossima, per favore - dove viene posta la diagnosi di epatocarcinoma ben differenziato, 1989, quindi sei anni dopo, chiedo scusa, epatocarcinoma ben differenziato. Nel '90, quando da pochi mesi era disponibile il test per l'epatite C, risulta infatti portatore di questa infezione. Vi è in totale, quindi, una serie di documenti che si spingono fino al '90 e che collegano eziologicamente l'epatite con il virus epatite C trasmesso, secondo noi, per via trasfusionale.

CALLEA - Io presenterò questo caso in maniera irrituale per un anatomopatologo per necessità e non certo per virtù, perché i preparati istologici erano quelli che erano. Comincerei dal presentare la colorazione del gomore per il reticolo, la quale mostra setti connettivali che circondano i noduli di parenchima e che, quindi, sono idonei ad integrare il concetto di cirrosi. Insisto ancora sul fatto che questo è un nodulo che corrisponde ad un lobulo unico, mentre nella parte sinistra uno può immaginare dalla dimensione che questo integra, invece, e comprende più lobuli e che quindi questa è una cirrosi di tipo mista come tutte le cirrosi dove esiste l'ostacolo alla circolazione interepatica, si stabiliscono quelle dilatazioni vascolari o quelle connessioni auchant, che sono queste che io vi mostro, queste lacune vascolari, che per noi significano substrato di ipertensione portale. Dopo questa colorazione del reticolo mostrerò in questo nodulo, con la prossima, in una colorazione che è veramente mal riuscita e mi dispiace che oltre ad essere mal riuscita... No, no, forse adesso comincia ad entrare un momento quello che voglio mostrare. Questo è un pass che colora in rosso il glicogeno degli epatociti, quindi questo è il nodulo che vedevamo prima. Tutto intorno la parte chiara è il tessuto connettivo, i buchi sono i vasi; qui invece i puntini neri corrispondono ai linfociti, i quali linfociti, vedete, escono fuori dal tessuto collettivo, vanno nel parenchima, circondano ad uno ad uno gli epatociti perisettali. Questo è il segno dell'attività dell'epatite e il segno dell'aggressività dell'infiammazione. Il terzo preparato è quello dal quale in genere si parte nell'illustrare un vetrino, è un preparato con ematossiliniosina, ma voi vedete che è rimasto ben poco, però io ho preferito mostrarlo lo stesso perché in quest'area è possibile apprezzare un aggregato linfoide, cioè i linfociti che costituiscono un vero e proprio follicolo. Richiamandomi a quanto commentato più volte in precedenza nel corso della giornata, questo tipo di aggregarsi dei linfociti nell'ambito dei setti o degli spazi portali di un fegato epatitico, è più che suggestivo di eziologia da virus C. La prossima diapositiva è conclusiva. Si tratta di preparati istologici tecnicamente molto limitati; l'architettura è alterata per setti e noduli uni e multilobulari, reperto più convincente, anzi, decisivo per la colorazione per il reticolo; la componente infiammatoria che erode la lamina limitante, si vede soltanto la colorazione col pass; l'aggregato linfoide in un setto si vede soltanto nella sezione colorata con ematossiliniosina. Comunque il complesso e l'integrazione dei punti 1-4 è più che sufficiente per dire che siamo in presenza di una cirrosi epatica, che questa cirrosi è di tipo epatitico, che si è stabilita con i meccanismi delle necrosi delle infiammazioni e che ancora attualmente è in fase attiva.

COLOMBO - Quindi noi riteniamo che il signor Primo Giacometti sia deceduto per melena causata da un epatocarcinoma insorto in una cirrosi causata da infezione cronica virale C acquisita per vie trasfusionali e la biopsia, diciamo, intermedia tra l'esordio della malattia e la fine, quando si è sviluppato l'epatocarcinoma, ci è stata illustrata dal professor Callea ed è istologicamente compatibile con una cirrosi virale. Noi escludiamo un ruolo patogenetico dell'esposizione professionale, che oltre tutto in questo paziente era di livello basso.

 

GIANNI GIORGIO

 

COLOMBO - Il signor Gianni Giorgio, nato il 20 febbraio del '40, è discusso dal dottor Bai come un'epatopatia e bronchite cronica ed è deceduto il 16 aprile '83 per cirrosi epatica. Da me è stato discusso come deceduto per cirrosi alcolica con diagnosi di bronchite cronica, però non sostanziata. Il professor Rugge dichiara cirrosi epatica e il dottor Martines diagnostica cirrosi epatica nella quale non è documentata l'esposizione a vinilcloruro monomero. Nella storia lavorativa infatti non vi è esposizione a vinilcloruro monomero, mentre nell'anamnesi patologica del soggetto, dell'83, vi è una solida storia di abuso alcolico e nell'83 vi è ipertensione portale con varici esofagee. L'esame laparoscopico denuncia cirrosi epatica micro-medionodulare e poi nel '93 il decesso per ematemesi e melena da rottura di varici esofagee in un paziente con cirrosi epatica.

CALLEA - E' un po' triste guardare l'istologia quando i colori sono attenuati per ragioni tecniche, comunque questo campione autoptico mostra chiaramente ancora un sovvertimento strutturale e in particolare al centro un nodulo cirrotico, qui un altro, qui un altro. I rapporti tra il connettivo dei setti che circonda i noduli parenchimali non è continuo, nel senso che sia sempre netto, in alcuni punti - come in questo, come in questo, come in questo - è discontinuato dal fatto che alcune cellule infiammatorie, in particolare elementi linfoidi, mostrano questo atteggiamento di minaccia o di attacco nei riguardi degli epatociti di frontiera. Questo elemento sul quale io sto insistendo molte volte durante la giornata non è un capriccio personale, ma è, secondo me, la ragione per la quale quando le mie conclusioni diagnostiche sono confrontate con quelle degli altri estensori dei referti giustificano la presenza o l'aggiunta di un aggettivo che negli altri referti manca e che sono semplicemente conclusi come cirrosi epatica. Con questo non voglio dire che negli altri sia mancato lo sforzo per un tentativo eziologico, però devo dire che quando questi elementi, queste macchie nere - una qui e una qui - compaiono, questo significa che esiste una componente infiammatoria. La componente infiammatoria ha due tipi di comportamento, uno di tipo aggregante indicativo del fatto che le cellule sono arrivate qui e sono diventate residenti, sono quelle cellule che poi è difficile rimuovere con qualsiasi terapia uno voglia attuare, includendo quelle efficaci, e queste altre che si trovano all'interfaccia tra lo stoma del parenchima. Questi elementi indicano sempre che la modalità con cui si è arrivati alla cirrosi è quella della necrosi, dell'infiammazione, e che giustificano ampiamente l'uso, quindi, del termine post-epatitico alla diagnosi che rimane giusta di cirrosi epatica. Quello che invece non è fruttuoso, secondo me, è distinguerle in micro-medio-macronodulari, perché? Perché la cirrosi è un processo dinamico, non è una cosa che una volta raggiunta si spegne ed è noto che, per esempio, la cirrosi alcolica comincia come micronodulare e poi quando il soggetto smette di bere diventa macronodulare. Quindi questi tipi di classificazioni cominciano ad essere desueti proprio per il fatto che anche il fegato cirrotico, anche la parte connettivale, ha una sua componente vivente che si rimodella e si trasforma nel tempo. Se c'è un'altra diapositiva, dovrebbe potersi osservare un altro elemento. Ecco, per esempio, questo. Naturalmente un aggregato linfoide di questa portata indica una componente infiammatoria. Infatti se il soggetto non avesse la cirrosi, ma avesse semplicemente l'epatite, noi questa la chiameremo epatite cronica settale, che nelle classificazioni, nella nomenclatura internazionale rappresenta una fase dello spettro dell'epatite cronica. Siccome poi esiste l'erosione della lamina limitante, diventerebbe aggressiva come attiva è questa cirrosi. Questa microfotografia io l'ho voluta presentare ancora una volta per queste dilatazioni dei sinusoidi. Vedete, è molto importante, però è una dilatazione dei sinusoidi che è di tipo non peliotico, ma è quella che si osserva nei noduli cirrotici, i quali noduli cirrotici hanno per loro caratteristica un afflusso di circolazione che è di due tipi. Uno intanto è la perfusione deviata, perché il sangue arterioso non perfonde i lobuli, ma viene deviato attraverso le anastomosi direttamente nelle vene e questo comporta fenomeni ischemici, spesso i noduli muoiono e diventano necrotici. L'altra è la congestione venosa che si spiega sia per il ristagno di ipertensione sia per la mancanza della spinta verso l'alto, per cui queste sono le usuali dilatazioni dei sinusoidi che noi troviamo nei fegati cirrotici e che poi sono particolarmente più accentuate nei fegati autoptici proprio perché con la morte cellulare si realizza quel fenomeno di distacco dei desmosomi, cioè delle connessioni intercellulari, per cui in vivo questo fenomeno sarebbe stato minore di quanto invece viene quantitativamente valutato adesso in un fegato autoptico. Se mostra l'ultima, credo sia il riassunto. Quindi questa è una cirrosi mista, cioè ha noduli con lobuli singoli oppure multipli; c'è un infiltrato infiammatorio sia negli spazi portali che nei setti. Questo infiltrato infiammatorio si struttura in forma di aggregati linfoidi e qui ricordo la suggestione in primo luogo con il virus C. C'è una minima componente infiammatoria all'interfaccia che giustifica il fatto che l'epatite o la cirrosi sia ancora attiva. C'è dilatazione dei sinusoidi all'interno dei noduli, che io ho principalmente attribuito a congestione venosa e che non è associata ad alterazioni degli endoteli.

COLOMBO - In conclusione, quindi, il signor Giorgio Gianni è deceduto per le conseguenze di una cirrosi che noi attribuiamo all'abuso cronico alcolico, anche se nell'83 non era tecnicamente possibile escludere la copresenza di una infezione virale C. Quello che noi escludiamo è il ruolo patogenetico dell'esposizione a vinilcloruro monomero, perché non vi sono dei segni istologici riconoscibili ed inoltre il paziente non risultava esposto.

 

GORIN BRUNO

 

COLOMBO - Bruno Gorin, nato il 18 settembre del '09, è discusso dai dottori Bai e Berrino come deceduto per cancrocirrosi; la diagnosi è basata su un reperto ecografico. Il professor Rugge conferma diagnosi di cirrosi epatica positiva per il marcatore dell'infezione cronica da virus B, cioè HBsAg; il dottor Martines non ha discusso il caso in aula e non l'ha incluso nell'elenco che ha depositato il 14 di dicembre. La storia lavorativa ricostruita dal dottor Colosio dimostra una esposizione medio-bassa dagli anni '65-'70 e dal '71 al '73 con esposizione a livelli inferiori a 50 parti per milione. Nella storia del paziente è significativo un ricovero in ospedale per un epitelioma esulcerato nella regione lombo-sacrale. Nell'anamnesi fisiologica si riconosce il consumo di un litro di vino al giorno - mezzo litro a pasto - ed un saltuario scarso uso di superalcolici, quindi nel suo insieme suggerisco di considerare questo signore come consumatore abbondante di alcool. Fumava trenta sigarette al giorno fino a dieci anni fa; in età infantile ebbe una infezione, la scrofola, fu incisa e drenata l'infezione specifica; nel '74 fu operato di idrocele e in quell'occasione, quindi all'età di 65 anni, il paziente sa di essere malato di fegato, oltre che di possedere un calcolo in colecisti. All'esame obiettivo, al di là della neoformazione sulla regione lombo-sacrale di questa neoplasia cutanea, ha segni di malattia epatica come sub-itterosclerale e un versamento ascitico consistente, quindi, con uno scompenso di cirrosi. Il fegato nel margine superiore è in quinto spazio intercostale, nel margine inferiore non è valutabile per ascite; la milza è verosimilmente ai limiti della norma. L'ecografia dà una cospicua ascite e, per quanto il meteorismo intestinale ostacoli l'indagine, tendo ad escludere la presenza di tumori, di lesioni focali nel fegato, il quale fegato, però, ha una struttura diffusamente grossolana. Non sono dilatate le vie biliari, si conferma il calcolo, la milza invece appare ingrandita senza lesioni focali. Viene effettuata nell'86 una laparoscopia... Scusi... Dunque... No, ha ragione lei, è corretto, sono io che ho saltato la pagina. Allora, nell'accertamento in corso di ricovero dell'ospedale di Chioggia si conferma - ma non c'era bisogno, poiché il paziente era ascitico - l'ipertensione portale; esami coerenti con perdita della funzione sintetica del fegato, bassa albumina, ridotto numero di piastrine, elevato numero di gammaglobuline. Viene estratto del liquido ascitico a scopo esplorativo e apparentemente non si riesce a diagnosticare la malattia neoplastica perché la paracentesi evacuativa viene in genere utilizzata o per diagnosticare la presenza di una neoplasia in peritoneo oppure per diagnosticare un'infezione del liquido medesimo. Probabilmente esiste un'infezione. Viene dimesso con la diagnosi di cirrosi epatica, epitelioma esulcerato nella regione lombo-sacrale e naturalmente diagnosticata la miocardiosclerosi e la colelitiasi, che avevamo già evidenziato. Nel ricovero successivo all'ospedale di Padova, divisione Chirurgia, avvenuto per effettuare ulteriori accertamenti, si consolida una diagnosi di potus discreto, 3/4 al giorno, però raramente superalcolici; avrebbe smesso il consumo eccessivo di sigarette. L'ecografia dimostra questa volta la presenza di due aree solide nodulari con aspetto a bersaglio, significa che la parte centrale è più iperriflettente, la parte periferica è più ipodensa, piuttosto caratteristico del carcinoma epatico primitivo, del diametro di 2 centimetri situato al quarto e al settimo segmento, che vengono considerate neoplasie maligne; ampia falda di ascite. La prossima. La laparoscopia permette di condurre un esame istologico ecoguidato sul nodulo e di prelevare del liquido ascitico per ulteriore accertamento. All'ispezione il peritoneo non presenta particolari anormalità, il fegato sembra regolare per forma, ma rimpicciolito e aumentato di consistenza. I margini sono rotondi, rigidi e sollevati, insomma, è patologico. La biopsia sul lobo destro dimostra nella zona segnalata dall'ecografia una cirrosi epatica medio-micronodulare in presenza dello scompenso ascitico; l'esame citologico, cioè delle cellule aspirate, sul nodulo è inadeguato per includere od escludere carcinoma epatico e la biopsia extranodulare parla di una cirrosi media, epatica media attività. Il paziente viene trattato per il rischio emorragico con sclerosi delle varici. L'alfafetoproteina nel febbraio dell'86 è moderatamente elevata e il marcatore dell'epatite B è assente. In quell'epoca non si poteva identificare l'epatite C. Un'ecografia ulteriore dimostra che il lobo sinistro del fegato è occupato questa volta da una lesione che ha gli aspetti morfologici delle precedenti, a bersaglio, ma notevolmente maggiori di dimensioni; altre due masse sono presenti nel lobo destro, questa volta ancora aumentate di volume, per lo più raddoppiate o triplicate. Quindi un tumore multifocale in crescita. La diagnosi non è, come i colleghi Bai e Berrino hanno detto, la diagnosi di carcinoma in cirrosi basata su reperto ecografico. La diagnosi è basata e incastrata da questo valore elevato di alfafetoproteina 2000 - ricordo che il valore normale è inferiore a 20 - che in presenza di lesioni espansive del fegato, in particolare quell'immagine a bersaglio, è diagnostica di epatocarcinoma. L'Associazione Italiana Studio Fegato ha emesso recentemente delle linee guida, invitando addirittura ad omettere la diagnosi istologica nei casi di cirrotici con lesioni focali nel fegato con valori di alfafetoproteina superiori a 300. Quindi è una diagnosi vera e certa. La diagnosi finale è cancrocirrosi in scompenso ascitico, ipertrofia della prostata, che emerge qui, con ritenzione cronica di urina e il famoso epitelioma nella regione lombo-sacrale. Mi sembra che venga omessa questa volta la miocardiosclerosi. Nuovo ricovero per questa diagnosi di neoplasia, il fegato non può continuare ad avere questi enormi problemi, il liquido ascitico continua a dare reperto negativo perché è eccezionalmente raro diagnosticare un epatocarcinoma sondando liquido ascitico. Infine, purtroppo, decede per la diagnosi di carcinoma epatocellulare in cirrosi, scompenso ascitico, epitelioma in regione lombo-sacrale, ipertrofia della prostata con ritenzione cronica di urina e ovviamente - la causa del decesso - il collasso cardiocircolatorio.

CALLEA - Il frustolo ottenuto con agobiopsia risultava costituito da frammenti variabili da centimetri 0,2 a 0,5; l'architettura è disturbata dalla presenza di setti che hanno per lo più un orientamento portoportale. Vi è un'occasionale connessione anche portocentrale, però vorrei dire che è profondamente disturbata, ma non realizza ancora il quadro di destrutturazione con i criteri che si richiedono per l'uso di cirrosi, chiamerei questa cirrosi in fieri o cirrosi precoce, pur convinto sul piano, così, personale che la documentazione, la storia clinica raccontata dal professore Colombo non lasci dubbio sul fatto che il paziente abbia sviluppato o al tempo di questa biopsia avesse già la cirrosi, però nel campione di esame questa deve essere chiamata ancora epatite cronica aggressiva in fase di cirrosi precoce. All'interno degli spazi portali, di tutti gli spazi portali, compaiono queste macchie scure e le macchie scure corrispondono ad addensamenti di cellule infiammatorie, prevalentemente di elementi linfoidi. Questi elementi linfoidi sono a volte ben contenuti rispetto al parenchima, altre volte fuoriescono e ne erodono una quantità variabile. Comunque lo stesso fenomeno avviene alla periferia dei setti, per cui questa è una epatite cronica attiva o da interfaccia perché c’è sia necrosi periportale che necrosi perisettale. La prossima diapositiva è molto ardua da descrivere, io passerei alla successiva. Ecco, è una sezione naturalmente piena di artefatti, vedete, questa macchia qui è una macchia d'olio su una cravatta, tuttavia la colorazione è ancora sufficiente per confermarci su un punto, cioè che questo è un setto semicircolare che contiene infiltrato infiammatorio. Questa è una colorazione fatta con un anticorpo contro l'antigene di superficie del virus B, cioè l'HBsAg, che dipinge i citoplasmi di numerosi epatociti, indicativo del fatto che l'aspetto che io vi volevo mostrare nella biopsia precedente, che erano delle peculiari modificazioni citoplasmatiche, erano dovute al fatto che il citoplasma è, appunto, modificato per il contenuto dell'antigene del virus B. Nelle diapositive precedenti vi erano ancora..., se ci vogliamo tornare un momento perché ritorna utile richiamare il concetto di questa famosa retrazione cicatriziale. Vedete questo aspetto un po' festonato degli spazi portali, che è indicativo proprio del fatto che l'epatite cronica procede a delle fasi di attività e di remissione che hanno anche una natura spontanea, non obbligatoriamente sono indotte da qualsivoglia terapia. Cioè, ogni epatite cronica ha un andamento ondulante, per cui l'infiltrato infiammatorio un po' progredisce, un po' rientra e nel rientrare lascia il suo ricordo, cioè cicatriziale, questo effetto microcicatriziale, e questa deformazione del profilo che ricorda un po' le conchiglie. Non vi ho potuto dimostrare le cellule che noi chiamiamo con citoplasma fondo vitreo, che contengono l'HBsAg, ma ci sarà un caso successivo in cui la diapositiva è più contrastata, spero che ci sia meno luce. Per cui concluderei con questa proposta diagnostica, che siamo in presenza di una cirrosi epatica in stadio precoce, in cui ancora prevale la componente epatitica che è di natura cronica e ha segni di attività ed è marcata dalla positività dell'antigene di superficie del virus B.

COLOMBO - In conclusione il signor Bruno Gorin decede per un carcinoma epatocellulare che si è sviluppato nel contesto di cirrosi epatica che è apparentemente causata da infezione cronica da virus dell'epatite B. In questo paziente noi non riconosciamo alcun ruolo causale o concausale dell'esposizione professionale, oltre tutto l'esposizione professionale, secondo le nostre stime, era stata giudicata di entità medio-bassa. Il prossimo paziente è il signor Leonardi Giannino.

 

LEONARDI GIANNINO

 

COLOMBO - E’ stato discusso dal dottor Bai come una epatopatia e poi la presenza di una massa addominale non precisata in termini di diagnosi. Ho ridiscusso il caso l'anno successivo come una malattia epatica probabilmente da alcool oppure di origine metabolica, intendendo o la dislipidemia o l'acronimo Nash come steatiepatite non alcool in un paziente che era affetto da ipertensione arteriosa essenziale. Il dottor Bracci discute il caso come epatopatia cronica con segni evolutivi in assenza di fattori di rischio extralavorativi, quindi né alcool né epatite virale. Il professor Rugge include il paziente tra quelli che nella maggioranza dei casi steatosi e fibrosi epatica si combinavano insieme producendo aspetti morfologici suggestivi di presenza di lesione epatica dovuta ad abuso alcool. Non erano presenti lesioni cirrotiche. Il dottor Martines non ha incluso a verbale il caso, ma nella sua lista delle diagnosi include il paziente come epatopatia cronica ad alta esposizione. Il paziente aveva avuto infatti una elevata esposizione professionale, era autoclavista; il paziente aveva avuto nella sua storia, da noi già discussa in aula, un riscontro di sostenuto consumo di bevande alcoliche, vino, un litro, e superalcolici. Fu ricoverato alla Medicine del Lavoro di Padova con una diagnosi di steatosi epatica attribuita alla professione. La prossima. La malattia epatica fu studiata mediante laparoscopia e biopsia epatica. Avevamo dei valori di MCV al limite superiore della norma, un aumento del colesterolo, un disturbo della glicemia, come dicevo c'era una solida diagnosi di dislipidemia. La prossima. Negli accertamenti diagnostici che noi abbiamo rinvenuto nel faldone D3/101 risulta questo ricovero del '77, dove il paziente lamentava disturbi tipo capogiri e dispepsia e denunciava di aver sospeso il fumo e limitato il potus ad un bicchiere di vino al pasto, quindi incongruente con quanto spontaneamente dichiarato in precedenza. Aveva chiazze di eritema non pruriginose al volto e al tronco, che sembravano però evanescenti. L'esame obiettivo all'ingresso dimostrava dolenzia nel punto epigastrico, cioè alla palpazione della cosiddetta bocca dello stomaco, un fegato che debordava due dita dall'arco e la milza che era apprezzabile, quindi un sintomo di epatosplenomegalia. Il paziente aveva dei valori di MCV questa volta vicini o patologici, 96, e continuava ad avere dei segni di ipercolesterolemia ed enzimi vicini alla norma, eccetto la Gamma GT alterata. La biopsia epatica di cui sopra parla di minuti frustoli di fegato con note di rigonfiamento, steatosi degli epatociti e l'attivazione delle cellule di Kupffer, cioè in pratica non esita come referto diagnostico. Segnala soltanto delle alterazioni. Avremo modo di tornare. La prossima. Alla dimissione il paziente viene considerato come portatore di intossicazione cronica da cloruro di vinile monomero con una moderata malattia epatica ed interessamento della milza. Dimesso, il paziente è stato riscontrato affetto da malattia epatica, epatosteatosi, da cloruro di vinile, con alterazioni ematologiche, intende dire gli esami degli enzimi epatici, in questo senso. La diagnosi, oltre che enzimatica, era laparoscopica esplorativa, non si riesce a ricostruire le diagnosi o comunque le notizie presenti sulla lettera di dimissione. Alterazioni vascolari del fondo dell'occhio che vengono attribuite senz'altro all'effetto vasculotossico del cloruro di vinile; è necessario che il paziente, quindi, rimanga a riposo per un mese e venga trattato con epatoprotettori, dieta congrua e quando riprenderà il lavoro non sia più esposto assolutamente a CVM. Nel ricovero dell'anno successivo, sempre a Padova, il paziente lamenta queste algie nel lipocondrio destro, cioè nella regione dell'addome che ospita il fegato, la pitiriasi rosacea al torace, che non è associata alla malattia epatica, un reperto obiettivo di minimo ingrossamento del fegato, esami di alterazioni epatiche sfumate, 21 di gammaglobuline; nella sostanza non vi è nulla di interessante dal punto di vista epatologico. La diagnosi dermatologica è di pitiriasi rosacea; la diagnosi di dimissione, invece, è malattia epatica da cloruro di vinile. L'anno successivo rientra per ulteriori accertamenti di questa malattia di fegato. Il paziente apparentemente non è stato esposto a vinilcloruro a seguito delle raccomandazioni ricevute nei precedenti ricoveri, tuttavia lui ha di nuovo delle alterazioni cutanee, lamenta disturbi in ipocondrio di tipo trafittivo e stanchezza da due mesi. E' iperteso, però, attenzione, non è controllato da terapia farmacologica, quindi, insomma, uno potrebbe anche collegare l'astenia ad un mancato controllo terapeutico dei valori della pressione arteriosa. E' negativo l'esame obiettivo all'ingresso, però purtroppo il fondo dell'occhio già lamenta una retinopatia vascolare, questa volta correttamente attribuita ai valori sostenuti di pressione arteriosa. Gli esami del sangue sono irrilevanti per definire una lesione epatica. Alla dimissione persistono i segni clinici e le lievi alterazioni dei dati di laboratorio da ricondursi a moderata malattia epatica da cloruro di vinile. Presente la splenomegalia e la ipertensione iniziale. Ipertensione, immagino, ipertensione portale. Terapia consigliata: vitamine, cosiddetti epatoprotettori, farmaci capaci di ridurre i valori della pressione sistemica, antinfiammatori, antidolorifici, le vitamine. Viene nuovamente ricoverato per ragioni non rinvenibili negli atti. L'esame obiettivo non è disponibile; le piastrine questa volta sono ridotte, ricordiamo che il paziente aveva documentato splenomegalia. E' negativo il marcatore di infezione con virus dell'epatite B; gli esami di sangue sono sostanzialmente nella norma. Io credo, per il persistere di questa ipertensione arteriosa, viene sottoposto a biopsia renale e ha diagnosi di glomerulonefrite mesangiale con fenomeni di vasculite, cioè una malattia severa con proliferazione del mesangio e probabilmente, quindi, note di progressività. Diagnosi della dimissione: ipertensione arteriosa essenziale con nefrite interstiziale di grado medio, trattato con antipertensivi, rimozione del sale dalla dieta e ovviamente controlli periodici. In un successivo ricovero dell'82 si raccorda la diagnosi, tanto per tornare sulla malattia epatica che viene di nuovo riferita da cloruro di vinile, sulla quale però si sarebbe sovrapposta recentemente l'ipertensione arteriosa di cui sopra, malattia da piccoli vasi documentata a livello, quindi, renale mediante biopsia renale. Si ritiene che il quadro nel suo insieme sia da ricondursi all'azione del vinilcloruro monomero, quindi una diagnosi pesante. Nel '79, ricoverato questa volta in clinica medica, l'ipertensione arteriosa viene più correttamente identificata come essenziale idiopatica, quindi non professionale, e la nefrite interstiziale di modico grado; la glomerulonefrite mesangiale con fenomeni di vasculite è probabilmente il ritorno di quella diagnosi istologica vista precedentemente. Concomita sempre questo modico ingrossamento del fegato; questa volta le piastrine sono spontaneamente, o credo, a seguito delle terapie praticate, aumentate di numero dal 140.000 a 210.000; gli esami di sangue sono indifferenti e ritengo indifferente anche il quadro obiettivo generale. Gli esami successivamente forniti, nel '94, quindi più vicino a noi, dimostrano questa volta un incremento sostanziale delle Gamma GT e le transaminasi GPT due volte il valore superiore alla norma. Una visita dell'Inail nel novembre '94 attribuisce una rendita del 25% per malattia epatica con splenomegalia e ipertensione arteriosa e una malattia renale e la retinopatia vascolare. Gli esami di due anni fa mostrano ferro, glicemia, creatinina, bilirubina, trigliceridi in ambito di norma; trascurabile movimento degli enzimi epatici; piccola alterazione del colesterolo e le piastrine nuovamente ai valori di 140.000, con glicemia a valore limite. Si ricovera recentemente - lo scorso anno - a San Donà del Piave in Chirurgia per un'ernia ombelicale. Il fegato questa volta sembra più aumentato rispetto ai controlli precedenti e noto anche un incremento dell'MCV a 96; le piastrine sono ancora a valori moderatamente bassi, ma al limite della norma; persiste la proteinuria e glicosuria come da diagnosi renale; mentre gli altri esami sono solo marginalmente alterati, segnalano una bilirubina al limite, una gamma GT di quattro o cinque volte la norma e protrombina moderatamente ridotta. L'esame ecografico dimostra una malattia epatica cronica di impronta fibrotica, una diagnosi un po' azzardata in termini ecografici, comunque la accettiamo al momento. Non vi è ascite; il pancreas non è valutabile, la milza nemmeno, la milza era sempre stata considerata ingrandita in precedenza. Il paziente risulta dimesso con la diagnosi di ernia ombelicale, insufficienza aortica, mi sembra una diagnosi nuova a questo punto, ipertensione arteriosa che ha determinato verosimilmente la complicanza; malattia epatica cronica; un intervento chirurgico di plastica con protesi, non saprei qualificare. Nel giugno dello scorso anno il dottor Bartolucci per conto del dottor Casson visita questo paziente, riceve un'anamnesi di modesto consumo alcolico e di sospensione del fumo da venti anni, in passato però era un forte fumatore. In passato vengono identificati i quadri morbosi di cui ho appena parlato, riferiti a quella epatopatia cronica a prevalente impronta fibrotica, andrebbe aggiunto, però, su base di diagnosi ecografica. Le prove di funzionalità epatica risultano notevolmente alterate, io francamente sarei sorpreso perché fino a pochi mesi prima erano solo alterate in modo liminare. Tuttavia il paziente è dichiarato sovrappeso, il fegato deborda di 2 centimetri dall'arcata costale e non duole. Coevo a questa visita gli accertamenti medici mostrano questi enzimi, che francamente non configurano queste prove di funzionalità epatica notevolmente alterate. Io più prudentemente le definirei al limite della norma. Le piastrine sono 133.000, quindi appena diminuite rispetto al precedente; questa volta il test del virus C viene eseguito, è negativo e l'ecografia dà una sorpresa perché questa volta il fegato è aumentato nelle due componenti, lato destro e sinistro, ma ha i contorni bozzuti, un segno che noi tendenzialmente attribuiamo alla cirrosi; un'ecostruttura brillante in superficie; dà una dilatazione della vena porta e una milza questa volta - però mi sorprende - di dimensioni normali, mentre in precedenza era sempre stata considerata aumentata di volume. Io mi fermo qui per il commento del professor Callea.

CALLEA - Il materiale bioptico consiste di un'agobiopsia del 1977, costituita di cinque piccoli frammenti di dimensioni variabili da un millimetro a 4 millimetri. Io mi sono limitato a fotografare dei campi rappresentativi, in particolare questo che mostra nella parte alta - il margine della diapositiva - uno spazio portale, forse un altro spazio portale con un dotto biliare qui. Non vi è significativo aumento della cellularità infiammatoria, se non forse un'occasionale elemento linfoide in più; il confine tra lo spazio portale e il parenchima è netto. Il parenchima, invece, si caratterizza per presenze di modificazione dei citoplasmi e degli epatociti, che appaiono ora ballonizzati, rigonfi, o chiarificati con microvacuoli di steatosi o trasformati essi stessi in gocciole di steatosi che spingono il nucleo alla periferia in maniera eccentrica, cosiddetta anello con castone. Questo è il quadro della steatosi. Il tipo di illuminazione non consente di apprezzare altre modificazioni citoplasmatiche, come questi piccoli pennacchi o sinofili; in altri punti, vediamo, mi sembra che ci sia un'altra diapositiva nella quale in questo punto io ho annotato due o tre strutture rotondeggianti riferibili a megamitocondri. Nelle cellule di rivestimento dei sinusoidi, che sono normali per quanto riguarda gli endoteli, in alcune cellule di Kupffer sono presenti dei granuli bruni refrattili che sono indicativi di presenza di ferro, seppure - come ho anticipato altre volte - la colorazione per il metallo sarebbe utile, se non necessaria, per la conferma definitiva che trattasi in realtà di ferro. La prossima. In conclusione, con le limitazioni del frustolo, che sono queste, io trovo un po' sorprendenti alcune indicazioni che sono emerse nella storia clinica di un'architettura che potrebbe essere disturbata, perché per quello che è dato da vedere nella biopsia l'architettura invece sembra preservata; c'è un minimo grado di fibrosi e di infiammazione, ma veramente minimo; per il resto le principali modificazioni riguardano i lobuli e sono rappresentate da un grado variabile di steatosi, dalla presenza di megamitocondri e da una lieve siderosi. Tutti questi elementi messi insieme suggeriscono la diagnosi di epatite steatosica, in cui la presenza di siderosi e di megamitocondri fa favorire l'origine alcolica piuttosto che quella non alcolica.

COLOMBO - In questo caso, signor Presidente, se io non ho compreso male l'organizzazione temporale dei reperti, l'esame istologico è del '77, vero, dottor Casson?

 

Pubblico Ministero: sì, infatti volevo chiedere proprio questo dato a conferma. Sì, sì, '77.

COLOMBO - Allora io riesco a spiegarmi abbastanza l'evoluzione del caso, perché io credo che nel '77 il nostro paziente ammettesse un consumo alcolico più solido di quanto ha poi recentemente ammesso, perché probabilmente dopo è andato diminuendo. In quell'epoca, quindi, veniva segnalata una alterazione epatica più solida e il professor Callea pone diagnosi di epatite alcolica. Mi pare di comprendere che ventidue anni dopo un'ecografia, ma non una biopsia epatica, suggerisce una cirrosi o una deformazione della superficie del fegato suggestiva per cirrosi. E` ovvio che a questo punto, siccome la persona è giovane, ha 64 anni, io dal punto di vista clinico vorrei ripetere una biopsia per convalidare questo supposto, però non c'è discrepanza in queste nostre analisi perché la biopsia refertata dal professor Callea è del '77 ed era una forma fresca di necroinfiammazione da alcool del fegato e allora c'erano i disturbi che abbiamo già discusso, il fattore eziologico ammesso. Poi nel tempo potrebbe avere accumulato alcool in modo non esagerato, ma magari capace di progredire a cirrosi. Io credo che comunque sia, se noi dobbiamo, signor Presidente, repertare, peritare il paziente nella sua attualità, ci siano dei segni indiretti di evoluzione cirrotica, ma dei segni diretti di lesione specifica infiammatoria da alcool di ventidue anni prima e noi nell'esame istologico e nella storia clinica escludiamo un ruolo causale e concausale per le ragioni più volte riportate di danno da esposizione professionale.

 

Presidente: ci possiamo fermare qui. Ci vediamo allora venerdì, grazie e buonasera.

 

RINVIO AL 12 GENNAIO 2000

 

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