UDIENZA 14 DICEMBRE DEL 1999

 

Collegio:

Dr. Salvarani Presidente

Dr. Manduzio Giudice a latere

Dr. Liguori Giudice a latere

 

PROC.  A CARICO DI - CEFIS EUGENIO + ALTRI -

 

Presidente: procede all’appello. Allora possiamo cominciare.

 

Pubblico Ministero: questa mattina si può cominciare con le audizioni dei consulenti tecnici professor Rugge e professor Martines, quindi se si accomodano al tavolo, adesso indicherò anche le loro specialità.

 

 

DEPOSIZIONE CONSULENTE  

DR RUGGE

 

PUBBLICO MINISTERO

 

DOMANDA - Il professor Rugge è professore associato di anatomia patologica all’Università di Padova, direttore del servizio di anatomia patologica dell’U.L.S.S. 15 del Veneto ed è specialista in anatomia patologica e oncologia. Il collega, invece, è ricercatore universitario presso il Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Gastroenterologiche dell’Università di Padova, aiuto della Divisione di Gastroenterologia e specialista in medicina interna. Dovranno essere presentati e discussi in particolare questa mattina i vetrini, i reperti che sono stati richiesti anche su indicazione dei difensori degli imputati ai vari ospedali, alle varie strutture ospedaliere del Veneto in relazione ai casi che sono già venuti all’esame del Tribunale in varie epoche. Io ho consegnato poco fa questo elenco reperti al Tribunale, credo che un paio ne abbiano consegnati anche le difese in fotocopia e l’elenco reperti è aggiornato alla data del 7 dicembre ‘99 con indicazioni di tipo cronologico. Credo ne fosse già in possesso, comunque ne consegniamo alcune altre copie. Il problema di questi reperti è stato determinato dal fatto che non tutte le strutture ospedaliere ne erano in possesso, lì vengono scritti anche quelli che sono stati richiesti e non sono stati trovati per vari motivi di disorganizzazione di queste strutture ospedaliere. Poi il professor Rugge illustrerà al Tribunale quali campioni, tra quelli che sono arrivati, sono anche stati ritenuti adeguati per un esame relativo alle patologie del fegato in particolare, quali campioni le strutture ospedaliere hanno mandato e non riguardavano invece il fegato ma altri organi; comincerà illustrando qual è il metodo che è stato utilizzato per l’analisi di questi campioni e i risultati cui è pervenuto. Quindi prego, che inizi il professor Rugge.

RUGGE - Sono stato richiesto di quanto segue, cioè di caratterizzare le lesioni istologiche in una coorte di pazienti esposti a cloruro di vinile monomero e il materiale biologico che ho avuto a disposizione è stato costituito da inclusioni in paraffina di campioni biologici e da preparati istologici allestiti con varie metodiche e di varia epoca. La premessa penso che sia inutile, nel senso che il ricorso più volte in quest’aula al cloruro di vinile per azione di enzimi ossidanti, tra i quali un ruolo cruciale è giocato dalla citocromo ossidasi P450 e produce metaboliti elettrofilici o si trasforma in metaboliti elettrofilici, tra i quali l’ossido di cloroetilene e la cloroacetaldeide. Questi hanno capacità mutagene. Il discorso è ovviamente semplificato in quanto, non di mia stretta pertinenza, ma l’accenno è rilevante in quanto la costituzione nel DNA è stata dimostrata - e non solo nel modello epatico - capace di indurre mutazioni del DNA, secondo la letteratura relazionate allo sviluppo di malignità. Prima di elencare quelli che sono stati i risultati delle indagini che ho svolto, vorrei illustrare brevemente qual è stato il mio approccio o quello che è in genere l’approccio alla diagnosi morfologica. Un elemento di base è costituito dalla conoscenza delle singole lesioni morfologiche che concorrono alla realizzazione di un fenotipo patologico, e mi pare che la ricorrenza in quest’aula di terminologia tecnica sia tale da non necessitare ulteriore precisazione. Dunque, un fenotipo deviante dalla norma. Nel caso singolo in oggetto il riconoscimento delle alterazioni fenotipiche che compongono le alterazioni presenti nel caso è il secondo livello dell’indagine. Ciascuna di queste alterazioni fenotipiche viene poi gerarchizzata nel suo valore diagnostico e qui torna utile ricordare il concetto di number of needer to diagnose, perché io credo che, benché esso sia nato nella pratica clinica e laboratoristica, l’anatomia patologica e la diagnostica istopatologica, non è poi così dissimile da quello che accade quotidianamente nella clinica. Per questo ricordo come l’NND costituisce, rappresenta, esprime il valore diagnostico di un test, che nella diagnostica istocitopatologica è in realtà o può essere equiparato al valore diagnostico di una singola variabile morfologica. La formula per ricavare questo valore l’ho riportata e, come vede, coinvolge sia la sensibilità del test che la sua specificità. Forse questo discorso, che può risultare comunque stringato e pertanto non del tutto comprensibile, viene meglio chiarito da un esempio. L’esempio che ho scelto è il seguente: noi poniamo di dover fare diagnosi di un’infezione, e ho scelto il modello dell’helicobacterpylori. Bene, in questo tipo di contesto la diagnosi di infezione da helicobacterpylori può essere prodotta attraverso l’esame istologico diretto di campione di mucosa gastrica. La sensibilità, come voi vedete, è molto alta, la specificità lo è altrettanto, il valore del test che noi abbiamo definito è circa pari a 1, il che significa, in termini molto banali, che basta un’osservazione in visione diretta per avere la positività o la negatività del test. La presenza dell’infiammazione acuta è pure associato a infezione da helicobacterpylori, ma è meno sensibile e meno specifica, il che significa che tale minore sensibilità e minore specificità risulta in un valore di NND più alto di quello visto in precedenza. Infine anche l’infiammazione cronica con elevata sensibilità e discreta specificità si associa all’helicobacterpylori, ma poiché si associa anche ad una serie di altri tipi di patologie, il valore del test risulta più alto e ancora più alto è il titolo anticorpale IGA, il che significa che ci vogliono tre esami condotti attraverso questo tipo di metodica per accertare la presenza di una infezione. Questo è il significato da attribuire alla figura statistica che io ho rappresentato. Procedendo, tra le lesioni che compongono il quadro polimorfo di una alterazione morfologica, più o meno consciamente si seleziona uno spettro di ipotesi diagnostiche e quindi si stila una lista di possibili diagnosi differenziali. Attraverso la ricerca degli indici più appropriati o che meglio si possono attribuire ad uno specifico quadro patologico si arriva alla formulazione della diagnosi e l’ultimo stadio dovrebbe essere quello della validazione della diagnosi. Ora, la validazione della diagnosi in patologia, in anatomia patologica in particolare non è una quotidianità. Ciononostante esistono test per farci dire con quanta frequenza noi siamo corretti nel diagnosticare, ma anche il discorso della correttezza nel diagnosticare va preso con intelligenza, nel senso che non esiste o non esiste sempre una verità immutabile, esiste però una serie di persone che coerentemente e consistentemente giudicano lo stesso quadro in modo omogeneo. Passiamo così e ci spostiamo lentamente nel campo che non è più quello della metodologia della diagnosi, ma quella della validazione della diagnosi, quello cioè di una patologia basata sulle evidenze dove l’elemento evidente di questo tipo di approccio sta nel fatto che molte persone, guardando lo stesso quadro, lo definiscono nello stesso modo. I valori di concordanza sono stati studiati attraverso vari tipi di metodiche. Una delle tante è quella che ha come risultato il valore del K statistico. Questo tipo di test può offrire dei risultati scalari tra un valore di 0 e un valore di 1, dove il valore di 0 afferma l’assoluta assenza di concordanza, mentre il valore di 1 afferma la consistenza nel giudizio diagnostico nel 100% dei casi. La verità, o per lo meno quella che secondo me è la verità, è che sia il valore di 0 che il valore di 1 sono difficilmente visti in ambito di letteratura scientifica, sia perché è molto raro che una serie di patologi che si reputano scelti nel giudizio di un quadro, perché sono cultori della materia, siano tutti in disaccordo nel giudizio dello stesso sia per il fatto che è altrettanto raro che tutti siano perfettamente d’accordo. Più frequentemente, pertanto, i valori di un K statistico correttamente valutato si collocano ovviamente nelle parti intermedie della scala. Ora, su come valutare questi gradi intermedi si sono accesi dibattiti e quello che io ho riportato in questa diapositiva è un parere corrente di letteratura accreditata. Questo distingue tre livelli di agreement, tre livelli di consistenza nell’acquisizione di un giudizio diagnostico: una bassa consistenza, cioè un basso accordo tra più lettori di uno stesso preparato istologico; un accordo che può essere definito buono o accettabile; un valore che viene definito eccellente. L’aggettivazione con la quale i vari livelli di questa scala sono etichettati è variabile e le sfumature nell’aggettivazione sono spesso legate all’uso nell’una o nell’altra lingua, per cui il basso in italiano non è esattamente o può non essere esattamente simile al low inglese. Ma ho cercato, come si dice, in buona fede di dare una traduzione accettabile o comunque una traslazione nella lingua scientifica corrente accettata. Dunque tra 0 e 1. Si potrebbe pensare che se un valore di 0,5 o, se preferite..., 0,5 mi pare più corretto, è un errore di trascrizione, un valore di 0,5 fosse un valore accettabile. La verità è che un K statistico che vale 0,5 è già un ottimo valore di K, tanto buono che la Società Britannica di Gastroenterologia nelle sue pubblicazioni finalizzate a costituire delle linee guida nella diagnostica istopatologica di alcune affezioni del gastrointestino ritiene già valido un valore di K che si colloca al di sopra dello 0,4. Ed ora passerei a quelli che sono stati il metodo e i materiali del mio lavoro, i metodi utilizzati. Intanto va fatta una precisazione, anzi, vorrei ricordare quanto già detto precedentemente. Quello che è stato il materiale a mia disposizione è riassumibile come segue: strisci di prelievi citologici acquisiti per citoaspirazione; inclusioni in paraffina di campioni biologici acquisiti da pazienti viventi o defunti; preparati istologici colorati con varie colorazioni in assenza di preparati, in assenza del corrispettivo incluso in paraffina. Queste sono le tre categorie di materiale, credo di non scordarne nessuna. Quando era possibile, non in tutti i casi, ove era necessario certamente, le colorazioni da noi utilizzate per formulare una diagnosi o un’ipotesi diagnostica sono state l’ematossilignosina, il pass dopo la gestione con diastasi, l’impregnazione argentica per le fibre reticolari e il metodo di Van Gieson. Io non so se sia necessario ricordare qui qual è la finalità di queste colorazioni. Vorrei farlo molto brevemente: esse servono a distinguere costituente da costituente nell’ambito di un tessuto umano o vegetale o proveniente da animale, naturalmente. Questo tipo di colorazioni aumentano la nostra sensibilità e la nostra specificità nella diagnosi. Un altro tipo di metodo è quello della reazione immunocitochimica o immunoistochimica. Questo ha per alcuni aspetti maggiore specificità dei precedenti, si basa su di una reazione antigena anticorpo e cioè si basa sul principio che alcuni anticorpi marcati con opportuni coloranti - cerco di semplificare, senza semplificare troppo - con alcuni coloranti, dicevo, riconoscono dei costituenti specifici di alcuni tessuti. In questo tipo di reazioni si scrivono quelle che noi abbiamo fatto nei casi da noi ritenuti opportuni, reazioni per ricercare un antigene, che è l’alfacitoproteina, con tipi di citocheratine, alcuni tipi di antigene CD, alcuni..., il fattore VIII, la presenza di uno degli antigeni del virus B, la presenza di antigeni che appartengono elettivamente, ma non esclusivamente, ai melanociti, la presenza di... Un altro tipo di specificazione in questo contesto credo che sia doveroso, e cioè non sempre il materiale che noi abbiamo avuto a disposizione era adeguato ai fini di valutare le caratteristiche morfologiche che dovrebbero essere sempre valutabili ai fini di raggiungere una formulazione diagnostica. Ho riassunto questo tipo di problematica in questa diapositiva, dove ho trattato dell’adeguatezza del campione. In alto a sinistra voi vedete quello che, parlando di fegato, è un frammento, un campione agobioptico ideale. Esso, come vedete, è superiore alla lunghezza di un centimetro e questo consente che vari punti di repere della normale architettura epatica siano presenti, ciò che evidentemente facilita e consente la valutazione della deviazione presente nel campione in oggetto rispetto alla norma. E’ evidente che dall’ideale si passa non infrequentemente alla quotidianità diagnostica, dove vari tipi di ostacoli possono frapporsi tra l’obiettivo - questo - e il raggiungimento dello stesso. La frammentazione, le caratteristiche stesse del materiale che si preleva, quando non si parli di fegato o anche altri tessuti, talvolta si oppongono a che il campione che vorremmo fosse rappresentativo di lesione lo sia in realtà. Dunque, in presenza di campione inadeguato ai fini di una caratterizzazione della lesione patologica, la diagnosi che io ho proposto è stata quella di campione inadeguato e sotto questo tipo di dizione, con questo tipo di etichetta diagnostica, ho voluto definire tutti quei quadri che a mio parere non realizzavano un reperto che consentisse una diagnosi accettabilmente credibile. Ho provveduto ad una serie di esempi delle motivazioni per le quali, per lo meno nella nostra esperienza, il campione non era risultato adeguato, per esempio: la sede di prelievo non era quella attesa o il target non era stato raggiunto, le dimensioni del campione, ho fornito un esempio precedentemente. Ma, trattandosi di materiale che è stato prelevato dopo la morte in taluni..., anzi, in non rari casi noi abbiamo avuto a disposizione campioni alterati dai processi autolitici putrefattivi postmortali. Entrerei nel merito dei nostri risultati sfrondando quella serie di pazienti da quanti non erano casi valutabili, a mio parere, in modo compiuto. Voi vedete nella legenda che ho distinto campioni citologici e campioni istologici. Questo è l’elenco dei pazienti, non so se sia il caso che io li enumeri uno per uno: Babolin, Barbisan...

DOMANDA - Sì, indichi i nomi delle persone a seconda del tipo di campione.

RUGGE - Babolin, si trattava di un preparato istologico; Barbisan, si trattava di un preparato istologico; Bartomiello, si trattava di un preparato istologico; Brusò, un preparato istologico; Marcomini Secondo era un campione citologico; Pin Pierluigi era ancora un campione istologico; Scaggiante Severino era ancora una volta un campione citologico. Voi vedete che in questo caso, cioè nel caso di Pin Pierluigi, in realtà la qualità del campione istologico era ai bordi di una valutabilità, tanto che ho pensato corretto introdurre in questa la specifica di un sospetto di cirrosi che non concretizza una diagnosi compiuta, ma come guardare attraverso il buco della serratura ci consente comunque di prefigurare che il campione abbia deviazioni, come si dice, consistenti o compatibili con una ipotesi diagnostica del tipo di quella suggerita. Vedete anche che in questo tipo di elenco figurano due casi etichettati come C. Essi sono ambedue prelievi citologici. La prevalenza di campioni citologici inadeguati nell’esperienza di questa sede è stata piuttosto elevata, praticamente 2 su 3. Consideriamo che molti di questi preparati sono stati ottenuti..., o alcuni di questi preparati, se io cito a memoria e quindi correttamente, sono stati ottenuti agli albori di una tecnica o per lo meno all’inizio dell’adozione di una tecnica, per lo meno nelle mani di chi l’ha adottata, che non ha certamente favorito l’elevata qualità del risultato. In tutti i casi che io ho elencato precedentemente io ho avuto la possibilità di osservare, per quanto in modo inconclusivo, spero non inconcludente, dei preparati istologici, istologici o citologici riferibili come provenienti dal fegato. Questo è un altro elenco di materiale che non comprende il tessuto epatico. Si tratta di una lunga serie di inclusioni o di preparati istologici relativi prevalentemente a campioni autoptici. Dunque campioni istologici non comprendenti fegato. Ho asteriscato il caso di Ferrari Guerrino e di Giacomello Ottavio per la ragione seguente: in ambedue questi casi erano presenti tra i campioni osservati delle neoplasie che mi è parso corretto segnalare. Erano neoplasie, dunque, non epatiche o non primitivamente epatiche, accertate in soggetti nei quali i campioni di tessuto non comprendevano tessuto epatico. In modo particolare Ferrari Guerrino è stato dimostrato affetto da adenocarcinoma polmonare e Giacomello Ottavio da carcinoma squamoso delle vie aeree superiori. Io credo che si sia già parlato molto in quest’aula di quanto ruota attorno alla patologia epatica, sicché il rischio di ridondanza è certamente elevato. Ma poiché sono stato chiamato a formulare delle ipotesi diagnostiche, mi pare opportuno illustrare la metodologia, anche se lo farò in modo stringato, e anche cercare di inserire quelli che sono i risultati delle indagini eseguite in un contesto che sia un contesto allargabile ai confini di una storia naturale. Con questo certamente non sarò esaustivo, ma incorniciare i risultati in una problematica più generale io credo che non faccia parte dei quesiti richiestimi. Ho portato delle diapositive che, indipendentemente dalla qualità certamente non brillante di alcune di esse, cercano di illustrare in modo adeguato quello che è quanto desidero dirvi a proposito delle deviazioni macroscopiche che costituiscono le tappe successive attraverso le quali si sviluppa una neoplasia epatica, ovviamente non nella totalità dei casi. Nel primo riquadro voi vedete illustrato un fegato non cirrotico. Non è un fegato che scoppia di salute, ma è comunque un’alterazione non di tipo cirrotica, mentre la nodularità che corrisponde a questo reperto indica che uno stato indubitabile di cirrosi, cioè di alterazione strutturale, come vedremo successivamente, del tessuto epatico si sia certamente verificato. Delle discromie superficiali forse sarebbero più facilmente apprezzabili. Non si tratta evidentemente di alterazioni periodiche, è un reticolo circolatorio che si fa visibile al di sotto di quella capsula che come un film di domopak avvolge il tessuto epatico. L’associazione con la quale, anzi, la frequenza con la quale si associa alla presenza di cirrosi epatica un nodulo o più di un nodulo talvolta e questo..., più di un nodulo talvolta di tipo neoplastico, ha fatto sì che a questo itinerario fosse attribuito onore di via, di storia naturale della carcinogenesi epatica a stadi multipli. I singoli stati possono variare per caratteristiche eziologiche, per frequenza epidemiologica, il che è risultato a sua volta sia in fattori ambientali che in fattori genetici. Esiste una seconda via alla carcinogenesi epatica, questa non passa attraverso il fegato cirrotico, ma un epatocarcinoma può coesistere con fegato che cirrotico non è. Dunque, epatocarcinoma-cirrosi negativa, epatocarcinoma-cirrosi associata. Se quello è l’aspetto macroscopico di questa ipotesi da più parti condivisa che un carcinoma epatico si possa sviluppare più frequentemente sulla base di quelle complesse modificazioni della biologia del fegato che si associano alla cirrosi, se quello, dicevo, che ho illustrato precedentemente era l’aspetto macroscopico, questa è una esemplificazione delle alterazioni istologiche che sottendono le alterazioni macroscopiche precedentemente descritte. L’ordine della sequenza, in questo caso, è quello che vi propongo: un fegato normale, in questo caso clorato con una impregnazione argentica, che consente di evidenziare con chiarezza i due punti di repere di una struttura epatica normale. Il fegato è un solido costituito da mattoni giustapposti; in questo due elementi sono i punti di repere classici della morfologia dello stesso, parlo della morfologia istologica in questo caso in modo particolare, gli spazi portali e le vene centrali, il sangue - con una schematizzazione della quale sarò perdonato - arriva qui e va via da qui. Questi due punti di repere costituiscono la struttura del fegato normale, che talvolta in presenza di lesioni o di agenti eziologici di varia natura si modifica progressivamente. Questo tessuto che voi vedete in colore bruno-nerastro aumenta più o meno rilevantemente consensualmente ad alterazioni sia nel tessuto interposto che ad alterazioni più complesse, nel merito delle quali entreremo successivamente. Dunque, questo aumento del tessuto connettivale, ma non soltanto questo, porta ad alterazioni strutturali che prefigurano la comparsa di una nuova strutturazione in forma nodulare o quasi nodulare, qui già apprezzabile, anche se in modo incompleto, qui assolutamente non presente. Questo che voi vedete è l’equivalente di questa area certamente un poco espansa, anche per il fatto che a tutti voi sarà risultato subito evidente che l’ingrandimento al quale guardiamo queste due alterazioni..., è assolutamente diversa. Dunque, dicevo una fibrosi, e la fibrosi è testimoniata dalla presenza di queste strutture bruno intense che modificano la normale costituzione del tessuto epatico. Quando aumenta questo tessuto fibrotico esso può diventare talmente rilevante da rinserrare nel suo contesto delle aree, questa volta sì nettamente nodulari di epatociti e questo è il reparto cardine, anche se non il solo, della destrutturazione e ristrutturazione cirrotica del fegato. L’ultimo evento è quello di una degenerazione secondo lo schema che vi ho proposto precedentemente, è quello di una possibile degenerazione neoplastica, cioè tumorale e maligna, di questi noduli. Qui vedete il margine di un nodulo - questo - che è posto accanto ad un’altra area grossolanamente nodulare, nella quale la diagnosi proposta, anche in virtù dell’assenza di struttura reticolare o reticolinica, scusate, è quella di epatocarcinoma. Dunque, per riassumere, fegato normale, fegato fibrotico, cirrosi epatica, cirrosi epatica associata ad epatocarcinoma. Criteri diagnostici, lunghi da numerare, talvolta complessi, talvolta non recepiti uniformemente nella letteratura, ma comunque riassunti in questa diapositiva, nella quale gli epatociti appaiono così come essi appaiono colorati con ematossilinosine in un preparato istologico; queste le cellule epatocitarie, questo il pavex di una struttura epatica normale ai quali cordoni epatocitari si interpongono queste lacune, che sono le lacune vascolari - tutto questo certamente lo avrete sentito dire meglio da altri - qui una cellula di sponda che borda il canale attraverso il quale fluisce il sangue. Questo è un fegato normale, questa la deviazione neoplastica dello stesso in forma di epatocarcinoma, caratterizzato quest’ultima da una citologia anomala, rapporto nucleocitoplasmatico alterato, dimensioni del nucleolo, caratteristiche di tintorialità del nucleo e molti altri associati ad una architettura profondamente modificata rispetto all’architettura normale. La letteratura propone come anello di congiunzione tra il fegato normale e l’epatocarcinoma una lesione di mezzo che non a caso è stata posta di sfondo, un po’ celata. Questo è il quadro di una displasia epatocitaria. Non vorrei entrare nell’ambito delle metodologie di diagnosi di questa lesione, vorrei affermarne il significato biologico di lesione ponte tra una cellula normale e la cellula con caratteristiche di neoplasia maligna. Questo per quanto riguarda il carcinoma epatocellulare. Trattando di cloruro vinile monomero, penso che qualche accenno vada fatto all’eventualità che, così come è stata formulata una ipotesi di cancerogenesi a stadi multipli per le neoplasie epiteliari maligne, cioè l’epatocarcinoma, parimenti nella genesi dell’angiosarcoma si è voluto inferire che esso non nascesse improvvisamente, ma riconoscesse alcuni stadi che ne possono costituire i precursori, il "ne" è riferito all’angiosarcoma. Ora, in questa diapositiva io non propongo un’ipotesi biologica, mi fermo ad una descrizione fenotipica e, dunque, non voglio affermare che questo tipo di alterazione, anzi, mi sentirei pressoché di negarlo, che questo tipo di alterazione sia una lesione neoplasica. Niente affatto. E’ certamente, però, agevole con questo tipo di illustrazioni meglio definire il continuum fenotipico di un certo tipo di alterazioni. Dunque, fegato normale, poi le cellule di sponda che costituiscono il bordo e tra alcune di queste in modo particolare che costituiscono il bordo delle strutture canalicolari o sinusoidali attraverso le quali il sangue scorre, possono essere in alcuni casi iperplastici. Questo è un caso di epatite, non ha nulla a che fare con gli angiosarcomi, ma è soltanto per dare una illustrazione di questo. Quello che, invece, può appartenere allo spettro delle lesioni preneoplastiche è la cosiddetta displasia delle cellule di sponda. Il termine non è mio, è mutuato da pubblicazioni proposte dal professor Maltoni, certamente proposta tale definizione a somiglianza di quanto già proposto per altri tipi di modificazioni preneoplastiche della letteratura. Esiste una tendenza ad inquadrare in una storia naturale le neoplasie benigne e maligne, questo per motivi che vanno dalla prevenzione primaria a quella secondaria; a questo tipo di tendenza fa riferimento la strutturazione di questa ipotesi e di questa diapositiva, dunque displasia delle cellule di sponda come un elemento morfologico, come un fenotipo introduttivo ad una degenerazione maligna che da esse - cellule di sponda - deriva realizzando il quadro dell’angiosarcoma. Le frecce indicano queste cellule atipiche, che certamente atipiche sono. I nostri occhi non riescono a distinguerle perché l’ingrandimento è francamente troppo piccolo ed infelice. Vorrei concludere con un’osservazione su questo tipo di quadro, l’angiosarcoma. Se volete, soltanto a titolo esemplificativo, ho voluto concludere questa parte dell’illustrazione con due immagini di neoplasie maligne del fegato. Non sono mie, la fonte bibliografica è quella che voi vedete, ma è certamente impressionante la similitudine che tra queste due lesioni è coglibile: l’angiosarcoma da una parte e l’epatocarcinoma dall’altra. Questo soltanto per dare la misura di quanto in alcuni casi la diagnosi sia un itinerario complesso attraverso il quale si arriva..., alla quale diagnosi si arriva attraverso itinerari che certamente non possono fondare sul singolo dato di una cellula... Nella tendenza o, per lo meno, la tendenza che ho avuto - spero razionale - è stata quella di non entrare in una descrizione analitica, che ho tenuto per me, voglio dire, per la mia mente, dei singoli casi, ma quella di riunione in categorie i quadri patologici osservati. Ovviamente il riunire comporta dei rischi, sono quelli, cioè..., questi sono quelli di assimilare quadri istologici che non sono gli stessi, se esiste qualche cosa che in biologia è sempre uguale peraltro. In questa categoria di steatosi epatica associata a fibrosi, però, posso affermare che il mio parere è che non siano stati mai compresi casi che mostrassero lesioni non cirrotiche o precirrotiche avanzate, cioè molto vicine alla cirrosi. Dunque una categoria che riunisce lesioni non cirrotiche che hanno due apparenze morfologiche in comune, cioè la steatosi e la fibrosi di vario grado. Ora, number of needer to diagnose, abbiamo detto precedentemente, cioè qual è il valore di significatività di queste due lesioni nell’importanza che esse hanno ai fini della proposizione di una diagnosi? Certamente sono due lesioni importanti, variamente importanti in quanto variamente rappresentate nel fegato, nel singolo caso, e variamente... No, diciamo meglio, indicative di una eziologia differente a seconda del modo o delle modalità in cui esse si combinano tra loro o si combinano con altri elementi patologici. Nel caso in oggetto, la..., nel caso..., scusatemi, nella serie di casi che io ho etichettato come steatosi epatica associata a fibrosi, la maggioranza di queste lesioni mostrava quelle che possono essere caratteristiche legate ad una eziologia alcolica. Lo diciamo meglio: nella maggioranza dei pazienti che troverete elencati sotto l’etichetta steatosi epatica associata a fibrosi, nella maggioranza di questi pazienti, dicevo, steatosi e fibrosi epatica si combinavano insieme producendo aspetti morfologici suggestivi di una presenza di lesione epatica dovuta ad abuso alcolico. Ripeto, in questo tipo di categoria non erano presenti lesioni cirrotiche. Steatosi epatica associata a fibrosi, ho voluto ribadire ancora come sia la steatosi che la fibrosi potessero avere un livello qualitativo variabile e l’elenco dei casi riuniti sotto questa dizione è stato il seguente: Benin Arnaldo, Bertin Rino, Brussulo Sergio, Cestaro Rino, Danesin Adriano, Leonardi Giannino, Nolfo Massimo, Pardo Giancarlo, Pin Pierluigi, Poppi Antonio e Scarpa Giampaolo. Vorrei trattare a parte - a parte rispetto a questa categoria - il caso di Primo Pistolato, il quale ha due campioni bioptici. Il primo, un campione che è identificato con il numero che voi vedete, 5479/80, credo riferito al 1980: si tratta di un campione bioptico, anzi, si tratta di una serie di campioni bioptici perché la lunghezza totale è valutata - spero con buona approssimazione - attorno ai centimetri 0,6, ma in realtà i campioni bioptici messi l’uno dietro l’altro hanno questa dimensione perché ciascuno di essi è di più piccola dimensione. Tale frammentazione ha impedito una valutazione adeguata. Loro certamente ricordano quanto detto qualche diapositiva fa a proposito dell’adeguatezza per frammentazione. Pistolato Primo viene posto in una posizione seguente alla categoria steatosi più fibrosi perché in effetti in questa biopsia erano presenti sia steatosi che fibrosi, secondo me anche una modesta siderosi, cioè un modesto accumulo di ferro prevalentemente, cito a memoria, ma credo di non sbagliare, prevalentemente parenchimale. Una successiva, io credo, biopsia propone un quadro affatto dissimile dal precedente, cioè un campione intanto di dimensioni maggiori, un campione caratterizzato da estesa fibrosi, peliosi, necrosi epatocitaria associata a neoduttulogenesi. Mi soffermo brevemente su queste lesioni. Estesa fibrosi certamente presente in forma di un connettivo ben organizzato, al margine del quale, cioè al bordo del quale, al confine tra tale connettivo e il tessuto epatocitario adiacente era presente una rilevante neoduttulogenesi. Erano presenti anche necrosi epatocitaria e peliosi. Una alterazione..., una definizione istologica certamente con la quale si indica una ectasia dei sinusoidi, cioè una ectasia delle strutture vascolari che permeano il fegato. A questa peliosi si associava nel caso specifico anche una congestione di queste strutture. Più discosto da questo... Una congestione ematica di queste strutture ectasiche. Più discosto da questo frammento o solo un po’ discosto da questo frammento era presente un agglomerato di epatociti che per caratteristiche citologiche e per organizzazione nodulare, benché non in presenza di un vero nodulo, suggerisce - ecco perché suggerisce e non accerta - la presenza di cirrosi epatica. La categoria successiva è stata quella delle lesioni che per il modo, secondo il quale vari tipi di elementi patologici si combinavano insieme, dicevo, di alterazioni epatiche che per le caratteristiche secondo le quali vari elementi patologici si combinavano insieme, suggerivano o, come si dice, integravano un fenotipo che nella maggioranza dei casi si associa ad epatite virale. Dunque un quadro che ho definito pattern epatitico di lesioni. In questo caso, poiché gli elementi virali..., scusate, gli agenti virali dominanti sono sicuramente il virus C e il virus B, questi sono i maggiori associati al pattern epatitico che io ho descritto e la lesione epatitica può avere come esito l’evoluzione cirrotica. In virtù di questo possibile esito, un sistema di stadiazione della malattia è stato proposto, è stato proposto da vari autori, per la verità, e anche i numeri che si attribuiscono allo stadio ed anche delle modalità attraverso le quali si emette un giudizio di stadiazione in base all’osservazione del campione bioptico, tutto questo può essere variabile, ma variabile in una cornice molto ben definita che è la seguente: lo stadio più basso corrisponde alle lesioni meno gravi, lo stadio più alto corrisponde alle lesioni più gravi. In questo range, che non ha un numero infinito di numeri, varia da 0 a 3, da 0 a 4 secondo altri, ma questo è poco importante, in questo range si iscrivono alterazioni infiammatorie, epatite, alterazioni necrotiche, alterazioni fibrotiche, le più gravi delle quali si realizzano con il realizzarsi di un quadro cirrotico. I pazienti raccolti in questa categoria sono stati: Tolomio Silvano, Caltanella Rino, Monetti Gaetano, Brussolo Sergio. Nell’ultimo caso mi è sembrato opportuno sottolineare il fatto che a mio parere poteva esserci la coesistenza di un fattore tossico e ancora una volta una valutazione di induzione o di deduzione, se preferite, cioè, accanto al pattern epatitico erano presenti alterazioni che facevano pensare che in questo soggetto il danno epatico si fosse stabilito anche per qualche altra causa.

DOMANDA - Il Brussolo Sergio questo?

RUGGE - Sì. Posso procedere? Spero di sì. Categoria della cirrosi epatica. La definizione che vi propongo in alto è assolutamente di letteratura, soltanto la dimensione della diapositiva mi ha impedito di riportarne la voce bibliografica, certamente a vostra disposizione; il quadro macroscopico è quello che abbiamo già visto, le lesioni istologiche ne costituiscono il corrispettivo microscopico in forma di nodulia multipla. Credo che di cirrosi epatica si sia parlato in quest’aula non molto, ma moltissimo, dunque penso che sia sufficiente enunciare quelli che sono i nomi dei pazienti che a mio parere possono rientrare in questa categoria: Bertaggia Giobatta, Benetti Dino, Boscaro Dilio, Costantini Luigi, Gianni Giorgio, Giacometti Primo, Gorin Bruno, Mognato Mario, Zecchinato Gianfranco. In due di questi casi abbiamo potuto accertare, se ricordo in modo corretto, la presenza di antigeni del virus B, il che autorizza a considerare queste lesioni cirrotiche come l’esito di una precedente epatite virale. Epatocarcinoma; abbiamo detto che nella maggioranza dei casi è associato a cirrosi epatica, in taluni dei casi che io ho avuto la possibilità di osservare, però, questa associazione non è stata rilevata. L’elenco di questi pazienti è fornito dalla diapositiva: Bonigolo Gastone, Calzavara Guido, Mazzucco Giovanni, Monetti Cesare. Non senza fatica sono giunto a questo elenco e vorrei fare una precisazione che mi pare prioritaria, Guido Calzavara, il campione relativo a questo paziente, era esclusivamente costituito, se non sbaglio, credo anzi di essere assolutamente corretto nel ricordare, si tratta di un cuneo epatico che è esclusivamente costituito da tessuto neoplastico - questo non è il fegato del signor Calzavara, è un fegato di letteratura - esclusivamente costituito da tessuto neoplastico, il che significa che io non posso escludere che il tessuto..., scusatemi, che il soggetto fosse anche affetto da cirrosi, non l’ho potuto riscontrare in quanto non c’erano gli estremi, non c’era il materiale adeguato per farlo, ecco perché compare nell’elenco di epatocarcinoma in assenza di cirrosi. Una parola invece, anzi, qualche parola invece in più è necessaria per illustrare la situazione di Cesare Monetti. Si tratta di una lesione nodulare non capsulata, a limiti generalmente definiti, in un fegato che non è sede di cirrosi. In questo fegato sono presenti alterazioni steatosiche che risparmiano la zona 1, cioè quella zona di epatociti più vicini allo spazio portale ed è presente fibrosi pericellulare. Questo tipo di lesione, questo tipo di pattern può essere giudicato compatibile con un abuso alcolico. La lesione - parlo di quella lesione nodulare alla quale mi riferivo precedentemente - è centrata ad un’area sclerotica edematosa vascolarizzata, che eccezionalmente comprende strutture biliari. Gli epatociti sono talvolta staetatosici, sono organizzati anche in più di una fila; il rapporto nucleocitoplasmatico in alcune aree è decisamente a favore del nucleo, che ha anche una nucleolazione evidente. Il reticolo è generalmente rappresentato in alcune zone, il reticolo è addirittura aumentato; in alcune zone, nella periferia, rarefatto o cancellato. Una serie di ipotesi di diagnostica differenziale erano possibili sulla base di questo reperto, di cui vedete un esempio peraltro non bene a fuoco in questa diapositiva che ho incluso in questa..., nella istologia che ho incluso in questa diapositiva. Iperplasia nodulare focale, carcinoma epatocellulare, interplasia nodulare focale, tra l’altro molto rara e molto discussa come entità, angiomiolipoma, nodulo displastico in fegato cirrotico. Tutte ipotesi possibili, razionali, fondate certamente sull’osservazione di merito della lesione. La lesione pertanto - ho concluso - è difficile da definire. In considerazione della virtuale assenza di strutture biliari in quell’area centrale che definito sclerotica; in considerazione delle atipie citologiche che non sono equivalenti di cancro ma che partecipano al corteo fenotipico del carcinoma in genere e anche nel fegato; in considerazione della scomparsa focale di retitolo e direi parenteticamente dell’assenza di immunoreattività per HMB45, che è un anticorpo del quale, se non ci sono domande specifiche, non parlerò, si predilige l’ipotesi di una neoplasia maligna epatocellulare a deviazione minima. Angiosarcoma; i pazienti sotto questa etichetta diagnostica sono elencati nella diapositiva, che riporta anche un’immagine di angiosarcoma relativa a nessuno di questi: Battaggia Giorgio, Fiorin Renzo, Faggian Tullio, Suffogrosso Guido. Non insisterò su di un dato che è ampiamente, ripetutamente, persistentemente e coerentemente presente in letteratura. Questo è il polimorfismo dell’angiosarcoma in genere, che voi sapete non essere soltanto una neoplasia cutanea, ma anche del fegato in particolare. Credo che sia importante in questo momento entrare nel merito della descrizione dei singoli casi, che comunque ho riunito sotto l’etichetta diagnostica di angiosarcoma, però due casi meritano, a mio parere, una precisazione, per lo meno per il lavoro che sono costati certamente a me, ma credo anche agli altri consulenti. Simonetto Ennio e Zecchinato Gianfranco. Simonetto Ennio è un caso molto complesso, nel merito del quale io interverrò tra un attimo perché ho dedicato a questo alcune diapositive. Zecchinato Gianfranco è un caso che è interessante per il fatto che in esso la periferia di un campione agobioptico, peraltro dissociato, ripeto, la periferia di questo cilindro peraltro dissociato di tessuto epatico mostra una peliosi, questa volta una peliosi molto evidente, vorrei dire ancora più evidente di quella che ho già precedentemente citato per un altro paziente. Bene, una peliosi, dicevo, è presente ai margini del preparato. In questi canali costituiti dai sinusoidi peliodici o peliosici, cioè in questi canali costituiti dai sinusoidi ectasici, spiccano cellule di sponda che sono atipiche nella loro morfologia - il termine atipico ovviamente ci lega alla sfera delle malignità - tanto da apparire come l’elemento o come il fenotipo più caratteristico o che meglio integra la definizione di displasia delle cellule di sponda preangiosarcomatosa che è stata citata in una diapositiva iniziale e che è riportata - io credo - nel già citato contributo scientifico di Maltoni. Molto importante, secondo me molto istruttivo questo caso, perché pure in assenza di una dimostrazione istologica di angiosarcoma io sono fortemente convinto che questa sia una lesione deviante di un neoplastico a derivazione dalle cellule di sponda del fegato. Poi avevo annunciato due diapositive dedicate al caso del signor Ennio Simonetto. Un angiosarcoma del fegato..., scusatemi, su queste torneremo tra un attimo. Vi illustro rapidamente le diapositive relative - peraltro non perfettamente a fuoco, l’immagine sullo schermo è migliore di quella di cui io dispongo, figuratevi, quella di cui io dispongo - il caso del signor Battaggia Giorgio il quale mostra un angiosarcoma nel quale il cerchio che ho disegnato evidenzia cellule endoteliali atipiche, le quali si confermano nella linea di derivazione delle cellule epiteliali attraverso l’uso di uno specifico anticorpo. Dunque un angiosarcoma, io credo, indubitabile in ematossiliniosina ed un angiosarcoma..., il suo corrispettivo colorato attraverso la ricerca selettiva di specificità citologiche associate alla presenza di una neoplasia di derivazione vascolare. La successiva diapositiva è dedicata..., c’è stato uno spostamento del quale mi scuso nell’ordine, ma questo non modifica l’organizzazione compartimentale della elencazione delle patologie. Parleremo adesso dei pazienti che hanno sviluppato epatocarcinoma in corso di cirrosi epatica, ugualmente dimostrata dal campionamento bioptico. L’esempio ancora non appartiene a nessuno dei pazienti dei quali parliamo, ma è soltanto per ricordare il campo nel quale ci muoviamo, il corrispettivo istologico che vede la convivenza di un nodulo cirrotico e di un nodulo carcinomatoso e - a più forte ingrandimento - questa sottile banda blu, che è costituita di tessuto connettivo, distingue il bene dal male, la lesione cirrotica da quella francamente carcinomatosa. I pazienti che sotto questo tipo di diagnosi, di etichetta diagnostica sono elencati sono: Cividale Luigi, Fusaro Vittorio, Simonetto Ennio e Zaninello Silvio. Simonetto Ennio, e ancora una volta torno ad annunciare una particolare attenzione a questo soggetto, epatocarcinoma in cirrosi epatica. Ancora, Simionato Raimondo e Zambelli Danilo. Perché sono stati distinti dalla serie dei casi precedenti? Perché in questi campioni c’è la presenza di epatocarcinoma, l’associazione a cirrosi è verosimile, ma a causa della quantità del campionamento bioptico, a causa della sua frammentazione in alcuni casi, la dimostrazione istologica nello stesso preparato di coesistente cirrosi non è stata possibile. Poiché la situazione biologica di una neoplasia epatica epiteliale e maligna primitiva, poiché - dicevo - la situazione biologica di un epatocarcinoma primitivo del fegato in assenza di cirrosi potrebbe essere considerata affatto diversa dalla situazione biologica di un epatocarcinoma in assenza di cirrosi, io ho voluto precisare il mio sospetto, ma l’impossibilità anche di giungere ad una certezza. Concluderò con queste due diapositive dedicate al caso di Simonetto Ennio, il quale ha una serie di preparati istologici, il quale ha, purtroppo, nessun - che io sappia - frammento di tessuto che non sia già stato sezionato e dal quale non sia già stato ottenuto un preparato istologico. Insomma, non disponiamo per questo paziente di materiale incluso in paraffina sul quale operare quelle ricerche che la complessità diagnostica del caso non solo merita ma renderebbe, a mio parere, obbligatorio. Il quadro patologico è caratterizzato dalla coesistenza di tre lesioni fenotipicamente differenti. La prima, una destrutturazione dell’architettura del fegato di base con formazione di strutture nodulari circoscritte da setti fibrosi, l’ho detta in lungo, questo chiaramente è un quadro di cirrosi, almeno nella mio descrizione. La seconda, la presenza di noduli costituiti da epatociti con basso livello di atipia, tra l’altro noduli di piccole dimensioni. Cito a memoria, ma sicuramente... certamente di dimensioni inferiori al centimetro. Noduli, dicevo, costituiti da epatociti a basso livello di atipia organizzati in strutture di tipo acinare, separate da lacune vascolari. Esiste poi l’elemento che più di ogni altro ha lasciato a me dubbi circa la sua natura, poiché l’inquadrabilità di questa lesione in una delle due precedenti mi risulta affatto difficile. Si tratta di una lesione maligna a cellule epiteliomorfe o fusate - epiteliomorfe significa che sono tonde, fusate significa che sono lunghe - che non ricordano affatto gli epatociti, anche se noi sappiamo che gli epatociti atipici possono essere molto atipici e quindi molto poco simili agli epatociti normali. Cellule - dicevo - epiteliomorfe o fusate, scarsamente coesive e la coesività è testimoniata dal fatto che esse siano sparse nel contesto di alcune specifiche aree dei campioni osservati, con mostruosità nucleari costituite prevalentemente da mitosi numerosissime atipiche, tentacolari, francamente inusuali, se non impossibili in un epatocarcinoma, gigantismi nucleari e vacuolizzazioni citoplasmatiche in presenza di plurinucleazioni. Io ho fatto molta fatica a mettere questi tre elementi insieme o per lo meno a metterli tutti e tre insieme. Mi fermo un attimo sull’illustrazione di questo. Questo è un nodulo, questo atteggiamento nodulare mi pare francamente semplice da cogliere, nel contesto del quale ci sono isole di epiteli epatici; tra isola ed isola delle lacune vuote. Questa è la struttura di un epatocarcinoma ben differenziato e gli epatociti dei signori, cioè queste filiere epatocitarie fanno..., rendono subito merito della differenza tra le caratteristiche fenotipiche di queste cellule e quelle delle cellule adiacenti. Comunque questo è un epatocarcinoma e credo sia un epatocarcinoma con un alto grado di K statistico. Questa neoplasia è differente dalla prima. La cellula, come vedete, è fusata, il nucleo allungato... Vorrei menzionare il fatto che l’ingrandimento al quale le due lesioni sono fotografate è diverso, questo è più alto di questo, ma resta indubitabile il fatto che il fenotipo di queste cellule è molto differente dal fenotipo di queste altre e secondo me ancora più differente dal fenotipo di queste ultime. Insomma, la mia difficoltà nel mettere insieme questi tre aspetti è tale da farmi dubitare del fatto che essi siano conciliabili se non attraverso un’ipotesi diagnostica che differenzia la neoplasia differenziata o ben differenziata da quella scarsamente differenziata. E allora vediamo qual è stata la conclusione che io propongo: cirrosi epatica associata ad epatocarcinoma ben differenziato e a neoplasia maligna scarsamente differenziata a cellule epiteliomorfe e fusate. Vorrei ricordare che su questo tipo di reperto altri patologi, e certamente tra essi un collega che di angiosarcomi ne ha visti più di me, ma credo più di ogni altro al mondo, cioè Maltoni, su questa neoplasia Maltoni ha proposto una diagnosi di angiosarcoma. Io devo dire di essermi comportato in modo più prudente: la neoplasia maligna scarsamente differenziata propone la diagnosi differenziale tra epatocarcinoma a basso grado di differenziazione, che in questo caso si dovrebbe configurare con una seconda neoplasia epiteliale, e angiosarcoma con prevalenti aspetti epiteliomorfi. Ho operato delle reazioni immunoistochimiche per caratterizzare queste cellule. Voi sapete perché vi ho già informato del fatto che non c’è materiale sufficiente per ottenere nuove sezioni, sicché sono state decolorate e ricolorate vecchie sezioni di circa dieci anni fa o di più, non ricordo esattamente, venti anni fa, con l’esito che voi potete immaginare. Le reazioni immunoistochimiche per le caratterizzazioni di istotipo non hanno dato esito positivo per antigeni, non hanno dato esito positivo per antigeni usualmente espressi da neoplasie vascolari. Questo dovrebbe escludere l’ipotesi che di un angiosarcoma si tratti, ma noi sappiamo che la sensibilità e la specificità diagnostica di una reazione di immunoistochimica non è uguale al 100%, noi sappiamo anche che neoplasie scarsamente differenziate talvolta perdono alcuni marcatori di linea differenziativa. Alla luce di questi dati contrastanti io credo che sia stato corretto inquadrare la neoplasia nello schema diagnostico che vi ho proposto precedentemente. Questo è quanto per rispondere al quesito sulla caratterizzazione delle lesioni istologiche nei pazienti che mi sono stati inviati.

 

DEPOSIZIONE CONSULENTE 

DR. MARTINES

 

DOMANDA - Quindi adesso possiamo passare al lavoro del dottor Martines, che riguarderà in particolare l’esame, le valutazioni dei casi per i quali sono state osservate delle patologie del fegato. Quindi il dottor Martines illustrerà il tipo di lavoro che ha svolto, il metodo che ha seguito e quali sono poi le conclusioni.

MARTINES - L’incarico che mi è stato affidato dal Pubblico Ministero, dottor Cassano, è quello di rivedere la documentazione clinica di tutti i pazienti affetti da epatopatia cronica, da patologia epatica, cioè dei pazienti affetti da angiosarcoma epatico, da epatocarcinoma, cirrosi epatica e infine dei pazienti classificati come epatopatia cronica. Per rispondere al quesito seguente, cioè se le lesioni istologiche e le alterazioni biochimiche presenti in quei pazienti potevano in qualche maniera essere riferite al netto dei vari fattori e da altri fattori eziologici come il consumo cronico di alcool o l’infezione cronica virale, appunto, potevano essere riferite all’esposizione a cloruro di vinile. Io vorrei avvisare il signore che sta scrivendo molto cortesemente che io ho una velocità di linguaggio molto elevata, quindi lei basta che faccia un cenno con gli occhi cattivi e allora io rallento, va bene? Per descrivere un po’ la coorte dei pazienti che ho esaminato, ho esaminato tutta la documentazione, la documentazione di tutti i soggetti, in totale 216 pazienti consecutivi, che i consulenti del Pubblico Ministero, il dottor Bai e il dottor Berrino, avevano classificato sotto l’una o l’altra forma di patologia epatica, cioè angiosarcoma, epatocarcinoma, cirrosi, epatopatie croniche, come dicevo prima. Ho preso in considerazione...

DOMANDA - Lei ha tenuto conto anche delle considerazioni del professor Rugge che sono state fatte adesso?

MARTINES - Sì, infatti lo stavo dicendo. Ho preso in considerazioni tutti quei pazienti con queste caratteristiche che i consulenti della difesa, il professor Colombo, il professor Lotti e il dottor Colosio avevano discusso singolarmente nelle varie udienze che andavano dal 20 gennaio fino al 14 aprile ‘99. Questa è la mia base di partenza, cioè i miei pazienti, diciamo, di questa coorte. Per cercare di arrivare alla formulazione di un giudizio diagnostico che potesse essere il più possibile verosimile, ho tenuto conto di questa informazione. Le schede predisposte dai consulenti tecnici del Petrolchimico elaborate con molta pazienza dal dottor Colosio, che ringrazio appunto perché ho rubato un po’ i suoi dati, il suo tempo, quando era necessario consultavo direttamente la documentazione clinica allegata ai fascicoli processuali. Dei soggetti viventi ho preso visione della documentazione clinica recentemente acquisita dai colleghi incaricati dal Pubblico Ministero. Poi, quando era possibile, dei soggetti deceduti, quando è stata fatta, ho preso visione dell’esame autoptico e inoltre evidentemente ho preso..., ho acquisito, abbiamo discusso a lungo con il professor Rugge delle sue conclusioni, le conclusioni della revisione istologica fatta da lui. Ecco, poi per quanto riguarda i fattori eziologici, allora, ho considerato i livelli di esposizione al CVM, i livelli di esposizione in PPM e in rapporto alle mansioni lavorative di questi lavoratori, che desumo dalla scheda della Guardia di Finanza, che poi erano state elaborate ed indicate dal dottor Colosio nelle sue famose schede. Quindi sono partito da quelle schede del dottor Colosio per quanto riguarda poi... L’esposizione accumulativa che voi vedete, appunto, ne sentite parlare sempre, esposizione a CVM, è stata espressa in PPM/anni. Cioè, sarebbe calcolata moltiplicando gli anni svolti in una certa mansione per il livello medio a CVM che era in qualche maniera indicato per quella mansione. E’ stato l’intero gruppo di lavoratori, quindi, è stato suddiviso in tre terzini di esposizioni, mi pare che sia la più imparziale divisione, diciamo, sono tre terzini, tre terzini sono tre classi di soggetti di uguale frequenza. Ho denominato esposizione bassa quelli che erano stati esposti da 0 a 300 PPM/anni, esposizione media - questo azzurro - quelli esposti a una esposizione di 301 fino a 1.650 PPM/anni e classe elevata - cosiddetta esposizione elevata - i pazienti esposti ad una esposizione che superava i 1650 PPM/anni. Ho considerato anche il consumo di alcool, consumo di alcool che in qualche maniera era desunto dall’indagine, dalla documentazione e principalmente dalle indagini sanitarie coordinate dalla Fulc, dalle cartelle cliniche che mano a mano poi venivano aggiungendosi, che si sono aggiunte man mano che il processo continuava. Anche i pazienti... Questi pazienti sono stati divisi in tre classi di consumo: pazienti a basso consumo, fino a 60 grammi; medio consumo, da 61 a 120 grammi; consumo elevato oltre i 120 grammi. Quando possibile, è stata anche valutata la presenza o meno di infezione cronica virale da HCV e HBV. Io ho analisi statistiche molto semplici che ho utilizzato, perché non sono uno statistico; ho utilizzato la..., ho cercato di raccogliere i rischi relativi di questi pazienti, ho chiamato "casi" i pazienti con angiosarcoma, epatocarcinoma e cirrosi e "controlli" quei pazienti, invece, che erano stati denominati epatopatie croniche. Sia i casi che i controlli poi sono stati in qualche maniera distinti a seconda dell’esposizione a cloruro di vinile, a seconda del consumo di alcool e a seconda della presenza o no di un’infezione cronica HCV o HBV. Sono stati calcolati il rischio relativo e i limiti a 95%, ne ha sentito parlare - credo - dalla professoressa Pirastu e dal professor Comma. Che cosa sono? Non c’è bisogno che lo ripeta, sono casi in cui si è portato il rischio relativo che si riferiva a quelle tre patologie. Poi ho voluto calcolare attraverso un’analisi multipla, un’analisi della regressione multipla, che mi consente di calcolare i vari fattori al netto l’uno dall’altro, cioè, questa analisi seleziona i fattori eziologici, i fattori che influenzano l’insorgenza di una certa patologia indipendentemente l’uno dall’altro. Vediamo la prossima. Vediamo adesso quali sono le patologie, le classi delle patologie che ho qui indicato e vediamo quali sono stati i criteri per definirle tali. Allora, i pazienti con angiosarcoma sono 7, i pazienti con epatocarcinoma 16, 32 con cirrosi epatica, 162 i pazienti affetti da epatopatia cronica. Allora, come vedete, il signor Simonetto Ennio è ancora incluso tra i pazienti con angiosarcoma e vorrei un po’ spiegare i motivi, perché non..., per i motivi seguenti, appunto. Il professor Rugge, come abbiamo appena visto, evidenzia nel suo vetrino un epatocarcinoma con aspetti sarcomatosi e non esclude la presenza di un angiosarcoma. Il professor Maltoni, che è stato interpellato qualche giorno fa, ha riconfermato la sua diagnosi di angiosarcoma e ancora aggiunge che al limite di questo tumore lui nota che c’è anche un epatoma a basso grado di differenziazione. Il professor Maltoni penso che abbia avuto a disposizione del materiale biologico adeguato, molto più adeguato di quanto ne abbia avuto il professor Rugge, infatti il professor Rugge credo si sia lamentato del fatto che il suo materiale biologico non era sufficiente. Quindi io in conclusione credo che si possa almeno ipotizzare, più che un’ipotesi, che probabilmente il signor Simonetto Ennio può aver sofferto di tutte quelle patologie, cioè che abbia un epatocarcinoma - il professor Maltoni lo conferma, lo conferma il professor Rugge - che abbia un angiosarcoma - il professor Maltoni lo conferma, lo sospetta il professor Rugge - e in più abbia anche una cirrosi - lo conferma il professor Maltoni, lo conferma il professor Rugge - e pure un’altra cosa: il paziente Simonetto Ennio non beveva e non conosciamo se in qualche maniera ci fosse stato un virus, avesse un’infezione cronica virale. Quindi penso che il caso del signor Simonetto Ennio debba fare riflettere su quanto detto in questo dibattimento per molto tempo. Probabilmente abbiamo un caso molto esemplare su cui vale la pena riflettere un po’. Gli altri pazienti sono pazienti con carcinoma epatocellulare, 16 casi; in 12 casi la diagnosi è stata confermata dall’esame istologico, in 4 casi c’è una diagnosi clinica, diagnosi clinica che era basata sulla presenza di un nodulo o più di un nodulo, che superava i 500. Questi metodi sono considerati idonei dalle linee guida dell’Associazione Italiana Studio del Fegato. Questa è la diagnosi di epatocarcinoma.

DOMANDA - Questi 16 casi li vuole indicare per il verbale stenotipico, quali sono? Ci legga i 16 casi. I nomi.

MARTINES - I nomi dei 16 casi?

DOMANDA - Sì, perché poi a verbale stenotipico i 16 casi di epatocarcinoma...

MARTINES - Sono Boato Vittorio, Calzavara Guido, Cividale Luigi, Favaretto Emilio, Giacometti Primo, Griggio Luigino, Marcomini Secondo, Mazzucco Giovanni, Puggiotto Giorgio, Simionato Raimondo, Simioni Vittorio, Toscano Costantino, Vianello Sergio, Zambelli Danilo, Zaninello Silvio. Ecco, in queste ultime settimane si sono aggiunti anche due pazienti che sono stati escussi dal professor Rugge, sono Bonigaro Gastone - HCC, senza cirrosi, sembra - e Fusaro Vittorio. Devo dire che questi pazienti, però, non li ho esclusi nella mia coorte quando calcolo i rischi relativi, perché, appunto, io ho avuto inizio con quella coorte, almeno sono sicuro che parto da una base di partenza stabile.

DOMANDA - Questi ultimi due - Bonigaro e Fusaro - non entrano nei calcoli di coorte?

MARTINES - No, non entrano nei calcoli.

DOMANDA - Le volevo chiedere, forse a me è sfuggito nella lettura dei 16 casi, mi pare ne abbia letti 16, c’è anche Monetti Cesare?

MARTINES - C’è anche Monetti Cesare, sì.

DOMANDA - Se vuole leggere, non so se l’ha fatto prima, anche i nomi dei 7 casi di angiosarcoma.

MARTINES - Agnoletto Augusto, Battaggia Giorgio, Faggian Tullio - di recente diagnosi questo paziente - Fiorin Fiorenzo, Simonetto Ennio, Suffogrosso Guido, e Zecchinato Gianfranco.

DOMANDA - Va bene, allora può proseguire su questi discorsi del carcinoma epato...

MARTINES - Adesso vediamo gli altri pazienti con cirrosi epatica. Come dicevo prima, ci sono 32 casi di cirrosi epatica. In questi pazienti per 14 la diagnosi era suffragata anche dall’esame istologico; in 16 la diagnosi di cirrosi era formulata sulla base del quadro clinico, che era caratterizzato dalla comparsa di segni di ipertensione portale. Questo è un dato che tutti quanti accettano per fare la diagnosi di cirrosi epatica. In un paziente solo, Menozzi Aldo, la diagnosi era più volte indicata nelle cartelle cliniche dai medici curanti, alle quali io ho creduto. Devo nominarli?

DOMANDA - Sì.

MARTINES - Barbisan Armando, Basso Sante, Benetti Gino, Boscaro Odilio, Brusò Giuseppe, Cestaro Rino, Costantini Luigi, Dal Corso Franco, Dell’Andrea Giovanni, Frison Sergio, Ghedin Angelo, Gianni Giorgio, Imbesi Antonio, Maiolo Roberto, Mandro Giuseppe, Martinato Enzo, Menozzi Aldo, Mognato Mario, Nolfo Massimo, Olivo Benito, Pavan Danilo, Pesce Gustavo, Pin Pierluigi, Pistolato Primo, Piva Francesco, Ruzza Esterino, Spoladore Mario, Tomè Natale, Trombi Callisto, Vanin Loris, Vescovo Emilio, Zorzetto Ottavio.

DOMANDA - Invece per gli altri 161 casi, entro la fine dell’udienza consegneremo l’elenco di questi nomi.

MARTINES - Mi soffermerò in particolar modo su questi pazienti alla fine, per un certo numero di essi. Al momento non ci sono criteri sufficienti per definirli tali, anche alla luce della nuova documentazione che si è acquisita in questo tempo. Ora vediamo il prossimo lucido. La prima cosa più semplice che ho fatto in questi pazienti è di vedere quali erano il consumo medio di alcool e l’esposizione media a PPM in questo gruppo di pazienti. Come potete vedere, questo rappresenta... Quelli in arancione sono gli angiosarcomi, le colonnine verdi sono gli HCC, le colonnine gialle le cirrosi, le colonnine azzurre le epatopatie croniche, i nostri "controlli". Come vedete, non c’è una grossa differenza fra i tre gruppi. C’è una minor quantità di consumo di alcool e in qualche maniera nel gruppo angiosarcoma, perché sappiamo che l’alcool non è un agente istologico dell’angiosarcoma, ma negli altri tre gruppi non c’è nessuna differenza di consumo. Quindi il consumo di alcool diciamo che è omogeneo nelle tre patologie, cioè l’epatopatia cronica, cirrosi e HCC. Vediamo un attimo, invece, l’altra diapositiva. Ecco, questo qua, sempre in arancione gli angiosarcomi, in verde gli epatocarcinomi, in giallo le cirrosi e in azzurrino i nostri controlli, le epatopatie croniche. Possiamo notare come vi sia questa volta, invece, un graduale e proporzionale incremento dell’esposizione, dei livelli medi di esposizione man mano che da patologie meno gravi procediamo verso patologie più gravi. Notiamo, ad esempio, che i livelli medi di esposizione nei pazienti con cirrosi sono circa il doppio rispetto a quelli con epatopatie croniche. I livelli medi di esposizione degli epatocarcinomi sono proporzionalmente più elevati rispetto alle cirrosi e proporzionalmente più bassi rispetto ai pazienti con angiosarcoma. Questo graduale aumento dei livelli medi di esposizione a CVM raggiunge una significatività statistica assai elevata, è una P con 12 zeri, per cui è da escludere che queste medie siano molto diverse solo per un effetto del caso. Un’altra maniera di vedere i risultati è quella che è dimostrata nel lucido successivo. In questo lucido cosa vediamo? Vediamo qual è la distribuzione di questi pazienti partendo dalle varie patologie nelle varie classi di consumo di alcool, per esempio. Soffermiamoci un attimo sul gruppo più a destra, che sono i pazienti con epatite cronica. Ecco, vedrete che il 25% di questi pazienti, colonnina verde, appartiene al gruppo di pazienti che ha un basso consumo di alcool, appena 60 grammi; la colonnina gialla indica 50% ed appartiene al gruppo di pazienti con consumo medio, fino a 120 grammi di alcool; nell’ultimo gruppo invece un altro 25% invece di pazienti di questo gruppo appartiene al gruppo a consumo elevato. Vedete che tutto sommato non c’è una grande differenza di distribuzione delle varie patologie, così come potremmo in qualche modo aspettarci; anzi sembra addirittura che nel gruppo epatocarcinoma vi sia un eccesso, che però devo dire che non è significativo, di pazienti che bevono meno. In realtà vediamo lo stesso risultato in un’altra, con un’altra maniera di quello che abbiamo visto prima. Vediamo cosa succede. Quindi anche questo tipo di analisi non si è dimostrato un maggior consumo di alcool nelle patologie più gravi, cirrosi HCC, non abbiamo trovato un maggior consumo di alcool. Vediamo invece cosa succede se andiamo a guardare la esposizione, la distribuzione, come si distribuiscono i pazienti nelle varie classi di esposizione. Guardiamo sempre come gruppo di riferimento, dobbiamo guardare il gruppo a destra, che sono i nostri pazienti di controllo. Lì c’è una pressoché uniforme distribuzione di pazienti al gruppo basso, medio, elevato, cioè questi pazienti entravano in fabbrica, andavano a lavorare in maniera random nelle varie mansioni e questo è il risultato: per un terzo ha avuto una bassa esposizione, un terzo una esposizione media, poco meno invece quelli che hanno avuto altre esposizioni. Ora la considerazione che dobbiamo fare è questa: se l’esposizione a CVM non ha giocato alcun ruolo nella insorgenza di quelle patologie che abbiamo visto prima dell’epatocarcinoma, della cirrosi, noi dovremmo trovare questa stessa distribuzione in quel gruppo di pazienti, ma così come vediamo non è. Prendiamo come emblematico l’angiosarcoma: tutti i pazienti di angiosarcoma appartenevano ad un gruppo ad alta esposizione. Ma anche nel gruppo epatocarcinoma più dell’80% di questi pazienti apparteneva al gruppo alta esposizione. E cosa che possiamo anche notare, anche se meno evidente, anche in pazienti con cirrosi epatica vi è un eccesso di pazienti appartenenti al gruppo alta esposizione. Questa distribuzione non è dovuta al caso, perché da un punto di vista statistico è molto significato, cioè la probabilità che questa distribuzione sia dovuta al caso è inferiore a 1 a mille. Vediamo ora qual è l’altro fattore eziologico, che è il virus, e vediamo qui un risultato che ci aspettavamo, che c’è una maggiore prevalenza, le colonnine in marroncino, di pazienti con malattie croniche diverse man mano che andiamo dall’epatite cronica verso l’epatocarcinoma. L’angiosarcoma non ha questa eziologia e non troviamo nessun paziente che avesse questo tipo di infezione. Tutto quello che abbiamo finora detto può essere in qualche maniera formalizzato, come? Calcolando il rischio relativo associato ai fattori eziologici. Come abbiamo detto per fare questo abbiamo confrontato i vari pazienti di volta in volta, con chi? Con i pazienti con epatopatia cronica ed abbiamo calcolato il rischio relativo. Facciamo vedere l’altra. Allora, come si può vedere, il rischio relativo, ecco che sulla colonna sono segnate le varie classi di esposizione, classe elevata, classe media, la classe a bassa esposizione, così quanto riguarda l’alcool, classe elevata, media, basso consumo, qui sono i numero di pazienti nelle varie classi ed i numeri dei controlli nelle varie classi. Il rischio relativo in tutti i pazienti di angiosarcoma, come ho detto prima, erano presenti nella classe alta esposizione, rischio di avvio è 20.1, cioè il rischio con limite di confidenza molto larghi perché ci sono degli zeri e purtroppo quando si calcola il rischio relativo se ci sono zeri ci sono grossi problemi nell’analisi. Quindi c’è un limite di confidenza che va da 1.2 a 356. Il lucido qui mostra che il rischio era 20 volte superiore nei pazienti ad alta esposizione rispetto a quelli che invece venivano esposti a dosi basse. Questi risultati penso che indichino chiaramente che l’esposizione a CVM ha giocato un ruolo causale diretto nella insorgenza di tutti i casi di angiosarcoma. Andiamo a vedere il prossimo lucido. Anche qua, questi sono i rischi relativi che riguardano l’epatocarcinoma. Anche qua dosi PPM, virus e alcool. Anche qua sono rappresentati i vari pazienti come erano sistemati, le varie classi. 13 su 16 pazienti appartenevano alla classe alta esposizione. Bisogna spiegare perché, non c’è mica stata una selezione all’entrata, no. Questo configura un rischio relativo di 9.35, limite di confidenza va da 2 a 43. Qui vediamo che in qualche maniera anche il virus aumenta di circa 3 volte il rischio relativo di fare l’epatocarcinoma, non abbiamo trovato l’alcool come fattore di rischio relativo. C’è da dire però che per quanto riguarda l’alcool assolutamente non posso dire che l’alcool non è un rischio per quanto riguarda l’epatocarcinoma; c’è da dire che in questa casistica la stima di rischio relativo dell’alcool è stimata per difetto, perché abbiamo come confronto un gruppo di pazienti con epatopatia cronica che assumeva già di per sé un consumo moderato di alcool. E’ chiaro che se noi andiamo a prendere una popolazione di fumatori, tutti fumatori, è difficile potere evidenziare un rischio relativo in un fumatore per cancro del polmone, questo è per capirsi un po’. Quindi sicuramente il rischio relativo per quanto riguarda l’alcool è stato sottostimato da questo tipo di analisi che abbiamo fatto noi con questo paziente, con questa coorte che abbiamo. Io credo che questi risultati indicano complessivamente che l’esposizione a CVM ha giocato a mio giudizio un ruolo rilevante concausale nell’insorgenza del carcinoma epatocellulare nei pazienti sottoposti a dosi di CVM superiori a 1650 PPM per anni. Questa analisi che abbiamo fatto prima, un’analisi univariata chiamiamola, è stata confermata dall’analisi multivariata, cioè quell’analisi che in qualche maniera mi calcola il rischio al netto l’uno dell’altro. Come vedete il rischio relativo è di 11 volte, che è un rischio per riguarda l’esposizione a PPM di 5 volte per quanto riguarda l’esposizione alla infezione cronica virale. Andiamo avanti. Ora c’è da dire un piccolo commento su questo fatto, perché è sempre contestato il problema dell’epatocarcinoma come lesione da CVM. C’è da dire però che il legame fra l’esposizione a CVM e l’epatocarcinoma, ci sono molti studi epidemiologici che sono stati da una parte giudicati validi e dall’altra parte non giudicati tali, a seconda delle parti in cui ci si trovava in qualche maniera. Però a mio giudizio la prova più convincente della situazione fra esposizione a CVM e sviluppo di epatocarcinoma è fornita dalla coesistenza di noduli di angiosarcoma e di noduli di carcinoma epatocellulare nello stesso soggetto. Abbiamo visto il caso di Simonetto Ennio, ancora non è ben definito, ma questo potrebbe essere uno di quei casi da aggiungere alla letteratura. Ma nella letteratura sono segnalati altri casi di pazienti che hanno sviluppato contemporaneamente angiosarcoma, epatocarcinoma, adenoma epatico nello stesso fegato. L’associazione casuale fra queste due patologie, di cui una è rarissima, ha una prevalenza di una ogni 10 milioni, l’altra abbastanza rara, credo che sia improbabile se non pensiamo che possono avere una stessa causa. Questi dati così, che sono sempre..., sono in qualche maniera presenti nella letteratura di chi si occupa della (gestione mentale). Ci sono dei lavori sperimentali, contestabili quanto vogliamo, però ad un certo punto questi ratti messi a contatto con CVM sviluppano epatocarcinoma ed angiosarcoma. Anzi è stato visto da qualcuno, anche questo qua è un lavoro contestato da (Dadit) che se a questi ratti aggiungiamo anche l’alcool abbiamo un incremento sia degli angiosarcomi che degli epatocarcinomi del circa 25%. Ora, il problema è spiegare perché l’alcool, perché tutti questi pazienti, non tutti, 12 su 16, avevano come fattore di rischio l’alcool, uno o due avevano il virus, come questi fattori possono in qualche maniera interagire con il CVM. Osserviamo la prossima. Il CVM, ormai lo abbiamo imparato anche in queste aule, il CVM è metabolizzato nei suoi prodotti tossici dai microsomi, esattamente dal sistema enzimatico P450, che guarda caso è lo stesso enzima che in qualche maniera metabolizza l’alcool, cioè hanno la stessa via tutti e due. Il CVM viene metabolizzato dal P450, si forma l’ossido di cloroetilene che spontaneamente va a trasformarsi in cloroacetaldeide, che va subito a cercarsi, diciamo a livello cereoepatico, che cosa? I glutationi per detossificarsi, e se sono a sufficienza nulla succede. Il problema qual è? L’alcool diciamo che è nella stessa cellula, non solo, ma utilizza gli stessi enzimi, utilizza anche lui il PC450, però a differenza del 5M che non è un induttore l’alcool è sicuramente un induttore del P450, ci sono libri che scrivono queste cose, che dimostrano queste cose; ed induce l’attività del sistema P450, ma non solo, produce anche con ulteriore ossidazione la celtaldeide che anche lei, guarda caso, va a cercarsi il suo (gudiomo). Alla fine forse questo (gudiomo) non basta per tutti e due. Allora perché? L’alcool induce i microsomi, che significa? Che il CVM, di metaboliti se ne producono di più, perché quando un sistema enzimatico attivato produce più metaboliti tossici, vanno a cercarsi il glutatione ma in qualche maniera lo trovano occupato dai metaboliti dell’alcool. Quindi in qualche maniera l’alcool si comporta come un cocarcinogeno, cioè in realtà comporta uno squilibro tra fattori tossici, perché ne aumenta la produzione ed i metaboliti non tossici, perché una minore quantità di questi epatotossici non riescono a complessarsi con il glutatione. Del resto questo è abbastanza conosciuto anche dal medico pratico, dai nostri medici di medicina generale. Tutti quanti i medici di medicina generale devono dare la tachipirina al paziente, dovrebbero chiedersi se questo è un alcolista o no. Il paracetamolo ha un metabolismo uguale al CVM; il paracetamolo non è tossico di per sé, il paracetamolo è tossico per i suoi metaboliti. Tutti i medici e noi sappiamo che operando un alcolista la quantità di paracetamolo che posso dare ad un paziente è di circa la metà; non posso..., perché se no diventa tossico, questo paziente fa una epatite acuta fulminante. Se io posso prendere ogni giorno otto tachipirine, un alcolista deve prenderne non più di 3 o 4 grammi al giorno, appunto per questo motivo, perché l’alcool inducendo il sistema microsomiale, induce una maggiore formazione di metaboliti tossici che possono provocare a certe quantità una epatite acuta fulminante. Questo è scritto in tutte le scatolette di tachipirina che voi adoperate. Adesso andiamo a misurare, abbiamo visto poco fa che, sì, un eccesso per l’epatocarcinoma era molto evidente, più dell’80% apparteneva al gruppo alta esposizione, per le cirrosi che avevano accesso non era così evidente, però andando a calcolare il rischio relativo vediamo che il rischio relativo di fare cirrosi nei pazienti esposti ad alte dosi di CVM il rischio relativo è intorno a 2,38, simile a quello di infezione cronica virale. Anche qua il rischio relativo all’alcool è sottostimato, nessuno qua mette in dubbio che l’alcol fa venire la cirrosi epatica; io dico che in questo gruppo, in condizioni di lavoro in cui lavorava, io ho dichiaro di avere sottostimato il rischio dell’alcool. Vediamo la prossima diapositiva. Poi questi dati sono stati confermati anche dalla analisi della regressione multipla che in qualche maniera mi garantisce dal fatto che questi rischi relativi non siano in qualche maniera ora in associazione l’uno nell’altro, al punto che il rischio relativo che io trovo è al netto dell’influenza l’uno dall’altro dei fattori eziologici. Anche in questo caso il rischio relativo di cirrosi epatica è 2.63, simile a quello per quanto riguarda il virus. Allora, cinque minuti di commento per quanto riguarda la cirrosi epatica, bisogna anche spiegare perché giustamente, il professor Comba ha detto benissimo: senza necrosi non si ha cirrosi, e sono d’accordo con lui, non posso non essere d’accordo. Il CVM induce la fibrosi, è un potentissimo fibrogenetico. Allora il problema è: perché questi pazienti, perché in effetti ho un eccesso di cirrosi, per quale motivo? Tutto questo io credo che valga se non consideriamo il CVM da solo. Ma se questo paziente, per esempio, ha una infezione cronica virale, ha per esempio una epatite virale, una epatite cronica alcolica, ha una necrosi determinata dal virus o dall’alcool, e questo paziente incontra nel suo ambiente di lavoro un potente farmaco fibrogenetico, è probabile che questo paziente possa fare cirrosi più rapidamente, oppure la fa e non avrebbe potuto farla se non fosse stato a contatto con questa sostanza fibrogenetica. Per rendere più chiaro questo tipo di ragionamento vorrei solo dire che attualmente in epatologia si sta studiando, oltre a vari farmaci antivirali, ecc., si stanno studiando i farmaci che possono diminuire, rallentare il processo fibrogenetico e in conseguenza anche la necrosi cellulare, che è la molla diciamo dei processi fibrogenetici. Poi si ha una alterazione dell’architettura, si ha la formazione della cirrosi. Quindi stanno studiando questi farmaci, ce ne sono alcuni che vengono provati, però ancora solamente sperimentalmente, e che cos’è successo a questi lavoratori? Probabilmente si sono trovati in una situazione opposta, si sono trovati pazienti che avevano un danno epatico cronico da alcool o da virus e si sono trovati a lavorare a contatto con una sostanza, come ho detto prima, che è un agente fibrogenetico. Bene, ci sono evidenze epidemiologiche che la cirrosi può essere associata ad esposizione a CVM, ci sono Hans Pope, sempre citato, lui fra l’altro bravo quanto era non ha escluso che il CVM possa dare cirrosi, lui dice: io non l’ho vista, ma non lo posso escludere, altri colleghi me ne hanno parlato. Lui peraltro descrive un caso di paziente di angiosarcoma con cirrosi epatica, ma anche noi abbiamo due pazienti con angiosarcoma e cirrosi epatica, Simonetto Ennio e Zecchiani Gianfranco, entrambi non avevano fattori noti per sviluppare cirrosi, sicuramente il consumo di alcool era minimo, capisco benissimo, però abbiamo i marcatori virali. Questo è l’unico dubbio, però allo stato delle cose noi sappiamo che questi due pazienti non presentavano fattori noti per quanto riguarda la comparsa di cirrosi. Anche in questo caso l’evidenza dell’associazione di queste due patologie messe insieme è piuttosto rara e credo che possa essere spiegata sempre ipotizzando una causa comune. Allora, in conclusione, penso che in base ai risultati ottenuti che si possa concludere che l’esposizione al CVM, l’alta esposizione al CVM può avere giocato un ruolo concausale nello sviluppo di cirrosi in quei pazienti appartenenti al gruppo alta esposizione. Andiamo all’ultimo gruppo, forse il gruppo più interessante, l’ultimo gruppo che ha fatto, il vero challenge di questo dibattimento, perché erano, a giudicare sulla base delle alterazioni biochimiche, il tipo di danno epatico - e che danno epatico - era. Questo è chiaramente un gruppo di pazienti in cui è più difficile formulare un giudizio, specie quando ci sono più agenti eziologici che possono concorrere alla alterazione dei testi biochimici, tutti pazienti per la maggior parte alcolisti, qualcuno era virale, altri erano obesi, ma tutti lavoravano esposti al CVM, dobbiamo anche mettercelo quest’altro agente eziologico, se no non ha senso. Allora, c’è stato anche molto dibattito riguardo al fatto se la fibrosi epatica dal CVM si può dare nella Gamma T, giuravano è possibile, è così, etc., ma io non credo, sono molto possibilista, ho dei pazienti, due o tre, che seguo in ambulatorio e penso che l’abbia anche il professor Colombo, che hanno una fibrosi epatica congenita che è molto simile alla cirrosi epatica da CVM e questi pazienti di tanto in tanto possono presentare transaminasi elevate, possono presentare una fossa elevata, più tardivamente probabilmente, e molto tardivamente possono presentare una vera e propria colestasi importante. Quindi non si può dire che questi pazienti non hanno assolutamente, non possono presentare assolutamente nessuna alterazione degli enzimi biochimici; c’è una serie di lavori che ho messo nella mia relazione, in cui lo dimostro. E poi la percentuale di alterazioni enzimatiche in questi pazienti dipende anche dallo stadio della malattia, nello stadio precoce probabilmente non c’è nessuno, nello stadio più tardivo probabilmente molti pazienti possono avere questo tipo di alterazioni. Ma alla fine questa informazione non serve a nessuno, perché sapere che la fibrosi epatica, che nell’80% delle fibrosi epatiche io trovo una transaminasi alterata, dal punto di vista clinico non mi dice nulla; io ho bisogno di un’altra informazione, ho bisogno di sapere se trovo una transaminasi aumentata in un paziente, in un lavoratore che lavora esposto a CVM, che probabilità ho di trovare un danno epatico e che probabilità ho di trovare un danno epatico correlato al CVM, cioè ho bisogno di sapere un’altra informazione: qual è il valore predittivo del test positivo, cioè sapere che ad una transaminasi alterata che mi viene presentata ho una probabilità di trovare una patologia epatica da CVM in una certa percentuale di casi. Vediamo questa diapositiva se rende più facile quello che voglio dire. Allora, l’unico studio che in qualche maniera prende in considerazione la misurazione di questo problema, cioè di misurare qual è il valore preventivo del test positivo è lo studio di Tamburro, molto citato in questo dibattimento. Tamburro cosa ha fatto? Ha seguito per 2 o 3 anni 48 lavoratori esposti a CVM, gli misurava le transaminasi, le Gamma GT ed altri esami ogni sei mesi, poi ad un certo punto li ha biopsati ed ha trovato in una parte di questi dei danni compatibili con esposizione a CVM. Allora lui ha visto e si è chiesto, dopo che nel 37% dei pazienti che avevano uno di questi indici, la transaminasi, etc., etc. alterati, solo nel 37% di questi pazienti trovava un danno epatico, un danno epatico correlabile all’esposizione a CVM. Cosa significa? Che se un paziente veniva con una Gamma GT alterata, quel paziente ha il 40% di probabilità di avere un danno epatico e di avere un danno epatico correlabile all’esposizione a CVM. Se mi viene con la transaminasi elevata la probabilità che questo paziente abbia un danno epatico a CVM è del 20%. In clinica sicuramente questi valori sono molto bassi, però in una patologia, in un contesto come quello di prevenzione, io credo che questi numeri sono sufficienti, perché se io so per esempio che un paziente ha il 30% di probabilità di avere un danno da CVM io credo che sia mio dovere allontanare in ogni caso il paziente dall’attività lavorativa, specie se questo paziente, per il discorso che abbiamo detto prima, è un alcolista o è un HCV. Andiamo avanti, gli ultimi tre lucidi che in qualche maniera esaminano l’ultimo gruppo di epatopatie croniche. Io ho diviso questi pazienti, 162, in tre gruppi: gruppo alta esposizione, media e bassa esposizione. Allora, in 5 pazienti la documentazione clinica agli atti non permette di concludere con certezza per la presenza di sicuri segni di danno epatico; in altri 7 pazienti...

 

Presidente: chi sono questi 5?

MARTINES - Sono Bellato Eugenio, Beraggia Benito, Milanese Giorgio, Pellizzon Lino e Vanin Ottavio. In altri 7 pazienti il danno epatico precedentemente rilevato non è stato più confermato in occasione del recente controllo clinico eseguito dai consulenti del Pubblico Ministero. L’apparente miglioramento del quadro clinico epatico che si è dimostrato potrebbe essere seguito sia all’allontanamento dell’esposizione a CVM, sia alla probabile, di cui non siamo sicuri, concomitante riduzione o cessazione dell’assunzione di alcool, e sono Basso Giovanni, Fassina Giovanni, Fecchio Silvano, Ferro Piergiorgio, Geremia Pietro, Lazzarini Enrichetto e Pampanin Giuseppe. Ecco, 5 soggetti denunciavano un consumo di alcool inferiore a 60 e non erano evidenti infezioni croniche virali; e tutti questi pazienti presentavano anche all’ultima revisione che è stata fatta clinica uno o più indici di danno epatico preesistente nel tempo. In questi pazienti che sono Brussolo Sergio, Granziera Enrico, Penzio Ezio, Salvi Andrea e Scarpi Giuseppe, io credo che il rapporto con l’esposizione a CVM è di elevata probabilità. Poi c’è un altro gruppo molto nutrito, credo che siano 25, altri soggetti che invece consumavano alcool superiore ai 60 grammi al giorno, con un range compreso fra 90 e 140 grammi e che continuavano a presentare alterazioni degli indici di funzionalità epatica. In questi pazienti diciamo che l’esposizione a CVM può avere svolto un ruolo concausale. Bene, passerei ai pazienti con media esposizione. Anche qua 9 soggetti non presentano chiari segni di danno epatico, e sono Carraro Arduino, Lugato Giacomo, Martin Angelo, Montagna Guido, Pregnolato Armerino, Sinato Arturo, Stefanello Lino, Tiozzo Silvano e Vanin Giuseppe. In altri 9 pazienti il danno epatico precedentemente rilevato non è stato più confermato in occasione del recente controllo clinico eseguito dai consulenti del Pubblico Ministero. Anche in questi pazienti vale il commento che abbiamo fatto prima. Baruzzo Primo, Bertazzon Corrado, Berto Luciano, Bettin Quintilio, Bragato Michele, Fanton Oscarino, Fozzato Danilo, Prosdocimo Giovanni, Chiozzo Silvano, Zandali Giancarlo. In 5 altri pazienti il danno epatico cronico appare correlabile ad infezione cronica da HCV o HBV e sono Caltanella Lino, Casarin Tarcisio, Gazzin Antonio, Pastres Bruno e Tonon Paolo. Due altri pazienti presentavano un quadro istologico di epatite cronica persistente o cronica attiva non compatibili con l’esposizione a CVM, Pastrello Severino e Tolomio Silvano. 12 pazienti presentano un quadro di steatosi epatica, questa lesione che non è quella descritta tra quelle ascrivibili al CVM e sembrano più che altro su base probabilmente metabolica che lacolica, e sono Artusi Paolo, Azinti Luciano, Finotto Gino, Grifoni Guerrino, Meggiato Ivone, Montesé Giannino, Nalin Sergio, Nogara Agostino, Saltarello Umberto, Scarpa Giuseppe, Voltolina Sergio e Zausa Giovanni. Poi c’erano 5 soggetti invece che non denunciavano alcun consumo di alcool, un consumo di alcool molto basso, intorno ai 30, 40 grammi di alcol, e non avevano evidenti infezioni croniche virali. Tutti presentavano alterazione di uno o più indici di danno epatico persistentemente elevati nel tempo. In particolare questi erano Babbolin Primo, Benin Arnaldo, Didio Angelo, Serena Renzo e Zennaro Enrico; in questi 5 pazienti l’esposizione al CVM, il ruolo dell’esposizione a CVM sembra probabile. Ecco, tutti gli altri soggetti, che sono altri 15 circa, consumavano una quantità di alcool superiore a 90 grammi e presentano ancora una alterazione degli indici di funzionalità epatica. In questi pazienti l’esposizione a CVM può avere svolto un ruolo concausale. C’è l’ultimo gruppo qua ora, bassa esposizione. 17 soggetti di questi non presentavano chiari segni di danno epatico, Armini Enrico, Barbazza Antonio, Beghendo Eugenio, Pulegato Umberto, De Pieri Bruno, Donolato Egidio, Fabris Renato, Giraldi Aurelio, Grizer Clemente, Marin Renzo, Maso Renzo, Mauceli Gaspare, Negrisolo Gianfranco, Tegon Giorgio, Trevisan Giancarlo, Vecchiato Alessandro e Simionato Paolo. In 11 pazienti il danno epatico precedentemente rilevato non è stato più confermato in occasione del recente controllo clinico e in questi pazienti il rilievo del miglioramento del quadro clinico epatico sembra essere correlato a una probabile diminuzione o interruzione dell’assunzione di alcolici oltre che all’allontanamento dall’esposizione a CVM. Questi sono: Anselmi Carlo, Bertoldo Silvio, Fraceschin Giuseppe, Garatto Mario, Gavanin Pietro, Giacomello Giorgio, Golo Renato, Meneghetti Paolo, Montecchio Giorgio, Mosco Mario e Passadore Elio. In 11 soggetti il tempo di latenza era insufficiente, pari a 0 o inferiore a 1. Bettin Pietro, Boscolo Gabriele, Brigantin Pasquale, Brusegan Angelo, Cazzador Antonio, Cecconello Elia, Danesin Antonio, De Bernardin Maurizio, Masiero Silvano, Perissinotto Mario e Zanco Pietro. Il tempo di latenza è superiore a un anno, fissato come limite arbitrario nei restanti 20 pazienti. Questi pazienti però presentavano segni di lieve danno epatico che poteva essere condotto ad un consumo di alcool elevato o a problemi di tipo dismetabolico. In conclusione complessivamente in questo gruppo di pazienti la bassa esposizione, i tempi di latenza non adeguati, chiaramente si era confermato, non rendono probabile con un’eventuale responsabilità da esposizione a CVM del danno epatico di questi pazienti, di questi ultimi. Io avrei finito così.

 

Presidente: grazie, professore. Ci fermiamo qui intanto, facciamo una pausa di un quarto d’ora. Potete accomodarvi, prego.

 

Pubblico Ministero: io, prima di passare all’ulteriore esame, avrei da chiedere due cose rapide al dottor Martines.

 

PUBBLICO MINISTERO

 

DOMANDA - La prima questione riguarda, può darsi che sia frutto anche di una mia disattenzione, i dati di esposizione che sono stati riferiti per fare i calcoli di bassa, media ed alta media di esposizione. Semplicemente la domanda è questa: parlando da dati di esposizione, a quali dati lei ha fatto riferimento? Perché lei sa ormai che anche nel processo si discute, e su certe indicazioni ci sono anche delle contestazioni da parte nostra, dice che sono comunque sottostimati certi dati?

RISPOSTA - I dati a cui ho fatto riferimento in quella esposizione sono i dati contenuti nelle schede preparate dal dottor Colosio.

DOMANDA - La seconda domanda concerne i riferimenti che lei ha fatto al rischio relativo, indicando per le varie patologie che il rischio, non per le varie patologie, ma per l’alcool, ha parlato in maniera esplicita di rischio relativo sottostimato nelle sue indicazioni numeriche che risulteranno anche dalla relazione che verrà depositata il più presto. Questa sottostima riguarda solo l’alcool o riguarda anche le patologie che sono state correlate a CVM, e se spiega perché?

RISPOSTA - Allora, queste sottostime riguardano l’alcool ma riguardano anche le patologie eventuali che possono essere attribuite al CVM, perché in realtà noi come gruppo di controllo, non abbiamo un gruppo di controllo senza la patologia, abbiamo un gruppo di controllo con la patologia, con epatopatia cronica. Quindi in questo studio caso controllo all’interno della coorte, i rischi vengono tutti sottostimati.

DOMANDA - Quindi sia quello per l’alcool sia quello per il CVM.

RISPOSTA - Per fare un esempio, il rischio che è stato trovato per l’epatocarcinoma in uno studio recente fatto a Brescia, l’alcool è intorno al 4.1. Ricordo per quanto riguarda il PPM, abbiamo trovato intorno a 9.

DOMANDA - Quindi il doppio rispetto all’alcool, comunque in pratica?

RISPOSTA - Sì, in quello studio era 4, poi bisogna partire sempre, dipende molto dai pazienti, dalla base dei pazienti.

DOMANDA - Quindi in conclusione anche il rischio relativo che lei indicava numericamente nelle varie schede, così come menziona in relazione, per il CVM è un rischio comunque sottostimato anche quello?

RISPOSTA - Sì, perché ci sono..., se qualcuno dimostrerà in quest’aula che il PPM può dare alterazioni a livello epatico anche a basse dosi, evidentemente quel rischio è sottostimato.

DOMANDA - A CVM?

RISPOSTA - Sì, a CVM.

DOMANDA - Io la ringrazio, non ho altre domande.

 

Pubblico Ministero: possiamo passare al professor Berrino e al professor Colombati.

 

DEPOSIZIONE DEI CONSULENTI 

DR. BERRINO FRANCO - DR. COLOMBATI

 

PUBBLICO MINISTERO

 

DOMANDA - Ecco, c’è questa audizione questa mattina in relazione al testo della consulenza tecnica, relazione firmata dai professori Colombati e Berrino depositata al Tribunale il 21 settembre del 1999. Questa relazione faceva riferimento alle trattazioni sui meccanismi molecolari della cancerogenesi già trattati dai consulenti delle difese degli imputati ed anche durante la fase del controesame, mi ricordo in particolare del professor Buch. Questa relazione è stata depositata e l’audizione viene fatta perché è stata chiesta da più di un difensore degli imputati. Quindi io presenterei i due professori, il professor Berrino è noto perché già è entrato nel processo, il professor Alfonso Colombati, professore di immunologia alla facoltà di medicina di Udine, è direttore della divisione di oncologia sperimentale al CRO di Aviano. Quindi chiederei innanzitutto al professor Colombati, per poi consentire agli avvocati che hanno chiesto delle delucidazione, chiederei in via preliminare al professor Colombati di illustrare non tutta la sua relazione, salvo sue domande, ma la parte in particolare della relazione che concerne il modello del cloruro di vinile.

COLOMBATI - Il cloruro di vinile è una sostanza riconosciuta quale cancerogeno, è incluso nel gruppo 1 degli agenti per essere sicuri cancerogeni. E’ un cancerogeno indiretto, nel senso che necessita di alcune modificazioni, e l’abbiamo sentito questa mattina, e sono sicuro anche precedentemente in quest’aula da parte del dottor Rugge, in quanto viene convertito in alcuni prodotti intermedi nel metabolismo, in particolare l’ossido di cloroetilene e la cloroacetaldeide, che sono i metaboliti attivi, nel senso che sono delle sostanze che possono legarsi al DNA in maniera stabile, producendo degli addotti. Esiste un sistema o vari sistemi enzimatici, che anche sono stati menzionati stamattina, che intervengono in questo processo di attivazione di queste sostanze. Questi addotti sono di vario tipo, riguardano dei nuovi composti che si formano, eterociclici fra le varie fasi che vanno a formare il DNA, la struttura genetica fondamentale delle nostre cellule. Di questi prodotti ce ne sono alcuni che sono ritenuti e sono stati dimostrati essere molto stabili, nel senso che possono essere trovati nel DNA, queste basi modificate, anche a distanza dall’esposizione e ve ne sono altri, uno in particolare, la setteossietilquanina, che invece è un composto instabile, anche se presenta percentualmente la base modificata per eccellenza; è instabile nel senso che ha vita breve, quindi si lega al DNA però la durata di questo legame è molto breve, l’emivita è di 60 ore, cioè vuol dire che la quantità di questa modifica nel giro di 2 giorni e mezzo cala della metà e così via. Peraltro questa modifica è una modifica specifica, quindi può essere considerata un marcatore di avvenuta modificazione del DNA a seguito di assunzione di cloruro di vinile. Io, appunto, siccome la relazione è depositata, mi soffermo solo su alcuni punti poi, come diceva il Procuratore, sono pronto a rispondere ai quesiti. Un altro aspetto che volevo mettere in evidenza è che è stato dimostrato che anche dosi molto basse, oggi abbiamo sentito parlare di dosi, anche inferiori ai 5 PPM, sono in grado di modificare il DNA cellulare di particolari cellule che sono state analizzate come le cellule linfociti presenti nel sangue periferico. Ecco, questa mattina abbiamo già sentito in maniera molto esauriente i collegamenti che ci sono tra questa sostanza e la patologia epatica, e indubbiamente i bersagli tessutali di questa sostanza sono rappresentati dal fegato e da varie componenti cellulari come il professor Rugge ha elegantemente illustrato, presenti nel fegato. Peraltro esistono evidenze sperimentale che i bersagli tessutali del cloruro di vinile, dei suoi metaboliti, oltre al fegato sono rappresentati anche da altri tessuti nei quali sono stati dimostrati questi addotti, in particolare il polmone, il rene, ma anche più recentemente linfociti e testicolo. In alcuni altri tessuti questi addotti non sono stati trovati. Le alterazioni sono state dimostrate, oltre alla dimostrazione biochimica degli addotti, sono rappresentate anche da alcune alterazioni indirette o secondarie che sono rappresentate da alcuni danneggiamenti o rotture del filamento di DNA che è composto dalle varie basi che abbiamo menzionato prima ed alterazioni cromosomiche, sempre nei linfociti che è una cellula che si presta molto bene a indicare un danno genotossico, anche se indirettamente. Diciamo, suffraga, se volete, questa informazione sulla presenza di etenoaddotti in tessuti al di fuori del fegato, anche la dimostrata presenza di enzimi, o meglio, di isoenzimi, di particolari forme di enzimi che sono coinvolte nell’attivazione del cloruro di vinile, nel polmone in particolare, dove è stato dimostrato, anche con metodiche non particolarmente sensibili, la presenza di questi enzimi che sono stati dimostrati essere in grado di attivare il cloruro di vinile. Quindi eventualmente permettere l’integrazione nel DNA di questi metaboliti attivi. Direi che posso lasciare al collega per...

DOMANDA - Un punto sulla formazione degli etenoaddotti del DNA, quali la setteossietilguanina. Volevo chiedere sui tempi di somministrazione, se è in grado di precisare, perché poi è indicato a pagina 21 della relazione, quali sono i tempi sufficienti di inalazione per poter trovare formati degli etenoaddotti?

COLOMBATI - Esistono dei dati in letteratura che ovviamente, come ogni dato in letteratura non rappresenta la verità assoluta, ma rappresentano delle indicazioni di cui tenere conto, in ogni modo, fino a dimostrazione della falsità di questi dati, questo è il modo in cui noi lavoriamo. I tempi sufficienti di inalazione, sufficienti affinché si possa dimostrare questa alterazione, chiamiamola sentinella, come può essere la formazione delle setteossietilguanina, possono essere ridotti fino a 6 ore, questo ovviamente nell’animale da esperimento, perché questi non sono esperimenti eticamente possibili nell’uomo, quindi tempi anche estremamente ridotti.

DOMANDA - Passerei un attimo la parola al professor Berrino per il paragrafo relativo alla discussione sulle dosi minime.

BERRINO - Sì, c’è stata già molta, si è parlato molto in quest’aula della questione se esistono o non esistono delle soglie per le sostanze cancerogene, e io devo ammettere che molta della letteratura di cui si è citata non l’avevo letta prima, nel senso che avevo un po’ di pregiudizi in questo senso, sulla base di considerazioni teoriche pensavo come le grandi agenzie internazionali, nazionali ed internazionali hanno sempre detto, che non ci siano livelli soglia per le sostanze capaci di danneggiare il DNA. Per cui ho colto per andare a leggere, andare a valutare quali sono i ragionamenti o le osservazioni sulla base dei quali alcuni autori hanno ritenuto di dover sostenere che esistono dei livelli di soglia. Questi ragionamenti, alcuni sono ragionamenti interessanti, uno che è stato sviluppato dal dottor Ames, viene citata la natura multistadi del senso del processo di cancerogenesi, nel senso che non basta un danno al DNA o non basta una mutazione per causare un cancro nella grande maggioranza dei casi, ma una cellula deve accumulare più mutazioni perché questo si verifichi. E’ data l’esistenza di vari meccanismi di protezione e di detossificazione, di inattivazione delle sostanze cancerogene e di riparo del danno molecolare, di riparazione del DNA, allora questi autori ragionano che il rischio finale è il prodotto delle probabilità di insuccesso di tutti questi meccanismi. Per cui è molto più ragionevole pensare che a dosi effettivamente molto basse, che la curva dose effetto sia di tipo, com’è stato detto, a racchetta da golf, una forma a S non lineare. Però il fatto che la forma possa essere a S e non lineare non implica che ci sia una soglia, nel senso che a basse dosi poi la relazione dose-effetto può essere diversa che ad alte dosi, ma non implica necessariamente che ci sia una soglia. Ed oltretutto in questi autori, quando fanno questi ragionamenti dicono sì, però dobbiamo sempre tener presente che nella popolazione generale ci sono individui più o meno suscettibili, nel senso che ci sono individui che sono più o meno capaci di detossificare per via di questo polimorfismo metabolico di alcuni geni, alcuni hanno dei geni più o meno attivi, alcuni sono geneticamente incapaci di procedere a certe protezioni, a procedere alle operazioni del DNA, per cui questo ragionamento potrebbe escludere un certo numero di soggetti. Adesso non so se questo ragionamento non fosse chiaro, forse varrebbe la pena di spiegare bene cos’è questa natura multistadi del processo cancerogenesi. Un’altra ragione che è stata invocata è che l’effetto cancerogeno dipendente in parte dall’effetto genotossico, cioè che è capace di danneggiare il DNA, e in parte da un effetto generale, l’effetto genotossico, sappiamo anche quello per cui non è mai stata dimostrata una soglia, mentre l’effetto tossico generale è l’effetto tossico di moltissime sostanze, sono state, in genere..., quando siamo stati esposti a delle sostanze tossiche scompaiono delle manifestazioni al di sopra di una certa soglia. E questo è importante che ci sia, cioè, questa considerazione è importante perché l’effetto tossico generale può stimolare la proliferazione cellulare, per cui se..., perché un danno al DNA, ad esempio un addotto al DNA, una sostanza chimica cancerogena che li leghi al DNA generi una mutazione, la cellula deve replicarsi, perché replicandosi ci può essere un errore di lettura, questa cosa causa un errore di lettura. Per cui dicono allora questi autori che se non c’è l’effetto proliferativo non si verifica la mutazione, bisogna che la cellula danneggiata si moltiplichi. Anche questo ragionamento non implica l’esistenza di una soglia, perché le ragioni per cui le cellule si moltiplicano sono tante. Le nostre cellule normalmente si moltiplicano, non quelle di tutti i tessuti, normalmente le cellule del fegato non si moltiplicano, le cellule del polmone si moltiplicano, le cellule dell’intestino si moltiplicano, ma se il fegato è danneggiato da altre cose, per esempio da una epatite virale, allora le cellule del fegato si moltiplicano. Quindi ci possono essere degli altri fattori nel nostro ambiente che favoriscono questa proliferazione cellulare. Per cui anche questo tipo di ragionamento non può portare alla conclusione della esistenza di una soglia. Si è parlato molto dell’esistenza della soglia nelle sperimentazioni animali e qui veramente credo che bisogna fare chiarezza. E’ stato detto che negli studi di Maltoni al di sotto delle 50 parti per milioni non c’è un eccesso statisticamente significativo di tumori, di angiosarcomi del fegato. Qui la significatività statistica non c’entra proprio niente, perché tutto dipende dalla dimensione dello studio, aumentando la dimensione dello studio, aumentando il numero di animali trattati, le soglie sistematicamente diminuiscono perché si possono vedere degli effetti piccoli. Negli studi di Maltoni non si vedono angiosarcomi al di sotto delle 10 parti per milioni. Bisogna stare attenti a questo ragionamento. Con dosi fra circa 100 e 1.000 parti per milioni, Maltoni constata una frequenza di angiosarcomi nell’ordine del 10%, il 10% degli animali si ammala; con dosi tra 10 e 100 parti per milioni lui osserva una frequenza circa 1%, i suoi studi erano fatti su 100 animali per volta, ma vedeva un angiosarcoma, questo fra 10 e 100 parti per milioni. Quindi con dosi tra 1 e 5 parti per milioni si potrebbe attendere, se la segnalazione fosse lineare, una frequenza dell’ordine dell’1 per mille, su mille animali vedere un caso. Ma Maltoni studia queste dose su gruppi di 100 ratti, non trovare nessun caso su 100 ratti non dimostra che non se ne troverebbe nessuno su mille ratti. Occorrerebbero degli studi enormemente grandi per poter mettere in evidenza se esiste una soglia o no, e qui in realtà non bastano nemmeno gli studi molto grandi. Per cui in nessun modo gli studi sperimentali possono essere una prova dell’esistenza di soglia, non sono adeguati a mettere in evidenza queste cose. Uno dei grandi esperimenti, sono stati fatti due grandi esperimenti, che si chiamano megamouse, in cui sono stati introdotti nell’esperimento molte migliaia di ratti. Questi esperimenti, quello più famoso è quello fatto con un cancerogeno epatico che è l’acetamina florene, ed altri fatti con delle mitrosamine. In nessuno di questi esperimenti si è riusciti a documentare l’esistenza di una soglia nemmeno con dosi molto molto piccole. C’è un lavoro che è stato citato, questo lavoro di Storm di Rozman del 1997, che è fatto per mettere in crisi il concetto della non esistenza di una soglia delle sostanze cancerogene, del cloruro di vinile in particolare, che è stato ripetutamente citato. Il ragionamento in questo lavoro è questo: poiché non ci sono stati casi di angiosarcoma del fegato nei lavoratori esposti dopo una certa data, quando l’esposizione nell’industria era al di sotto delle 5 parti per milione in Europa e una parte per milione negli Stati Uniti, allora lui dice che questi livelli, 1, 5 parti per milione, finora apparentemente sono stati protettivi, in inglese "these level has so far apparently been adequately protective". Però anche lui riconosce, un inciso...

DOMANDA - Cioè la traduzione?

BERRINO - Sono stati finora apparentemente, adeguatamente protettivi. Però lui riconosce in un inciso che il periodo di latenza tra l’inizio dell’esposizione a cloruro di vinile e comparsa dell’angiosarcoma del fegato può essere anche di molti decenni. Dopodiché lui ragiona che sia negli studi sperimentali, sia negli studi sull’uomo apparentemente al di sotto di questo non si è visto niente. Dopodiché applicando vari modelli matematici per cercare di estrapolare dalle alte alle basse dosi, e applicando i modelli senza soglia, dei modelli lineari, arriva a trovare che i cosiddetti livelli sicuri e per livello sicuro dice è sicuro un livello che non causa più di un angiosarcoma su 100 mila lavoratori. Dice: i livelli sicuri sarebbero dell’ordine di 0,004 parti per milioni, facendo questa estrapolazioni lineari, quindi molto molto più bassi di quelli di una parte per milione. Mentre dice: applicando i modelli, ipotizzando una soglia, applica vari modelli matematici, arrivava a dei livelli sicuri simili a, dell’ordine di 1 - 5 parti per milione. E conclude quindi: vedete che bisogna applicare i modelli con la soglia che implicano, i modelli matematici che implicano una soglia, perché si trova che il livello di sicurezza è quello che, negli studi sperimentali e negli studi umani, non ha dato angiosarcomi. In sostanza il ragionamento si riassume in una tautologia, prima ammette che non ci sia rischio sotto 1 o 5 parti per milione, cioè ammette che vi sia una soglia di sicurezza, poi dice: fra i modelli che ipotizzano questa soglia e modelli che non ipotizzano questa soglia, e trova che i primi sono più coerenti con questo livello. Poi nella lettura di questi lavori alla fine, e nella presentazione dei risultati, nel riassunto, sembra quasi che lui abbia dimostrato qualcosa, ma in realtà non ha dimostrato assolutamente niente. Alcuni esperti hanno sostenuto che i processi di detossificazione enzimatica, cioè quando la sostanza arriva nella cellula e viene metabolizzata, viene ossidata, coniugata per essere escreta, possono generare una vera e propria soglia, nel senso che bisogna saturare questi processi di detossificazione prima che possa dare dei danni. Anche questi sono dei ragionamenti teorici che però non tengono conto dell’elementare conoscenza chimica. Per dire questo si dovrebbero ammettere che l’efficienza delle relazioni di detossificazione sia infinita, perché quando la sostanza arriva nella cellula può essere presa da questi sistemi di detossificazione, che sono anche però dei sistemi di attivazione delle sostanze cancerogene, sono gli stessi enzimi che attivano e quindi che possono portare alla detossificazione, quando viene la cellula che vada tutta verso questi sistemi e non vada niente verso il DNA e questo non è compatibile, è una situazione completamente irrealistica per reazioni chimiche competitive, è un sistema chimico dove tutte le reazioni hanno una costante di equilibro e non è possibile che vada tutto da una parte e niente d’altra. Quindi anche questo è un ragionamento teorico che non può reggere. C’è un ragionamento più generale che è stato fatto, che in tutte le risposte biologiche si ha una soglia, ma perché ci sia una soglia occorre che nella cellula vi sia un certo numero di molecole bersaglio che svolgono una certa funzione, finché non abbiamo distrutto tutte queste molecole non ci sarà l’effetto. Ma il DNA è veramente un’eccezione, nel senso che il DNA esiste in un’unica copia, per cui il meccanismo della soglia è veramente difficile che si possa verificare, teoricamente è molto difficile. Ci sono state poi anche delle considerazioni di una certa ingenuità meccanicistica quando si è detto che siccome tutti siamo esposti a basse dosi di sostanze cancerogene, di radiazioni potenzialmente cancerogene, se non ci fosse una soglia dovremmo ammalarci tutti. In cosa consiste l’ingenuità? Consiste nel ragionare in termini meccanicisti, senza considerare che il processo di cancerogenesi è un processo fondamentalmente probabilistico. Chi fa questi ragionamenti dimentica che in effetti moltissimi uomini si ammalano di cancro, anche non esposti a delle gravi situazioni di rischi nell’ambiente di lavoro, grossomodo un uomo su tre finisce per ammalarsi di cancro nel corso della sua vita. E questo succede anche perché può capitare che anche dosi molto basse possono superare le difese cellulari, le difese dell’organismo, in una delle migliaia di miliardi di cellule che costituiscono il nostro organismo. Noi non siamo un’unica cellula, siamo una infinità di cellule. Ci sono effettivamente dei potentissimi meccanismi di difesa, fortunatamente, la probabilità che una bassa dose causi la trasformazione tumorale in una singola cellula è certamente molto bassa, ma il numero di cellule suscettibile di cancerizzazione è talmente elevato che la probabilità che una di loro si trasformi e faccia ammalare un individuo diventa una probabilità tangibile. C’è poi un’altra considerazione che fanno alcuni di questi autori e che, siccome molti dati, molti esperimenti diminuendo la dose si ritarda la comparsa del tumore, quindi aumentano i periodi di latenza, definito come intervallo tra l’inizio dell’esposizione e la comparsa del tumore. Qualora questo periodo di latenza superasse la durata di vita, l’effetto finale corrisponderebbe all’esistenza di una soglia, perché causa il cancro anche a bassissime dosi, però lo causa dopo 100 anni di latenza. Ovviamente non lo vedremmo questo aspetto, come se l’effetto potesse manifestarsi solo dopo che la persone esposta è morta per altre cause. Anche questo è un ragionamento del tutto teorico che regge, ma non è rilevante per quanto riguarda il nostro problema, perché in ogni caso non è suscettibile di conferme epidemiologiche fino a quando i lavoratori esposti alle basse dosi non saranno tutti morti. C’è un aspetto che può superare un po’ il problema della soglia e il problema delle grandissime dimensioni che richiedono gli esperimenti per potere valutare l’effetto soglia, ed è non andare a vedere la relazione tra l’esposizione e la comparsa del cancro, ma andare a vedere la relazione fra l’esposizione, tra vari livelli di esposizione e il livello di addotti al DNA, cioè la comparsa della lesione che poi è responsabile delle mutazioni. E qui sono stati fatti numerosissimi studi, praticamente in tutti questi studi ed anche in studi del cloruro di vinile, si vede che la..., io qui ho anche un paio di figure recenti, se si possono proiettare forse possiamo chiarire, queste tre qua. In tutti questi studi si vede che alle basse dosi il livello di addotti cresce linearmente con il livello di esposizione, sono studi fatti con numerosissime sostanze, anche con livelli di esposizione molto bassi. Mentre alle alte dosi poi tende a curvarsi, per cui non cresce più linearmente ma aumentando l’esposizione...

DOMANDA - Di che si tratta?

BERRINO - Questo è citato, è il nuovo volume sugli addotti eterociclici, cioè gli etenoaddotti nella pubblicazione scientifica Iarch, numero 150 che è uscita quest’anno a cura di Singer e Bartsch, e qui è descritto il riferimento preciso al capitolo che riporta questo studio. Qui sono varie dose, a 10 parti per milione, a 100 parti per milione, a 1.100 parti per milione di vinil cloruro, questo è quello che c’è nell’ascissa, sull’asse delle x, mentre sull’asse delle y c’è la concentrazione di addotti, in questo caso di addotti alla guanina. Si vede che con l’aumentare della dose l’effetto cresce con un passo inferiore e l’interpretazione di questo fenomeno è che sia per la saturazione dei meccanismi di attivazione di queste sostanze, anche per l’induzione di processi di inattivazione e di processo di riparo del DNA. In questi casi, sono queste curve che si chiamano sopralineari, l’estrapolazione lineare delle alte dosi e le basse dosi causerebbero una sottostima del rischio. In un recente rapporto del consenso in un’altra pubblicazione Iarch, la pubblicazione numero 146, si dice che benché pochi studi siano stati eseguiti con bassissime dosi di cancerogeni in cui si sia valutata sia i livelli di addotti, sia la comparsa di tumori, si è dimostrata una chiara relazione diretta tra questi due parametri, e queste relazione lineare è presente alle basse dosi che sono quelle a cui più comunemente è esposto l’uomo. Se mi fai vedere le altre due, c’è sullo stesso articolo, sempre sul volume Iarch 150 - questo qui non è il cloruro di vinile ma è il fluoruro di vinile, che comunque viene metabolizzato con le stesse modalità - e qui sono dosi di 2,5, 25 e 2.500 parti per milione, e si vede che la relazione con la formazione degli addotti è molto simile, è molto rapida alle basse dosi e poi come se si saturassero i meccanismi di attivazione alle alte dosi, per cui anche di qua non si può estrapolare linearmente dalle alte dosi alle basse dosi perché si sottostimerebbe. Questa qui è una racchetta da golf al contrario, è esattamente il contrario di quello di cui parlavamo prima. In questo stesso esperimento si è studiata la relazione tra i livelli di addotti, in questo caso nell’ascisse, credo, se leggo bene, abbiamo i livelli di addotti e in ordinata abbiamo l’incidenza di neoplasie. E’ uno degli esempi, ma ce ne sono tanti nella letteratura, in cui si vede che più ci sono addotti più si inducono tumori.

 

Avvocato Stella: questi sono lavori di Swemberg se non sbaglio?

BERRINO - Esattamente. E’ possibile che fossero già pubblicati prima di riassumerli in questo volume. C’è un’altra considerazione, su cui ha ragionato soprattutto il dottor Vineis, che è un po’ il nostro epidemiologo filosofo in Italia, che ha lavorato sugli soggetti esposti al tabacco, in cui si vede che c’è una forte relazione dose-effetto a basse dosi tra l’esposizione a tabacco e la comparsa di addotti che scompare alle alte dosi. Anche in studi fatti con soggetti esposti a fumo passivo, cioè a bassissime dosi di tabacco, ma nelle caratteristiche di una maggiore suscettibilità genetica a causa del polimorfismo metabolico di certi enzimi, nel senso che i loro tessuti non venivano espressi, i suoi enzimi capaci di detossificare, mostrano livelli di addotti nelle cellule polmonari simili a quelli dei fumatori attivi, cioè fumatori passivi ma incapaci di metabolizzare hanno degli addotti simili a quelli dei fumatori attivi che sono ovviamente esposti a delle dosi molto più alte. Questa differenza genetica negli enzimi di detossificazione sono un po’, sono da considerare nel senso che l’esistenza di soggetti che hanno una bassa capacità di detossificare implica che non possiamo stabilire una soglia per le sostanze cancerogene. Quando si lavora con i ratti è completamente diverso, perché i ratti che si usano negli esperimenti sono perfettamente identici sul piano genetico, ma quando si lavora con le persone umane noi abbiamo una vastissima varietà di persone, con soggetti più o meno sensibili. Volevo accennare ancora alla questione del cambiamento della dose nel corso del tempo, sicuramente nella produzione del cloruro di vinile ci sono state varie successive riduzioni di esposizione. Ci sono pochi studi sull’uomo che ci possono aiutare ad interpretare, a capire che cosa può fare una riduzione della dose nel tempo e quanto è rilevante la riduzione della dose. Di nuovo sono gli studi sul tabacco che ci aiutano, io ho avuto l’avventura nella mia vita professionale a lavorare a due di questi studi, un grande studio europeo sul tumore dei polmoni in rapporto al consumo di tabacco fatto a cavallo fra gli anni ‘70 e ‘80, e un grande studio sul tabacco e tumori della laringe fatto nello stesso periodo, lievemente dopo. In questi studi abbiamo guardato con molta attenzione che cosa succedeva, del rischio del tabacco, in chi smetteva di fumare; e si vede che quando una persona smette di fumare il suo rischio smette di crescere, continua a essere a maggior rischio di chi non ha mai fumato, però non cresce più. Sapete che la durata del tempo di esposizione è importantissima per la cancerogenesi, una persona che fuma 40 sigarette al giorno per 10 anni ha un rischio più basso di chi fuma 20 sigarette al giorno per 20 anni ed ancora più basso di chi fuma 10 sigarette al giorno per 40 anni, la durata dell’esposizione conta più dell’intensità dell’esposizione. In questi studi abbiamo guardato che cosa succedeva invece in chi diminuiva il consumo di sigarette, o passava dal consumo di sigarette senza filtro al consumo di sigarette con filtro. Ebbene, confrontando chi continua a fumare con chi diminuisce, riduce più della metà il numero di sigarette fumate ed aggiustando per la durata complessiva del consumo di tabacco, non si vede nessuna protezione della riduzione del consumo di tabacco. La protezione si ha smettendo di fumare, una forte protezione, non si ha una protezione riducendo il consumo di tabacco. Lo stesso risultato lo abbiamo ottenuto nello studio sul cancro della laringe. Passando dalle sigarette senza filtro a sigarette con filtro si vede una modesta protezione, ma che è veramente molto piccola rispetto a quella che uno si potrebbe teoricamente attendere guardando il grande abbattimento di esposizione che si ha con il filtro. Sul piano sperimentale, io non conosco bene la letteratura sperimentale, ma non sono al corrente di studi che abbiano guardato questa cosa, la riduzione nel tempo dell’esposizione, negli studi di Maltoni c’è stata una interruzione nell’esposizione ad un certo tempo, mi sembra che abbia trattato per un anno e poi abbia smesso. Non ho mai visto un lavoro con la riduzione all’esposizione, però ho visto vari lavori con un frazionamento della dose - mi fai ancora un favore di mettere su questi due grafici? - sono sistemi sperimentali completamente diversi da quelli del cloruro di vinile e cancro del fegato, per cui sto parlando solo di una plausibilità generale, non posso concludere da queste figure che queste cose valgono per il fegato, assolutamente, o per i polmoni anche. Questo qui è un esperimento di cancerogenesi cutanea, queste varie curve riguardano vari modi di applicare la stessa dose alla pelle dell’animale. Il gruppo A) è praticamente coincidente con la linea delle ascisse, è il numero di animali di controllo non trattati. Il gruppo B) è il gruppo di animali che ha preso tutta la dose, 50 microgrammi metilbenzantracene, in un’unica applicazione, in una applicazione, un unico giorno gli si pennellano 50 microgrammi. Il gruppo F) che è la curva più alta, invece, questi 50 microgrammi sono stati dati un microgrammo al giorno, ogni giorno per 50 giorni gli applicavano, gli pennellavano sulla cute un microgrammo. Si vede che dandoli tutti assieme, circa il 40% degli animali sviluppano tumori, dandoli separatamente, quasi il 100% degli animali sviluppa i tumori, le altre curve sono frazionamenti intermedi. Nel grafico di sotto si vede non la percentuale, nel grafico sopra si vede percentuale di animali che sviluppa tumori, nel gruppo di sotto si vede invece il numero di tumori sviluppati, il numero totale dei tumori sviluppati, perché nello stesso animale se ne possono sviluppare più di uno. E di nuovo si vede che il numero totale di tumori sviluppati è molto più alto, cresce proprio regolarmente, il grafico si riferisce al totale dei tumori, tumori maligni e benigni, invece ho voluto isolare sulla destra il numero di carcinomi della pelle indotti, che sono soltanto 1 applicando i 50 microgrammi, ed aumentano progressivamente con la suddivisione della dose in applicazioni successive fino addirittura a 40 casi. Se mi fai vedere la prossima. Sempre nello stesso studio, guardiamo la figura di sotto del numero di tumori. Se si applicano 25 milligrammi di metilbesantracene in un’unica soluzione abbiamo quella curva bassa, un piccolo numero di tumori, se se ne applicano 50, sia alla seconda curva aumenta moltissimo il numero di tumori. Se si applicano 100 microgrammi aumenta ancora un po’. Ma se si applicano 2 volte 25 microgrammi in due occasioni separate l’effetto è maggiore. Se si applicano due volte 50 grammi e due volte 100 grammi non cambia sostanzialmente, non si raggiunge un effetto massimo anche perché ad un certo punto, quando tutti gli animali si ammalano è difficile avere più tumori. Per cui il frazionamento della dose in questo esperimento ha portato a un aumento. Non tutti gli esperimenti sono cosi, ci sono altri vari esperimenti nella letteratura, questo non è citato nella mia nota qua, avevo citato un lavoro in cui il frazionamento della dose portava esattamente allo stesso numero di tumori.

DOMANDA - Può indicare di che lavoro si tratta?

BERRINO - Iversen è l’autore, l’ha pubblicato su Carcinogenesis nel 1991. Perché succedono queste cose? Non è che lo si sappia con certezza, ma ci sono varie interpretazioni, una delle interpretazioni è che delle dosi troppo elevate portino alla morte cellulare, perché il tumori si manifesti bisogna che sì, il DNA sia danneggiato, ma che le cellule non muoiano. Lo stesso fenomeno si vede negli esperimenti con le radiazioni ionizzanti, la dose aumenta linearmente alle basse dosi, e poi non cresce più alle alte dosi, perché alte dosi di radiazione uccidono la cellula. Ma ci sono altri diversi possibili interpretazioni meccanicistiche, ma che il dottor Iversen discute dettagliatamente nella discussione, ma senza avere degli elementi per scegliere quale è la spiegazione, qual è la reale ragione che può spiegare questo fenomeno. Quello che mi premeva mettere in evidenza è sottolineare l’importanza della durata complessiva della esposizione, sottolineare l’importanza che non è passato sufficiente tempo per vedere l’effetto del rischio sull’uomo a delle basse dosi, e sottolineare la plausibilità che basse dosi per lungo tempo siano altrettanto o più pericolose di alte dosi per breve tempo.

DOMANDA - Un’ultima cosa soltanto che volevo chiedere in relazione all’ultimo paragrafo della loro relazione dove parlano di modalità specifica. Se esiste questa modalità specifica o non esista o in che termini esista, che permetterebbe di identificare l’azione del cloruro di vinile. Se vuole un attimo illustrare questo concetto che è stato sintetizzato in maniera estrema.

COLOMBATI - Esistono alcuni geni che appartengono ad alcune famiglie che vanno sotto il termine di oncogeni o antioncogeni che sono stati dimostrati rivestire un ruolo molto importante nel processo multi step, a vari passaggi di cancerogenesi. Questo è stato evidenziato nei modelli, diciamo, più studiati nei quali la frequenza di un certo tipo di neoplasia è molto alta, come per esempio il carcinoma del grosso intestino. Già da parecchi anni, nella relazione venivano così schematicamente illustrati alcuni di questi passaggi molecolari di accumulo di alterazione. Quindi esistono alcuni geni che rappresentano dei bersagli dell’azione dei cancerogeni. Fra quelli più noti che sono stati descritti maggiormente, per quali esistono dei database con molte migliaia di mutazioni descritte in vari tipi di neoplasie, sicuramente possiamo ricordare il gene P53 e il gene Ras, che sono appunto definiti come antioncogene o oncogene rispettivamente. Nel caso di neoplasie sperimentali, ma anche in soggetti umani e sottoposti al cloruro di vinile, sono state dimostrate una serie di alterazioni molecolari a carico di questi due geni. Ora, queste alterazioni molecolari, come ho detto prima, sono lo stesso tipo di alterazioni molecolari, sono presenti anche in numerosi altri tipi di tumori di varia origine e di varia istogenesi, cioè di tessuti anche diversi. C’è un punto però che forse non bisogna trascurare, che di queste alterazioni molecolari ne sono descritte di vario tipo, alcune di queste alterazioni sono abbastanza rare, sono rappresentate in maniera rara, se uno fa la sommatoria di tutti i casi di alterazioni molecolari in cui sono state descritte nei vari tipi di tumori. Alcune di queste sono rare e quindi avvengono globalmente in una bassa percentuale, 2 o 3%. Una di queste in particolare è quella che viene chiamata trasversione TTA, invece è molto presente nelle neoplasie indotte da cloruro di vinile, sia quelle sperimentali che quelle spontanee nell’uomo in pratica. Quindi questo non permette ancora di identificare questa alterazione molecolare come causale di induzione di neoplasia, però sicuramente possiamo considerarla come un marcatore, questo è il termine che noi utilizziamo, da considerare. Diciamo, a carico di questa P53 sono usciti una serie di lavori, ma anche come a carico del Ras, dell’oncogene per il quale sono state dimostrate una serie di mutazioni, è una serie di lavori che dimostrano la presenza della proteina, cioè del prodotto di questo gene modificata nel siero, come pure la presenza di anticorpi nel siero in grado di identificare questa proteina. Quindi in maniera significativamente maggiore rispetto a soggetti di controllo corrispondenti per età e per sesso, ovviamente. Quindi esistono delle alterazioni, sono state dimostrate da più autori delle alterazioni molecolari alle quali non possiamo ancora assegnare un ruolo assolutamente causale, ma che sicuramente rientrano in quella grande categoria di alterazioni di geni importanti che sono stati dimostrati importanti per essere alterati in neoplasie modello che sono state più studiate, sono state più studiate ovviamente perché la casistica è molto maggiore.

DOMANDA - Io per il momento non ho altre domande.

 

Presidente: ci sono dei chiarimenti?

 

AVVOCATO STELLA

 

DOMANDA - Al professor Colombati, solo una precisazione, perché lei l’ha già detto in parole diverse, ma lei la sua relazione la conclude testualmente così: globalmente, comunque, benché le mutazioni somatiche a carico di oncosi e di geni oncosoppressori siano consistenti con ipotesi di effetti di cancerogeni, i dati non sono ancora sufficienti per suggerire che esista una modalità specifica che permetterebbe di identificare l’azione del cloruro di vinile. Queste affermazioni sono però estensibili alla gran parte dei cancerogeni se si escludono alcuni rari casi, ad esempio carcinomi epatici ad HBB e da fattosina, in cui nella quasi totalità dei casi si verifica la stessa mutazione, cioè a carico dello stesso gene. Io le chiedevo, lei conferma queste espressioni specifiche, in particolare che non esiste, non si può parlare di una modalità specifica di identificazione dell’azione del cloruro di vinile?

 

Presidente: sono le conclusioni contenute a pagina 31 nella relazione del professor Colombati.

 

Pubblico Ministero: era l’ultima domanda che avevo rivolto anch’io peraltro.

 

COLOMBATI - E’ sempre necessaria una certa cautela quando si fanno queste affermazioni. Il caso che viene citato del carcinoma epatico da virus dell’epatite è un caso limite, nel senso che in quel caso un agente virale che ha un bersaglio nel DNA ben preciso causa sempre, o nel 90% dei casi, la stessa mutazione a carico dell’oncogene, scusate, dell’antioncogene P53. Una modalità così assoluta, come questa del virus, non è riscontrabile in nessun’altra sostanza chimica, neanche quelle che, diciamo, si sono cominciate a studiare decenni fa e sono potentissimi cancerogeni, come sono stati menzionati prima dal professor Berrino. Quindi direi che la frase è condivisibile insomma, perché descrive quella che è la realtà documentata ad oggi.

DOMANDA - Due domande, due o tre domande al professor Berrino, fermo restando che su questa relazione noi cercheremo di fare replicare il professor Dragani, magari domani, se ce la facciamo.

 

Pubblico Ministero: chiedo scusa, sul discorso delle modalità, questa era una memoria depositata, vengono sentiti solo sulla richiesta della difesa. Se viene presentata una memoria, se controparte chiede di santirli va bene, se no ricominciamo a risentire tutti e non finiamo più.

 

DOMANDA - D’accordo. Comunque, allora, alcune domande. Il professor Berrino ha parlato delle prove sublimali che ben conosciamo, e di Ames, però a me sembra che non abbia, diciamo, colto o esibito il pensiero vero, profondo di Ames. Bruce Ames è uno dei maggiori scienziati accreditati in tutto il mondo oggi, ed Ames è lo scienziato che dice: così come vengono condotti attualmente gli esperimenti sui roditori non forniscono le informazioni necessarie per estrapolare i risultati ottenuti a basse dosi di esposizione al caso dell’uomo. Tutti i lavori di Ames tendono a questo risultato, dimostrare che la estrapolazione lineare è sbagliata, dimostrare che la estrapolazione degli studi sugli animali all’uomo è sbagliata. Quindi professor Berrino, volevo farle presente questo che è una cosa che nelle riflessioni che si fanno magari sfugge, ma questa è la sostanza. Poi è vero quello che dice lei, che non sono stati osservati, che non vuol dire che, sotto i 10 PPM non sono stati osservati effetti sugli animali. Però questo è un dato di fatto che non sono stati osservati. Poi gli scienziati lo valuteranno la circostanza che non sono stati rilevati, però questo è un dato di fatto, mi sembra indiscutibile.

BERRINO - Posso commentare adesso? Certamente Ames commenta sull’estrapolabilità dei dati dall’animale all’uomo, io tendo a essere d’accordo con lui, è estremamente difficile estrapolare quantitativamente i dati dall’animale all’uomo e d’altronde non sono certamente uno speciale competente su questa discussione. Però l’altro obiettivo di Ames, che è quello di, lei dice tende a dimostrare l’inefficacia delle basse dosi, ebbene io nei lavori di Ames non trovo la dimostrazione, sulla base di dati di fatto, che le basse dosi non sono efficaci, almeno un po’, trovo soltanto delle considerazioni molto generali di carattere filosofico e sono sempre le stesse, peraltro. Noi abbiamo infatti, abbiamo smesso un po’ di leggere i lavori di Ames perché mi ero anche stufato, nel senso che lui dice: siamo tutti talmente esposti a tante sostanze cancerogene...

DOMANDA - Anche di Calabrese? Non lo conosce Calabrese?

BERRINO - Non lo conosco, forse l’ho letto, adesso non mi ricordo esattamente.

DOMANDA - E’ un altro grande scienziato.

BERRINO - Però loro esprimono dei ragionamenti, delle logiche, non possono concludere, come invece sembrava venisse concluso in quest’aula, che esiste una soglia. E’ molto diverso dire: non si vede, non siamo stati capaci di documentare degli effetti, dal dire: non c’è effetto. Sono d’accordo, Maltoni non li ha visti effetti al di sotto di 10 parti per milione, ci mancherebbe. Ma non ha fatto un esperimento capace di evidenziare eventuali effetti, se fosse vera l’estrapolazione lineare, perché avrebbe dovuto usare grossomodo..., avevo fatto un calcolo, se la frequenza spontanea dell’aginosarcoma nel ratto fosse dell’ordine dell’1 per mille, probabilmente è molto più bassa, e se una piccola dose di cloruro di vinile monomero la raddoppiasse, per mettere in evidenza tale eccesso di rischi in modo statisticamente significativo, con una ragionevole potente statistica, cioè con una potente dell’80%, occorrerebbe un esperimento su almeno 20 mila ratti. Cioè questo dice di fatto che è praticamente infattibile andare a mettere in evidenza dei rischi di questo tipo, però da questo a concludere che il rischio non c’è, ce ne passa. Ed Ames non dà degli elementi per poter dire che il rischio non c’è.

DOMANDA - Questo lo vedremo poi, presenteremo la memoria in risposta. Però io approfitto delle sue ultime considerazioni per fare un rilievo che non è mai stato fatto a proposito di Iarch 87. Iarch 87, e lo dico molto chiaramente...

BERRINO - Il supplemento 7.

DOMANDA - Leggo qui la frase dove dice che negli animali sono stati osservati tumori al polmone, quindi dice espressamente: e causa tumori al polmone e ciò risulta da studi epidemiologici e da prove su animali compiute fino al 1979 e poi dagli studi successivi. Adesso le troverò la frase esatta. Quali sono gli animali? Ecco il punto, perché qua è una cosa abbastanza grave, secondo me, perché la Iarch dice oggettivamente il falso, dice la Iarch che causa tumori al polmone nei criceti, nei ratti e nei topi, bene. Nei criceti; in tutte le prove sugli animali, quelle indicate nella bibliografia della Iarch e negli studi successivi e negli studi successivi ancora, non è mai stato osservato alcun tumore al polmone. Nei ratti è più o meno la stessa cosa, sono stati osservati degli angiosarcomi polmonari e dei tumori broncoalveolari in un numero assolutamente non significativo da qualsiasi punto di vista lo si guardi; anche su questo noi abbiamo già pronta una memoria. Volevo richiamare l’attenzione su questo perché la Iarch dice che i suoi documenti sono consultati dai Governi di tutto il mondo e dalle agenzie regolamentatorie, questo nei suoi preamboli, e poi fa delle affermazioni false, e di questo noi dovremmo tenere conto e lo dimostreremo naturalmente, questo, attraverso una memoria. Io adesso cederei invece la parola all’avvocato Santamaria per due domande, due o tre domande.

 

Pubblico Ministero: su questa ultima cosa non c’è domanda, ovviamente è contestata, quando verrà depositata la memoria si potrà verificare perché non mi pare che sia proprio così la cosa. Comunque se non c’è domanda possiamo andare avanti.

 

AVVOCATO SANTAMARIA

 

DOMANDA - Professor Berrino, lei ha citato il volume appena pubblicato dello Iarch sugli addotti ciclici al DNA, è una pubblicazione del ‘99 e ha anche dato un lucido di un lavoro, un lavoro intitolato cancerogenesi, formazione e meccanismi di riparazione degli addotti del DNA e nel cloruro di vinile e nel vinil floraid. Questo lavoro è stato condotto dall’équipe del professor Swemberg, ed è un lavoro di grande rilievo, di grande importanza, e mi risulta che Swemberg è stato il primo a misurare gli addotti che si formano a diversi livelli di esposizione causati dal CVM. Quello che mi sembra però sorprendente è che lei non abbia citato quelle sono le conclusioni che l’équipe di Swemberg ha tratto sulla base di questi esperimenti. Le conclusioni sono queste, le leggo...

BERRINO - Quali lavori, è lo stesso pubblicato sul volume?

DOMANDA - E’ lo stesso. Swemberg scrive: questi sono i primi dati disponibili e forniscono una forte base scientifica per i correnti, cioè i vigenti, standard occupazionali. Ancora di più, le conclusioni: si legge che una semplice interpolazione dei dati presentati suggeriscono che gli standard occupazionali vigenti sono sufficienti per proteggere i lavoratori.

BERRINO - Questo lo scrive Swemberg?

DOMANDA - Certo. Cos’ha da dire su questo punto?

BERRINO - Questo mi era sfuggito e probabilmente sono le opinioni di Swemberg, non capisco bene su che cosa le basi in realtà. A che pagina è, scusi?

DOMANDA - La prima citazione che le ho fatto è a pagina 34 della mia fotocopia, e la seconda che le ho fatto è a pagina, ultima pagina. Questi sono i primi dati.

BERRINO - La seconda citazione a pagina?

DOMANDA - Ultima pagina. Comunque depositerò il lavoro, era soltanto per fare rilevare che queste conclusioni non sono state da lei evidenziate e trattate nella descrizione pur sommaria del lavoro di Swemberg. Un’altra delle...

 

Pubblico Ministero: no, scusi un attimo.

 

Presidente: allora, ponete la domanda e lasciate magari al professor Berrino che alla ripresa si legga tutto il contesto e poi dia una risposta.

 

Pubblico Ministero: anche perché sulla questione volevo precisare che lo studio di Swemberg che è citato a pagina 21 della relazione era riferito alla persistenza di questi etenoaddotti e vengono indicati come persistenti nel fegato fino a oltre 2 mesi e non vengono riparati e vengono riparati con molta lentezza, dati sui quali nessuno può contestare nulla, questo è un dato oggettivo.

 

DOMANDA - No, non è questo il riferimento.

 

Pubblico Ministero: il riferimento, se lei si legge la relazione, è quel riferimento lì, e questo dato non lo contesta nessuno.

 

DOMANDA - Lo contesta Swemberg.

 

Presidente: è l’interpretazione del teste mi pare che sia un po’ controversa.

 

DOMANDA - Il Pubblico Ministero cita un lavoro precedente di Swemberg che è allegato alla relazione del professor Colombati. Questo è uno studio successivo di Swemberg che dice: mi ero sbagliato, le cose non stanno come ho detto allora. Ma è il punto marginale rispetto a quello che ho sollevato io, perché io ho detto una cosa diversa. Cioè, avendo misurato Swemberg l’entità degli addotti che si formano sul DNA a diversi livelli di esposizione, avendo misurato l’entità dell’incremento che si ha, verifica 10 PPM, conclude: questi miei dati forniscono una forte base scientifica a favore dei correnti standard occupazionali, e viene ripetuto due volte. Ora, è Swemberg che ha eseguito il lavoro, immagino che l’abbia pensato, progettato, concepito attentamente. Queste sono le sue conclusioni, non penso che possano divergere da quelle che il dottor Berrino può trarre.

 

Pubblico Ministero: allora la citazione era del testo del ‘97, ovviamente dovrà fare una verifica sull’articolo e vedere anche se i dati sono diversi rispetto a quelli del ‘97.

 

BERRINO - Comunque una prima osservazione la farei anche subito, nel senso che il motivo per cui ho mostrato queste curve di Swemberg era per mostrare questa evidenza, due esempi di evidenza che, ho scelto il cloruro di vinile, perché mi sembrava più logico scegliere quelli che non il benzene piuttosto che altri, che alle basse dosi, i risultati, quando si confrontano l’esposizione con gli addotti sono lineari, ed è invece alle alte dosi che non sono più lineari. Poi questa frase qua riguarda un altro aspetto, riguarda l’aspetto di quanto sono aumentati questi addotti rispetto al livello di base, perché esiste un livello di base degli addotti che dipendono non dall’esposizione a cloruro di vinile, ma dipendono da altri fenomeni biochimici, dipendono dalla perossidazione lipirica in particolare. Per cui ci sono delle altre cause di etenoaddotti al DNA che non sono il cloruro di vinile. Allora, lui dice qua che, adesso non mi ricordo più con quale dose, si è visto un aumento soltanto di 2,2 volte o di 5 volte a seconda di, rispetto ai livelli di base, quindi un raddoppio dei livelli di base, una quintuplicazione dei livelli di base. La ragione per cui lei mette questa frase, che questi sono i primi dati in grado di fornire una forte base scientifica per gli standard occupazionali attuali, non capisco bene la consequenzialità, tra l’altro si tratta sempre del problema dell’estrapolazione dall’animale all’uomo, però immagino che lui voglia dire: guardate che a queste basse dosi c’è solo un raddoppio degli addotti rispetto a quella che è una frequenza spontanea nel ratto, per cui non è un fenomeno così clamoroso. Teniamo presente però che, voi sapete che nelle cellule ci sono due tipi di DNA, il DNA sta nel nucleo, è la base della informazione genetica, e c’è anche un DNA mitocondriale. I mitocondri sono gli organelli respiratori della cellula, dove vengono prodotte tutte queste specie ossidative capaci di perossidare, di fare l’ossidazione dei lipidi, questa perossidazione lipidica che può portare anche lei a degli atenoaddotti. Finché Swemberg non mi dice dov’erano questi etenoaddotti, se erano sul DNA mitocondriale, che non ha nessun interesse e probabilmente quelli dovuti alla perossidazione lipidica sono soprattutto nel DNA mitocondriale, piuttosto che nel DNA nucleare, dove ci sono i cedi invece, ragionamenti di questo tipo, sì, è una frase che si può fare, ma che non è consequenziale rispetto a quella che è l’informazione che c’è in questo lavoro, a parte la questione della difficoltà di estrapolare l’uomo. Io non l’ho citato questo perché il mio obiettivo era di mettere in evidenza che alle basse dosi le relazioni sono lineari, e diventano non lineari ad alte dosi.

 

DOMANDA - Ma mi tolga veramente una curiosità, ma per quale ragione lei parla soltanto di una sorta di onere probatorio che spetterebbe a chi ammette l’esistenza di una soglia, o comunque che ammette la mancanza di un pericolo a basse dosi, mentre invece la domanda che io e chiunque le dovrebbe fare è: ma quali sono i fatti che sono alla base dell’opinione contraria, cioè della non esistenza di una soglia? E vorrei che lei illustrasse al Tribunale il significato preciso del termine opzione di default, che significa, lei poi converrà con me, questo è il significato che io do a questa frase, scelta politica. Così è l’Accademia nazionale delle scienze americane, così sono gli organi di ricerca che dall’83 hanno codificato la procedura di valutazione del rischio e così anche il professor Zapponi ne ha parlato. Quindi da un lato c’è una opzione di default, una scelta di politica scientifica, senza fatti. Dall’altro invece una serie di argomenti e di fatti empirici che lei si limita a definire non conclusivi, ma che ci sono. Quali sono i fatti che provano l’inesistenza di una soglia?

BERRINO - Allora, tutto il mio discorso è stato basato sul cercare di smontare un po’ questo castello che è stato costruito, cercare sulla base di fatti che documentino l’esistenza di una soglia. Non ci sono fatti che documentano l’esistenza di una soglia. Io non mi sono spostato sull’altro settore, io non credo che esistano dei solidi fatti che documentino l’inesistenza assoluta di una soglia, non credo. Sono al corrente di esperimenti di cancerogenesi da radiazioni, in particolare di un esperimento in cui si è arrivati a dare una particella alfa per cellula. Allora, dando una singola particella Alfa per cellula si sono osservate mutazioni, però anche questo non è una prova che non esiste soglia, perché in realtà una singola particella alfa per cellula causa un sacco di disastri nella cellula, quindi causa un sacco di reazioni, di radicali liberi che si formano, per cui è una singola particella che però causa una dose più alta. Per cui io personalmente non sono al corrente di studi che abbiamo dimostrato, e non credo nemmeno che si possano fare, degli studi che abbiano dimostrato l’inesistenza della soglia, perché bisogna andare nell’infinitamente piccolo. A volte qua si parla dicendo: ma anche una sola molecola di sostanza cancerogena potrebbe indurre un cancro. Ma qua non stiamo parlando di metafisica, non stiamo parlando di omeopatia. Se io vado adesso in fabbrica dove si lavora il cloruro di vinile al di sotto di una parte per milione e sto lì 10 minuti a guardare cosa si fa, io mi respiro un miliardo di miliardo di molecole di cloruro di vinile. Cioè, sono delle quantità di questo tipo, per cui non arriveremo mai, ma mai, a dimostrare che con gli esperimenti, voglio dire, con dei fatti che una molecola può causare il cancro. Non era la mia intenzione di sostenere che questi dati sostengono che non esiste la soglia, voglio dire, il mio ragionamento che dico non esiste, la soglia è un ragionamento sulla base di considerazioni di carattere teorico.

DOMANDA - E’ un ragionamento metafisico se mi consente.

BERRINO - Esattamente come quello di Ames, se vuole.

DOMANDA - Ma io non parlavo di Ames, io parlavo di dati empirici.

BERRINO - Ames non ha dati empirici.

DOMANDA - Il fatto che Storm e Rozman descrivano però una situazione in cui 80 mila lavoratori dell’industria del CVM del PVC negli Stati Uniti, assunti dopo una certa data, non abbiano contratto una angiosarcoma potranno essere un fatto...

 

Pubblico Ministero: non è vero, è in contestazione questo dato. Lei la volta scorsa, quando ho parlato del caso Cossa assunto nel ‘78, mi ha detto che è una mia affermazione, e io dico che è una sua affermazione. Il caso Cossa, è stato assunto nel ‘78, è morto di angiosarcoma del fegato nell’86.

 

DOMANDA - Stiamo sempre aspettando gli atti.

 

Pubblico Ministero: arriveranno, non si preoccupi.

 

DOMANDA - Io sto parlando di quello che hanno detto due autori Storm e Rozman, non di una mia opinione personale che varrebbe quanto la sua, cioè non molto in questa materia. Io dicevo questo: se 80 mila lavoratori, secondo uno studio pubblicato nel ‘97, di questi 80 mila lavoratori assunti dopo una certa data, nessuno ha contratto l’angiosarcoma. Se in Europa ci sono dati dello stesso tipo e nel piccolo, nel Petrolchimico di Porto Marghera ci sono le stesse osservazioni confermate stamattina sul piano epidemiologico, sulla metodica, dal un punto di vista dai due consulenti del Pubblico Ministero, a lei pare che questo argomento sia privo di rilievo? Non le chiedo se sia risolutivo, perché su questa terra c’è poco di risolutivo, le chiedo se è davvero privo di rilevo, o se ha una qualche importanza forte. Anche per tranquillizzare l’opinione pubblica.

BERRINO - E’ un argomento certamente molto confortante, speriamo che non si verifichino questi casi di angiosarcoma, purtroppo è un argomento probante, nel senso che come anche Storm e Rozman riconoscono, dobbiamo aspettare che siano morti tutti per assicurarci che...

DOMANDA - Quale sarebbe un argomento probante per lei?

BERRINO - Un argomento probante che al di sotto di una certa soglia non si verifica il danno? Beh, nel caso del cloruro di vinile, effettivamente io ho ridicolizzato un po’, prima, quella affermazione dicendo che se il periodo di latenza è così lungo che supera la vita dei lavoratori ci ritroviamo qui tra 50 anni, quando saranno tutti morti questi lavoratori e non si fosse verificato nessun altro caso di cloruro di vinile, sarebbe un argomento in pratica, per le decisioni pratiche potrebbe essere probante. Oggi non possiamo sostenere che quell’argomento è valido.

DOMANDA - Allo stato delle conoscenze lei ritiene che oggi esista una evidenza empirica non decisiva, ma che depone a favore di una sicurezza degli standard occupazionali esistenti o comunque di un rischio trascurabile alla luce di quello che conosciamo?

 

Pubblico Ministero: trascurabile per chi? Se un operaio muore, per lui sicuramente non è trascurabile.

 

DOMANDA - Siccome non c’è nessun caso di questo tipo.

 

Pubblico Ministero: questo lo vedremo, l’ha appena spiegato, ha detto quando succederà, se si chiudono le fabbriche del cloruro di vinile dopo 50 anni vedremo se ci sarà un angiosarcoma.

 

Presidente: lasciamo rispondere al professor Berrino.

 

Pubblico Ministero: ma trascurabile per chi?

 

Presidente: ma lasciamo rispondere, se ritiene.

 

COLOMBATI - Volevo commentare su questa ultima richiesta, ovviamente dobbiamo tenere conto di affermazioni che sono suffragate da dati generici, non necessariamente solo specifici del CVM, che riguarda la variabilità genetica. Dobbiamo tenere conto che a differenza dei dati ottenuti sugli animali da esperimento in cui trattiamo delle specie o dei ceppi che sono omogenei, per cui per definizione tutti uguali tra di loro, con lo stesso set, insieme di isoenzimi che attivano, che detossificano, nel caso della popolazione umana questo non è possibile. Quindi abbiamo un continuo, per cui si va da soggetti che sono geneticamente resistenti ad alta dose a soggetti che sono geneticamente suscettibili a bassa dose. Quindi è chiaro che da un punto di vista pratico è soltanto aspettando una latenza lunga che uno potrà dire in questa popolazione non c’era nessun soggetto che era così geneticamente suscettibile da avere subìto un dato anche da bassa dose. Questo credo che sia una considerazione che dobbiamo condividere tutti, allo stato attuale delle conoscenze.

BERRINO - La percezione comune della bassa dose è quella del fumo passivo, noi che non siamo fumatori abbiamo degli amici fumatori con cui ogni tanto condividiamo, sappiamo che certi soggetti hanno lo stesso livello di endotti al DNA nelle cellule respiratorie che i fumatori attivi. Per cui io non mi sentirei di dire che il fumo passivo è un problema irrilevante.

DOMANDA - Professor Berrino, lei prima ha fatto cenno alle radiazioni, in effetti la mia domanda sarà preceduta da una brevissima premessa. E’ proprio sulle radiazioni degli anni ‘60 che è sorto all’improvviso il paradigma della non soglia o del rischio zero, nella elaborazione della comunità scientifica e politica soprattutto statunitense. Io volevo chiedere se lei è al corrente di studi che si stanno facendo sempre più numerosi, esiste addirittura una comunità scientifica negli Stati Uniti, che ritiene di avere osservato un effetto cosiddetto ormetico, cioè, ritiene che basse dosi di radiazione, e il paradigma è stato esteso alle sostanze chimiche cancerogene, basse dosi di esposizione potrebbero avere effetti protettivi per la salute conseguenti alla stimolazione dei sistemi di protezione che esistono nell’organismo, sostanze che ad alte dosi continuano a restare pericolose, ma che a basse dosi potrebbero avere addirittura un effetto protettivo per la salute. Il caposcuola di questo orientamento è il professor Calabrese, e ha costituito un’associazione delle quale fanno parte numerosi ricercatori, anche dell’EPA, dell’OSHA, nel NIOSH, ricercatori della comunità scientifica americana. Volevo sapere se lei era al corrente o se eventualmente ne è al corrente il professor Colombati?

BERRINO - Io non avevo mai sentito questa parola ormetico, però ero al corrente di queste teorie che vengono ogni tanto formulate. Ogni tanto mi consolo e dico, ogni tanto mi bevo un bicchiere di vino, anche se mi stimola un po’ il citocroma B452 e 1. Però non sono al corrente, ma questo per ignoranza mia, delle basi fattuali con cui loro, se ci sono delle basi fattuali sotto queste considerazioni.

COLOMBATI - Neanche io, però vorrei ricordare che le notizie che arrivano dagli Stati Uniti bisogna sempre stare un po’ attenti. Non dimentichiamo che in alcuni Stati il sistema scolastico ha disconosciuto le teorie evoluzionistiche e propende per l’insegnamento del creazionismo. Teniamo conto anche di questi fatti, quando si riferiscono dati che provengono dagli Stati Uniti.

DOMANDA - E questo rivale anche per il caso Cossa immagino.

 

Pubblico Ministero: lei non lo sa, se dice che non lo conosce non sa di cosa si tratta.

 

Presidente: ci vediamo alle 15. Accomodatevi, prego.

 

Pubblico Ministero: allora, se possiamo ricominciare, per oggi pomeriggio era previsto principalmente il controesame dei consulenti tecnici del Pubblico Ministero che hanno esaminato i casi singoli, così come sono stati trattati alle scorse udienze, in particolare il professor Berrino, Bai, Bracci e Miedico. Una questione che è stata affrontata varie volte anche con varie domande nel corso delle varie audizioni, anche degli ultimi giorni, riguarda le interferenze di alcol e fumo con il cloruro di vinile monomero. Su questo tema, prima che inizi il controesame che potrà vertere anche su questa materia, io avevo un approfondimento, approfondimento che è stato fatto, adesso dirò da chi, e verrà anche depositato, si tratta di tutti i consulenti tecnici del Pubblico Ministero che hanno partecipato a questo approfondimento, e sono in particolare la dottoressa Pirastu, il dottor Comba, il professor Berrino e il professor Vineis, che non è ancora intervenuto in questa fase processuale, anche se indicato tra i consulenti tecnici del Pubblico Ministero, e indicativamente dovrebbe intervenire per la seconda parte processuale. Comunque siccome anche lui ha partecipato a questo approfondimento su questo problema, interferenze di alcol e fumo, ha partecipato a questo approfondimento e ha firmato questa relazione studio che verrà presentato dal professor Berrino.

 

DEPOSIZIONE DEI CONSULENTI 

DR.  BERRINO FRANCO - DR. BRACCI CARLO

 

PUBBLICO MINISTERO

 

Avvocato Alessandri: chiedo scusa, Presidente, il controesame del professor Berrino sulle affermazioni di stamattina dobbiamo ritenere che sia concluso, a questo punto.

 

Presidente: no, se ci sono delle domande ulteriori, anzi.

 

Avvocato Alessandri: no, non ho capito...

 

DOMANDA - Mi pareva di aver capito che si fosse concluso, ma non c’è problema a continuarlo prima di passare ed andare avanti.

 

Avvocato Alessandri: avevo soltanto una richiesta di una chiarimento che si riallaccia al tema da ultimo toccato dal professor Berrino sulla domanda dell’avvocato Santamaria, ed è sempre la questione del livello soglia delle basse dosi, anche se sono due problemi credo concettualmente diversi. Lei si è soffermato, professore, sulle varie argomentazioni che secondo lei in modo non convincente alcuni autori hanno sviluppato per dimostrare l’esistenza di un livello soglia dei cancerogeni, e ha fatto riferimento in particolare alla limitatezza degli studi sugli animali come uno dei fattori che possono avere provocato un fraintendimento di determinati risultati e ha fatto riferimento agli studi di Maltoni e ha fatto riferimento anche allo studio cosiddetto megamouse. Ora, per quello che io so, ma lo so semplicemente perché me lo hanno riferito i miei consulenti, non certo di mia scelta, nello studio cosiddetto megamouse relativamente al cancro della vescica da aceteminofluorene c’è una particolare curva dose risposta che indica un livello soglia. Lei cosa ne pensa di questo?

BERRINO - Io devo dire che, chiedo scusa di questo, che ho letto con attenzione i lavori, l’altro studio megamouse, quello sulle mitrosamine nelle pubblicazione di sir Richard Pito, e non ho letto i lavori originali sull’acetominofluorene, ne ho soltanto riferiti, li ho riferiti come riferimento di letteratura che non era riferito al cancro della vescica, ma era riferito al cancro del fegato, l’acetominofluorene è un cancerogeno epatico. Per cui mi spiace ma non so risponderle, vedrò di procurarmi il lavoro del megamouse e con i risultati sulla vescica, non li ho mai letti.

Avvocato Alessandri: le facevo questa domanda perché lei ha fatto delle affermazioni di carattere generale, nessuno di questi studi evidenzia un livello soglia e ci risulterebbe al contrario che invece questo effetto soglia sia stato rivelato da questo mega studio, perché sono 24 mila animali, e quindi hanno quelle dimensioni che lei ipotizzava.

BERRINO - Il numero di animali trattati alle dosi più base qual era?

Avvocato Alessandri: specificamente qui non ce l’ho. Comunque il totale degli animali era 24 mila.

BERRINO - Certamente, però sono divisi in tantissimi gruppi per 50 e 100 per provare tutte le varie dosi. Ma farei una proposta anche al professor Dragani, che ha citato questo studio nella sua memoria, di guardare assieme il risultato per discuterne.

DOMANDA - Siccome tra l’altro dovrà rispondere, ci sono due riserve in relazione allo studio di Swenberg, farà un appunto anche su questa ultima domanda del professor Alessandri.

 

Presidente: ci sono altre domande al professor Berrino o no? Prego, Pubblico Ministero.

 

DOMANDA - Allora, la domanda riguarda questo approfondimento in relazione alle interferenze di alcool e fumo con il cloruro di vinile monomero.

BERRINO - In particolare il ragionamento era per analizzare l’ipotesi che il consumo di alcool e il consumo di tabacco siano possibili spiegazioni alternative dell’associazione trovata tra l’esposizione a cloruro di vinile e tumori del fegato e rispettivamente tumori del polmone. Il quesito è: l’eccesso di tumori del polmone riscontrato può essere spiegato dal fatto che i lavoratori esposti fumavano di più rispetto alla popolazione utilizzata come riferimento? Oppure che i lavoratori con tumore del fegato bevevano di più rispetto alla popolazione in riferimento. Può questo eventuale maggiore consumo di tabacco e di alcool spiegare tutto questo eccesso di tumori riscontrato. Questo è quello che si chiama nel gergo epidemiologico tecnico il problema del co-fondimento, cioè ci sono dei fattori che confondono l’associazione, sembra di vedere una associazione ma in realtà è dovuta a delle altre cose, che è un problema generale nella scienza e che nel caso dell’epidemiologia si affronta, quando è possibile, stratificando, cioè analizzando separatamente i dati riguardanti ad esempio i non fumatori, i piccoli fumatori, i medi fumatori, i forti fumatori. Quello che presento qua è un mio vecchio studio pubblicato nei primi anni ‘80, dove abbiamo lavorato sul cancro del polmone raccogliendo le informazioni su tutti i casi di cancro dei polmoni che insorgevano in una popolazione definita, e confrontando la storia professionale e la storia di consumo di tabacco di questi pazienti con la storia professionale e la storia di consumo di tabacco di un campione della popolazione generale da cui questi casi provenivano. Questo grafico si legge così: in basso a sinistra voi avete una riga che si chiama meno, sono i soggetti non esposti professionalmente, la seconda riga invece, la seconda riga di colonne sono i soggetti che hanno nella loro storia una possibile esposizione professionale a una delle sostanze che dalla Iarch allora erano state codificate come cancerogene per una o più per il polmone, tra cui c’era l’amianto, c’era anche il cloruro di vinile. Quella colonnina alta 1 in basso a sinistra, ponendo uguale 1, che sarebbe poi SMR 100, il rischio di chi non fuma e non è, non c’è nessun sospetto che sia esposto professionalmente a qualche sostanza cancerogena, vedete che con l’aumentare del consumo di sigarette il rischio sale progressivamente, sale molto, mi sembra che salga fino verso 10, io adesso di qua non riesco a leggere la proiezione, ma è circa 10, con un andamento abbastanza lineare, poi sembra che si interrompa un po’ questa linearità. Per ciascuna di queste categorie classiche, fumatori e non fumatori, siamo andati a vedere quale era il rischio delle persone che erano esposte professionalmente a una o più sostanze già classificate come cancerogene per il polmone. E si vede che in ciascuna categoria di fumatori il rischio all’incirca raddoppia. Allora questo tipo di analisi ci permette di dire, questo rischio di 2, un po’ più di 2e, del MSR 200 sarebbe, che noi troviamo globalmente per il cancro del polmone associato al lavoro, non è dovuto al tabacco, perché lo troviamo sia nei fumatori, sia nei non fumatori, sia nei piccoli fumatori - se mi metti l’altra mostro lo stesso - a sinistra c’è lo stesso studio con una informazione però molto più succinta, queste sono tratte come al solito, da una pubblicazione scientifica Iarch in cui avevo presentato il problema dell’interazione tra il consumo di tabacco ed altre esposizioni, lo stesso studio è la parte di sinistra dove, Saronno, perché era la popolazione di Saronno, dove si vedono gli esposti professionalmente e i non esposti, si vedono i non fumatori e i fumatori tutti assieme. Vedete che il rischio, ponendo uguale a 1 il rischio dei non esposti, non fumatori, il rischio diventa 2,5 per i non fumatori esposti, ma diventa ben 7 virgola qualche cosa per i fumatori non esposti, ma per i fumatori esposti è più o meno pari a questo 7 virgola qualcosa moltiplicato 2, moltiplicato 2,5, che è 15 e qualche cosa. Quindi si vede che c’è il rischio sia nei non fumatori sia nei fumatori. E’ da questo tipo di analisi che vengono fuori poi le considerazioni su qual è la proporzione dei tumori del polmone che sono dovuti al tabacco, qual è la proporzione dei tumori del polmone che sono dovuti alla esposizione professionale nella popolazione generale, e quindi si vede molto chiaramente che se di queste persone non esposte nessuno fumasse, invece che 7 casi ce ne sarebbe uno, se di quegli esposti nessuno fumasse, invece che 15 ce ne sarebbero 2,5, quindi il fumo più dell’80% dei casi, sarebbero prevenuti se nessuno fumasse. Però lo stesso si vede che se nessuno fosse esposto nei non fumatori, invece che 2,5 casi ce ne fosse uno, nei fumatori invece che 15 casi ce ne sarebbero soltanto 7. Da questo studio viene fuori che circa il 30% dei casi potrebbero essere prevenuti eliminando l’esposizione professionale. Faccio un inciso, più dell’80% e più del 30% fanno più del 100%, perché alcuni tumori nei fumatori non si sarebbero verificati se non fossero esposti, c’è una interazione fra i due fenomeni. Quindi quando si dice il 90% dei tumori del polmone sono dovuti al tabacco, questo non è incompatibile con il dire che in certe popolazioni il 30% dei tumori del polmone sono dovuti alle esposizioni professionali, sono tutte e due affermazioni vere perché una parte può essere teoricamente prevenuta modificando l’uno fatto o modificando l’altro. Togliendo tutti e due è ben oltre il 90% dei tumori che potrebbero essere prevenuti. Questa era per fare una piccola premessa sulla prossima figura nella quale spiego un po’ che tipo di calcolo abbiamo fatto applicato alla coorte studiata da Comba e Pirastu - sto cercando la mia copia perché non vedo bene la lavagna laggiù, eccola qua - il titolo è potenziale co-fondimento da tabacco nei lavoratori esposti a polveri di PVC per spiegare l’eccesso di tumori del polmone. Come forse ricorderete nell’analisi degli insaccatori si vedeva un rischio di circa 1,6, un SMR di 160 e rotti. Allora il problema che ci poniamo è: può il tabacco spiegare questo rischio o una parte di esso anche se il cloruro di vinile non avesse nessun effetto? Per andare a vedere questa cosa dobbiamo sapere quanto fumano gli insaccatori e quanto fumano i non insaccatori. Fortunatamente c’erano i vecchi dati del professor Mastrangelo che ha pubblicato che il 74% degli insaccatori erano fumatori e il 69% degli altri lavoratori non insaccatori erano fumatori. E quindi...

DOMANDA - Vecchi dati, se indica l’anno anche.

BERRINO - Sono dati pubblicati nello stesso supplemento dove ci sono i dati di Maltoni.

DOMANDA - Nel 1979?

BERRINO - No, è successiva la pubblicazione. E’ il numero speciale di Environmental Aspective sul cloruro di vinile, è già stato citato...

DOMANDA - Comunque, primi anni ‘80?

BERRINO - Sì, nei primi anni ‘80. Quindi c’è il 74% di fumatori e il 26% di non fumatori, abbiamo visto dalle figure precedenti che grosso modo il rischio di cancro del polmone dei fumatori rispetto ai non fumatori, dipende naturalmente da quanto uno fuma, ma mediamente in vari studi è dell’ordine di 6, 6 volte di più. E ponendo uguale a 1 il rischio dei non fumatori, il rischio dei fumatori è 6 volte superiore. Io qui ho ipotizzato che nel corso della loro vita i non fumatori abbiano un rischio dell’1%, che i non fumatori si ammalino del cancro dei polmoni, in realtà sono un po’ meno e il 6% dei fumatori si ammalino di cancro del polmone, e ho ipotizzato uno studio, questo è uno studio del tutto ipotetico, una ipotetica coorte di 10 mila insaccatori e 10 mila altri lavoratori, e fra i 10 mila insaccatori ho ipotizzato che 7.400, il 74% fumassero, e dei 10 mila altri lavoratori che 6.900 fumassero. Quanti casi di cancro del polmone ci aspettiamo in queste due coorte? Bene, nella coorte degli insaccatori, per quanto riguarda i 2.600 non fumatori ci aspettiamo 26 casi; per quanto riguarda la coorte dei fumatori ci aspettiamo 74 moltiplicato 6, c’è un rischio 6 volte superiore, ci aspettiamo 444 casi. Nei non esposti, tra i 6.900 fumatori, ci aspettiamo 69 per 6, 414, mentre da 3.100 non fumatori ci aspettiamo l’1% di ammalati, cioè 31 casi, quindi in totale ci aspettiamo 470 casi di cancro del polmone nella coorte degli insaccatori e 475 nella coorte degli altri lavoratori. Per cui l’SMR è in rapporto fra questi due valori, il numero dei casi osservati, 470, e il numero di casi attesi nel caso che il rischio fosse uguale per tutti e due. Quindi troviamo un SMR di 106. Allora se le differenze di consumo di tabacco tra i lavoratori dell’insacco e gli altri lavoratori fossero quelle, al massimo ci potremmo aspettare un’SMR di 106. Mentre noi osserviamo un SMR di 160 nei confronti della popolazione generale. In realtà l’SMR vero per gli insaccatori verso i non insaccatori è più alto, c’è stata qui la relazione del dottor Valerio Gennaro in cui ha presentato il rischio degli insaccatori rispetto agli altri lavoratori Montedison e veniva molto più alto che non 164, perché gli altri avevano rischi molto più bassi di 1, apparentemente per lo meno. Queste sono le analisi corrette come è stato detto da fare, per confrontare non lavoratori con la popolazione italiana, ma lavoratori con lavoratori in modo che ci sia lo stesso effetto di selezione. Ma se anche questo 160 fosse il valore vero noi potremmo spiegare soltanto il 10% di questo eccesso di tumori del polmone, 6 su 160, rispetto... Per cui nel documento che abbiamo preparato consideriamo tutta una serie di altre informazioni disponibili sul consumo di tabacco in quel tempo, consumo di tabacco, le statistiche nazionali, la nostra statistica della popolazione della provincia di Varese, nessuno di questi dati suggerisce che gli insaccatori fumassero di più che non la popolazione generale o significativamente di più, in modo tale da potere spiegare un po’ di questo eccesso di rischio. Quindi il tabacco non è in grado di spiegare l’eccesso di rischio di tumori del polmone. Adesso ritorno un po’ indietro sulla teoria per farvi un po’ di teoria. I criteri che bisogna considerare per stabilire se un certo fattore può essere un fattore di confusione importante, sono tre fondamentalmente: bisogna che questo fattore sia una causa nota di malattia, come è il tabacco, e questo non c’è dubbio; bisogna che questo fattore sia associato all’esposizione, cioè gli esposti, nel nostro caso gli insaccatori, fumino più degli altri. Ma c’è un terzo criterio che è un criterio un po’ più, chiede qualche elaborazione formale, è che la forza dell’associazione tra questo fattore di confusione, tra il tabacco e la malattia, sia almeno pari alla forza dell’associazione tra l’esposizione professionale e la malattia, su questo caso qua non c’è alcun dubbio per il tabacco che è molto più associato al cancro del polmone, però bisogna anche che l’associazione fra i fattori di confusione e l’esposizione professionale anche questa deve essere molto alta, cioè, se il rischio nei lavoratori esposti è 2 volte rispetto ai lavoratori non esposti, bisogna che i fattori di confusione sia almeno 2 volte più frequente, almeno due volte più frequente tra gli esposti per potere spiegare questa associazione. Valgono tutte e due queste cose, il rischio di malattia da fattori di confusione deve essere almeno altrettanto forte, e l’associazione tra confondente ed esposizione deve essere almeno altrettanto forte. Nel caso dell’alcool e il cancro del fegato, ci troviamo in una situazione in cui il documento che è stato preparato viene analizzato. Un altro esempio numerico per vedere quali potrebbero essere le condizioni per cui l’eccesso di alcool è in grado di spiegare l’eccesso di tumori al fegato riscontrato nella coorte, nella simulazione fatta, viene fuori che il rischio di cancro del fegato da alcool dovrebbe essere almeno di 17, cioè nei bevitori il rischio dovrebbe essere almeno 17 volte superiore che nei non bevitori, e che la frequenza dei bevitori debba essere almeno doppia nei lavoratori esposti rispetto alla popolazione generale. Anche qui abbiamo considerato le informazioni disponibili, sia sul rischio di cancro del fegato da alcool, e in nessuno studio non è mai stato trovato un rischio così alto come 17 volte, normalmente sono rischi dell’ordine di 4 o 5 volte, il rischio di bevitori rispetto a non bevitori, di aver un cancro al fegato, e i valori più alti trovati sono dell’ordine di 8, ma non si trova mai un rischio dell’ordine di 17. Ed anche per quanto riguarda la frequenza di consumo di alcool tra i lavoratori di Marghera e la popolazione generale, non c’è un’evidenza che bevessero di più. L’indagine a cui facciamo riferimento è l’indagine Fulc del 1975 che presentava una frequenza di consumo di vino e liquori tra i lavoratori e nei forti bevitori risultavano, cioè, oltre mezzo litro di vino al giorno, uso abituali di liquori erano il 28%, confrontata con una indagine dei dipendenti dell’amministrazione provinciale di Venezia e dei lavoratori dell’azienda municipalizzata di igiene urbana, che mostrava in tale popolazione che una frequenza dei consumi di oltre mezzo litro di vino al giorno era pari al 43%. Per cui anche questo confronto suggerisce che non c’è ragione di ritenere che la frequente di consumo di alcool fra i lavoratori di Marghera sia superiore, considerato che anche il rischio di cancro al fegato nei bevitori non è così alto come dovrebbe essere per spiegare matematicamente l’associazione, si ritiene che sia molto improbabile che, no, si ritiene matematicamente impossibile che l’associazione tra cloruro di vinile monomero e cancro del fegato sia spiegata dall’eccesso di consumo di alcool. In questo caso abbiamo qualcosa di più che ho visto per la prima volta questa mattina, perché si è potuto fare comunque una certa analisi stratificata, il professore Martines stamattina ha presentato una analisi. Questa analisi multivariata che presenta lui è una formulazione statistica più sofisticata rispetto a queste analisi stratificate che ho presentato io, per analizzare separatamente bevitori e non bevitori, ed anche in questo caso non si vedeva il co-fondimento di alcool. Naturalmente ciò non vuol dire che non ci siano delle interazioni, perché è ben possibile che i lavoratori esposti all’alcool abbiano un rischio maggiore se sono anche esposti a cloruro di vinile rispetto ai non bevitori, ed anche questa mattina alcuni ragionamenti che abbiamo sviluppato sono già stati esplicitati chiaramente stamattina, in particolare l’effetto dell’alcool sugli enzimi microsomiali. Mi colpisce che la prima volta che io ho sentito parlare del citocroma P452 e 1 era esattamente 10 anni fa nel gruppo di lavoro della monografia Iarch sulla bevande alcoliche, perché si è fatto anche monografia sull’alcool ed io ero uno degli epidemiologi del gruppo. In quella occasione c’erano i rappresentanti dell’industria che giustamente ci hanno informato, hanno insistito molto sul fatto, guardate che vi state sbagliando, non è vero che l’alcool è cancerogeno, semplicemente l’alcool stimola il citocromo P452 e 1 ed altri enzimi, e questo rende molto più efficienti le altre sostanze che ci sono nell’ambiente. Quindi voi non dovete concludere che l’alcol è cancerogeno, ma sono le altre sostanze che sono cancerogene. Non è l’alcool che si lega al DNA. E allora noi abbiamo risposto a loro di riportarla fino a un certo punto, l’informazione era chiaramente utile per capire, ma quello che si definisce cancerogeno è una sostanza che aumenta la probabilità di ammalarsi a parte di altre condizioni, e quindi l’alcol aumenta la probabilità di ammalarsi del cancro del fegato ed ancora di più di cancro della gola e dell’esofago, a parità di altre condizioni. Quindi la conclusione è stata l’alcool etilico, cioè le bevande alcoliche sono una sostanza cancerogena per l’uomo classe A). Attualmente mi trovavo nella condizione dall’altra parte di dire, di spiegare che il rischio della sostanza cancerogena non può essere attribuito all’alcool, e trovo questo molto singolare, di trovarmi dalle due parti sempre dalla parte sbagliata della barricata. Comunque i meccanismi con cui l’alcool può favorire l’azione del cloruro di vinile sono già stati illustrati stamattina, per cui sicuramente si può sostenere che l’alcool è un cocancerogeno, io non so se è un cancerogeno diretto, se è in grado di danneggiare direttamente il DNA, certamente ci può essere questa..., d’altronde è molto chiaro che è un cocancerogeno per altri cancerogeni epatici, l’aflatossina, che è un importantissimo cancerogeno epatico almeno altrettanto potente che il cloruro di vinile, ma io sono al corrente di uno studio, ma è possibile che ce ne siano stati altri dopo, uno studio fatto nelle Filippine, in cui queste tabelline 2 per 2, esposto a uno esposto all’altro, ponendo uguale a 1 il rischio di chi non beve e non è esposto all’aflatossina, il rischio di chi risultava 4 in questo studio, il rischio di chi era esposto all’aflatossina risultava 17, il rischio di chi beve ed era anche esposto ad aflatossina risultava 35, quindi c’era anche qua un effetto che era certamente più che additivo, abbastanza simile a quello dell’interazione tra il tumore del polmone e cancerogeni professionale. Quindi è ragionevole ipotizzate che ci possono essere dei meccanismi del genere anche tra alcool e cloruro di vinile. Io avrei terminato questa considerazione delle possibilità che alcool e tabacco spieghino l’eccesso di tumori nella popolazione dei lavoratori esposti a cloruro di vinile.

DOMANDA - Quindi possiamo continuare con il controesame sui casi singoli. C’è anche il dottor Miedico e il dottor Bai, non so a chi devono essere rivolte le domande.

 

Avvocato Stella: possiamo cominciare con loro.

 

Presidente: va bene, allora cominciamo con...

 

DEPOSIZIONE CONSULENTI 

DR. BAI EDOARDO - BRACCI CARLO

 

AVVOCATO SCATTURIN

 

DOMANDA - Sono i casi già trattati che vanno riferiti ai luoghi del lavoro e per realizzare questa verifica, questo accertamento, sono stati divisi questi casi a seconda dei reparti nei quali hanno lavorato, e sono stati contenuti in tabelle che io potrei anche consegnare al dottor Bracci, ma penso che possa già averle a seconda dei reparti, comunque io posso pensare che lei possa esaminarle attraverso le tabelle che io ho preparato. Mi dispiace, ma io dovrò indicare i nomi di queste persone, che sono i casi già trattati e riferiti ai luoghi di lavoro e quindi alla loro esposizione e alle conseguenze di questa esposizione, non soltanto nel reparto dove hanno lavorato di preferenza, ma anche in altri reparti dove sono stati trasferiti. I lavoratori che hanno prestato la loro attività presso il reparto di CV14 e cioè, io richiamo i cognomi, Pastres, Penzo, Pavan, Michieletto, Leonardi, Grego, Gazzin, Finotto, Facchin, Faggian, Favaretto, De Bernardis, Cestaro, Bettin, Besazza, Benaccia, Bellemo. Ecco, per questi le risulta che questi operai che hanno lavorato in questo reparto CV14 e che erano addetti all’insacco delle polveri di PVC, tra l’altro operavano anche sull’impianto di risetacciatura di tali polveri oppure fuori norma e di recupero, e che queste mansioni li esponevano ad una elevata polverosità ambientale che tra l’altro si risolveva in un danno diretto quasi, e la direzione aziendale riconosceva proprio per questo danno diretto, gli dava una mezz’ora giornaliera di permesso retribuito per effettuare una doccia prima di uscire dallo stabilimento alla fine del proprio turno lavorativo. Se lei è a conoscenza di questa situazione.

BRACCI - Vorrei fare una considerazione più generale. Io sono, cioè, io ho i dati delle esposizioni quali risultano dalle schede elaborate da Colosio, con alcune precisazioni raccolte durante la visita, durante l’anamnesi lavorativa. Sicuramente risulta questo dato della mezz’ora giornaliera per effettuare la doccia che colpisce perché è particolare di quel reparto, ma io credo che in generale i dati raccolti con anamnesi, a parte che credo che assumano valori di prova una volta che siano fatti oggetto di testimonianze dirette, tutti i dati raccolti nelle anamnesi hanno alcuni aspetti che sono importanti, uno è quello di chiarire per alcuni soci di cooperativa se effettivamente partecipavano alle operazioni di insaccamento o quale altre mansioni facessero. Poi alcune notazioni sul tipo di esposizione che va probabilmente oltre le stime dell’azienda, le matrici su cui si è basata l’indagine epidemiologica e su cui si sono basate le schede del dottor Colosio, con alcune note che andranno riconfermate attraverso testimonianze e io ricordo per esempio che mi ha colpito quando lavoratori dicono: riconoscevamo l’odore dolciastro del cloruro di vinile, perché la soglia olfattiva del cloruro di vinile ha 4.000 parti per milione, e quindi evidentemente sono esposizioni elevate che spesso vanno anche al di fuori del reparto in cui viene direttamente usato. E così le fuoriuscite puntuali in occasione degli scarichi, però, ripeto, credo che il contributo di chi ha raccolto l’anamnesi lavorativa non possa andare oltre a queste annotazioni.

 

Presidente: certo, questi sono tutti elementi in parte raccolti e già riferiti per quanto riguarda le anamnesi, in parte eventualmente da raccogliere sulla base poi delle testimonianze ed andranno poi eventualmente anche ben cronologicamente definiti etc., quindi queste domande mi paiono inutili al consulente. Cioè, questi dati erano già stati riferiti, secondo me, quindi se vogliamo farne delle altre, ma che siano delle domande rivolte al consulente che possa rispondere di scienza propria possibilmente.

 

DOMANDA - Sì, Presidente, va bene. Questi sono i lavoratori che hanno lavorato nel reparto CV6 di cui faccio i nomi: Perazzolo, Penzo, Pavan, Pampagnin, Erfegi, Cartanella, Bellato e Baruzzo. Se il dottor Bracci può dirci delle emissioni di CVM in questo reparto e delle polveri di PVC e se gli risulta che da soli 4 punti di emissione nell’atmosfera del reparto, e sono i punti 6, 15, 16 e 17, come risulta dal rapporto Tecnecotel del 25 maggio 1974, ecco, se le risulta che venivano emessi 875...

 

Presidente: questa domanda non credo che possa rispondere per scienza diretta il consulente, se le risultano già da questi dati...

 

DOMANDA - D’accordo, perché era seguita questa domanda ancora da una considerazione.

 

Presidente: facciamo queste domande, qui siamo in sede di controesame tra l’altro.

 

DOMANDA - Se lei mi permette di...

 

Presidente: io le permetto però se lei fa delle domande che tutto sommato siano utili ad un controesame, se lei semplicemente aggiunge ulteriori notizie che sa già e che conosce già attraverso la letteratura, documentazione etc., che domanda vuole fare al consulente? E’ semplicemente un’asserzione quella che fa lei.

 

DOMANDA - Questa è la premessa a una domanda che io sto per fare, e cioè: se questa grande emissione di sostanze nocive nell’atmosfera ha un rilievo, e cioè se il dottor Bracci concorda sul fatto che tali elevate emissioni di cancerogeni nell’atmosfera dimostrano in modo inequivoco che anche gli ambienti di lavoro di questi impianti erano fortemente inquinati dagli stessi agenti tossico-nocivi. Ecco, se il dottor Bracci concorda, in altre parole dico io, sul fatto che non è dato un impianto che provochi un forte inquinamento al suo esterno senza che lo stesso sia altrettanto inquinato nel suo interno. Mi pare che ricercare il grado di inquinamento dei luoghi di lavoro degli operai del Petrolchimico non sia soltanto una considerazione da fare con i testimoni, ma anche dal consulente tecnico, questo penso io.

 

Presidente: avevamo già sentito anche queste considerazioni, ad ogni buon conto se vuole rispondere.

 

BRACCI - Raccogliendo la storia lavorativa, effettivamente si ha notizia di inquinamento che esce fuori dal reparto e che appunto, come nel caso in cui si sente l’odore, è sicuramente rilevante ai fini della salute.

DOMANDA - Se le risulta anche che gli addetti ai reparti CV5 e CV15, a seconda delle formulazioni in lavorazione, fossero esposti oltre che a CVM e alle polveri di PVC anche a molteplici additivi che io qui enumero così, stabilizzanti termici, stabilizzanti alla luce, antiossidanti, lubrificanti, lubrificanti interni, aiutanti di processo, modificazioni antiurto...

 

Presidente: guardi, questo non è un controesame che si fa nei confronti del dottor Bai, perché il dottor Bai ha riferito su tutte altre circostanze, ha riferito sui casi singoli etc., insomma, atteniamoci..., adesso mi pare, guardi, oggi che sono 10 mesi che abbiamo cominciato questo processo, anzi, no, 16 mesi che abbiamo ricominciato questo processo, si ricominci tutto da capo. Le domande queste le abbiamo già sentite, risentite, rivolte a consulenti che, senza offesa per nessuno, potevano rispondere in maniera più pertinente e quindi io non vorrei che oggi il controesame si svolgesse come controesame sulla base delle domande che furono fatte dal Pubblico Ministero nelle scorse udienze al dottor Bai. Perché altrimenti, se dobbiamo ricominciare tutto daccapo, dobbiamo...

 

DOMANDA - Se risulta al dottor Bracci che a proposito di notevoli emissioni di CVM e delle polveri di PVC nell’ambiente di lavoro presso il reparto CV24 e 25 da solo 3 punto di emissione in atmosfera in questo reparto, i punti erano l’8, il 10, l’11, come risulta dallo stesso rapporto tecnico...

 

Presidente: non è ammessa la domanda.

 

DOMANDA - Va bene, Presidente, io mi fermo a questo punto.

 

Presidente: va bene, d’accordo. Ci sono altre parti civili che intendono fare domande? Allora passiamo alle difese. Con riferimento però a quello che è stato l’esame del Pubblico Ministero.

 

AVVOCATO STELLA

 

DOMANDA - Io ho preparato 6 domande che sono domande di sintesi relative alle accuse che ci sono state, diciamo, tra virgolette, contestate attraverso i consulenti medici e medico-legali. Io debbo dire, parlo a titolo personale, che non ho capito di che cosa siano accusati gli imputati.

 

Presidente: beh, adesso...

 

DOMANDA - Non è una battuta e cerco di spiegarmi subito, non è una battuta. Io qui ho preparato un prospetto allora, il dottor Bai e il dottor Bracci, sono indicati anche i luoghi, lo consegnerò al Tribunale e all’accusa, hanno parlato in diversi luoghi di idoneità lesiva del CVM in altri luoghi, hanno parlato il dottor Bai, il dottor Miedico, il dottor Bracci di patologia correlabile e in altri luoghi, ancora hanno parlato di patologia in relazione causale con il CVM, sono tutti indicati con gli imputati. Io per capire di che cosa sono accusati i miei assistiti ho bisogno di sapere alcune cose proprio con riferimento a queste affermazione. Io qui non chiedo neanche che i consulenti mi rispondano subito, possono anche riservarsi di rispondermi con una memoria. Allora, comincio con la domanda che si ricollega all’ultima domanda, in modo che, anche se il mio programma iniziale non era questo, in modo che si capisca bene. Allora, io ho qui un prospetto che consegnerò subito all’accusa e al Tribunale, che inizia con scritti del dottor Berrino e del dottor Bracci, prosegue con scritti di Bracci e Comba, di Giusti e Carnevale, che è un altro consulente del Pubblico Ministero, poi con una serie infinita di alti medici del lavoro, medici legali, italiani, con il giudizio del centro giudiziario federale degli Stati Uniti, il Tribunale sa che negli Stati Uniti c’è veramente il paese dove ci ha dato una marea di processi di massa di questo tipo. Con un elenco poi di epidemiologi americani e di giuristi civilisti americani, i quali tutti concordano con questa affermazione. Io l’avevo già ricordata quella di Berrino, però oggi il panorama è più completo, c’è veramente un elenco che non finisce più di studiosi tutti concordi. Diceva Berrino, sappiamo al di là di ogni ragionevole dubbio che circa 1.000 di questi casi non si sarebbero manifestati in assenza di questi specifici fattori professionali, ma non sappiamo quali. Che cosa deve fare il Magistrato, si chiedeva Berrino, tirerebbe a sorte, e il dottor Bracci dice così: "Quando un gruppo di lavoratori è esposto ad un cancerogeno si mette in evidenza nei suoi appartenenti un numero di tumori più alto di quello che si sarebbe manifestato in assenza di esposizione. Il fenomeno può essere quantificato e si può giungere a conclusione, ad esempio, che l’esposizione determina una maggiore incidenza del 30%. Ciò significa che ogni esposto ha un 30% in più di possibilità, etc.. In base a osservazioni epidemiologiche è stato formulato l’elenco dei cancerogeni incerti da parte della Iarch. Però, conclude Bracci, quando si affrontano i singoli casi non è possibile stabilire quali di essi è causato dall’esposizione professionale e quali no". Poi vanno avanti, Bracci e Comba insieme, esistono situazioni in cui l’indagine epidemiologica dimostra un eccesso di rischio senza che si possa stabilire quali siano i soggetti che non si sarebbero ammalati. Non leggo tutto il prospetto perché..

 

Presidente: abbiamo capito comunque qual è lo spirito della domanda.

 

DOMANDA - Lo spirito della domanda è questo: io capisco, uno studioso può mutare opinione, possono mutare opinioni quindi anche Bracci e Berrino, il dottor Bracci e il dottor Berrino, ma se la mantengono la loro opinione di studiosi, questa opinione è incompatibile con le affermazioni del rapporto causale nel singolo caso fatte in questo processo. Però dico subito, dottor Bracci, vi potete riservare di rispondere perché mi rendo conto che la domanda è difficile, anche perché qui cito molte...

BRACCI - Mi permetta di ringraziarla per avere rispolverato cose ormai sepolte nel tempo.

BAI - Si deve essere annoiato un po’. Io credo che questa domanda in parte ha degli aspetti legali e io non credo di dovere rispondere agli aspetti legali. Io direi che in questo caso preciso ci sono da fare alcune differenze, per esempio, il discorso che ha fatto lei della probabilità vale per tutti i tumori meno che per l’angiosarcoma dove il rapporto di causa ed effetto è esclusivo. Un po’ meno per l’epatocarcinoma dove il rapporto di causa effetto è quasi esclusivo, cioè prevalente la noxa professionale che la noxa non professionale, è molto più valido per gli altri tipi di tumore dove c’è una quantificazione dell’attribuzione di responsabilità all’esposizione professionale, non c’è l’individuazione del soggetto. Sicuro, la mantengo questa opinione, è evidente, non si può che dire così. E’ anche vero che c’è poi tutto il discorso della sovrapposizione dei due stimoli, di quello professionale e di quello non professionale per cui ci sono dei soggetti che hanno comunque avuto il tumore causato da tutte e due le cause. Che questa cosa abbia rilevanza o non abbia rilevanza penale non so rispondere io, a questo tipo di quesito non credo di dover rispondere.

BERRINO - Desidero fare una piccolissima precisazione, lei ha nuovamente citato quella mia vecchia lettera alla Medicina del Lavoro, e siccome citata così fuori dal contesto può sembrare addirittura un po’ offensiva, il Magistrato che tira a sorte, volevo precisare quale era il contesto di questa lettera. Era una lettera provocatoria nei confronti di un professore di medicina del lavoro che sembrava scoprire che esisteva il cancro professionale, e il mio ragionamento che coinvolgeva la giustizia in quel caso non si riferiva alla giustizia penale, ma si riferiva al problema del risarcimento. Quando ci troviamo in una situazione in cui c’è chiaramente un eccesso di tumori, ma non possiamo dire quale non si sarebbe verificato in assenza dell’esposizione professionale, l’unica soluzione, rimane il fatto che l’eccesso c’è, che la gente è morta a causa dell’esposizione professionale. Se vogliamo pensare ad un risarcimento, dicevo allora, di nuovo in termini un po’ provocatori, ma tanto era una provocazione nei confronti di questo professore, dicevo sappiamo che sono 1.000 i casi dovuti all’esposizione professionale, ma in totale sono 10 mila, invece che dare 100 a ciascuno di questi mille diamo 10 a tutti e 10 mila come rimborso, tanto per riconoscere che qualcosa dobbiamo dare. E questo era un contesto, credo si dica civile, non penale. Però lei ha ragione, tuttora io non saprei dire chi, là nel caso specifico si parlava di tumori del polmone, quale dei tumori dei polmoni, non si sarebbero verificato in assenza, so per certo che non si sarebbe verificato, ma non so quale.

DOMANDA - Potrei proseguire ma mi basta così, mi basta la risposta del dottor Berrino. Devo però fare notare che questo contrasta con tutte le attribuzioni causali nel caso concreto effettuato dai consulenti medico legali in questo processo. Vado avanti...

 

Avvocato Schiesaro: era una domanda fatta anche al dottor Bracci?

 

DOMANDA - Sì, l’avevo fatta io.

BRACCI - Io il problema un po’ lo conosco, credo che meriti una risposta meditata e scritta da competenze più giuridiche che mediche.

DOMANDA - Questo qui è proprio medico, questi sono proprio apprezzamenti medici, comunque l’ho detto all’inizio, mi va bene la riserva di una risposta scritta.

BAI - A parte l’aspetto legale, sull’apprezzamento medico, la diagnosi che fa un medico è sempre di probabilità, anche su molti altri casi, nel senso che siamo fortunati quando c’è una diagnosi di assoluta certezza di qualsiasi patologia. Anche nel caso singolo noi possiamo benissimo stabilire qual è la plausibilità del nesso di causa effetto, nel senso che c’è la persona che non ha mai fumato che è stato molto esposto, e per cui è molto più facile che ci sia un nesso di rapporto causa effetto.

 

Presidente: quindi, nel concorso fattori confondenti si va a vedere se effettivamente nel caso singolo uno fosse esposto anche ad altri fattori come il fumo, l’alcool, etc., piuttosto che. Questa mi pare che sia la vostra risposta, i criteri probabilistici ai fini della diagnosi sul caso singolo.

 

DOMANDA - Sulla diagnosi torneremo dopo, devo seguire un certo ordine. Finora è venuta fuori la distinzione nettissima tra, diciamo, il tipo di diagnosi effettuata dai medici legali che parla, in sostanza, di capacità lesiva, di correlabilità, in altre parole di idoneità lesiva, per usare il linguaggio della Iarch, di capacità a provocare dei danni, così dice la Iarch, e dall’altro lato il problema della causalità individuale. Negli Stati Uniti, qui ho il prospetto che presenterò all’accusa...

 

Pubblico Ministero: chiedo scusa, l’avvocato Scatturin mi sembrava che fosse stato bloccato in relazione alla sottoposizione di domande di carattere generale, questo è un controesame sui casi singoli, se vengono trattati i casi singoli...

 

Presidente: no, però qua, Pubblico Ministero, voglio dire, c’è domanda di carattere generale è domanda di carattere generale. Queste domande di carattere generale però sono delle domande che praticamente partono dai casi concreti e dai riferimenti concreti, dalle parole usate dai consulenti esaminando i casi concreti. Ed allora ecco che, diciamo, dall’esame dei casi concreti poi si è risalito ad una domanda di carattere un po’ più generale ma facendo riferimento a quella che è stata la terminologia usata dai consulenti sui casi concreti. A me pare che questa sia la base di questa domanda, quindi non è affatto vero, voglio dire, certo che invece che fare la domanda su Agnoletto, Zennaro e su Carraro, invece diciamo che si assume quanto si è detto su un certo numero di casi che qui sono elencati e si fa la domanda di carattere più generale che ricomprende anche Agnoletto, Zennato e Carraro.

 

Avvocato Scatturin: io non ho fatto i casi singoli, io ho richiamato una serie di casi collocati nei reparti.

 

Presidente: ma lei parlava di emissioni. Lei parlava di esposizione, sui problemi dell’esposizione a dire la verità si era già riferito in termini ampi con consulenti che avevano, non solo con consulenti medico legali ma anche con altri consulenti, impiantistici che avevano già dato delle risposte abbastanza più precise. D’altra parte la prima risposta che le ha dato il dottor Bai è stata una risposta, così, abbastanza generica e nello stesso tempo non molto utile tutto sommato, e le altre domande che lei stava facendo, che si stava preparando a fare erano sullo stesso tenore, quindi io l’ho fermato perché ho visto che le risposte non apportavano grandi contributi. Queste domande, è vero, sono di carattere generale, ma ripeto ancora una volta, partono da una terminologia usata molte volte dai consulenti e anzi, anch’io avrei piacere che qui venisse precisato, perché talvolta anche parlando del caso singolo, si è parlato di correlabilità, e quindi facendo un riferimento, evidentemente, a quello che normalmente in campo epidemiologico è il nesso che in termini generali c’è tra, diciamo, una determinata sostanza e le conseguenze che può determinare questa sostanza. Poi si è parlato anche invece di idoneità lesiva che potrebbe essere ancora una volta un sinonimo della correlabilità, e poi invece si è parlato sul caso singolo anche della lesione o della lesione più o meno grave al singolo organo, etc., etc., e questo sarebbe, tutto sommato, un aspetto da ulteriormente approfondire. Proprio perché a noi qui interessa adesso esaminare quelli che possono essere stati gli effetti del cancerogeno che stiamo esaminando, per intenderci, sui casi singoli, soprattutto in presenza di fattori confondenti. Il problema della concorrenza di questi fattori, non della concausalità, ma della concorrenza di questi fattori è il problema di questo processo. E quindi le domande che si apprestava a fare il professor Stella mi pare che siano pienamente pertinenti. Prosegua.

 

DOMANDA - Stavo dicendo, ma cercando di sintetizzare, non voglio fare perdere tempo, però mi sembra che le domande siano, almeno la difesa ha bisogno di una risposta a queste domande per potersi difendere. Dicevo che la giurisprudenza e la dottrina nordamericana, che è il paese che tutti conosciamo, esperto di questi processi, distingue, e io ho fatto un prospetto dove c’è un accenno di letteratura e di sentenza, distingue nettamente tra la cosiddetta causalità generica, cioè, la causalità basata sulle indagini epidemiologiche e sulle prove sugli animali, dalla causalità individuale, sono due piani separati. Per le coorti americane non basta la causalità generica, è necessario dimostrare la causalità individuale, ma non abbiamo certo bisogno di scomodare l’America per sapere questo, anche noi dobbiamo dimostrare la causalità individuale. Ma qua è il punto, e per questo Presidente mi scuso, e ho detto che io non so da cosa difendermi, perché, vedano, tutti i sistemi penali del mondo, i sistemi europei e i sistemi di common law, non parliamo dell’Italia perché lo sappiamo tutti, quando affronta il tema della causalità individuale affronta il tema della condizione sine qua non; io non voglio adesso invischiarvi in una situazione giuridica, però sta di fatto che dalle vostre conclusioni che sono le definitive, non risulta mai detto che il comportamento dei singoli imputati nei singoli casi è una condizione sine qua non, io volevo farvi presente questo, e la difesa ne deve poi trarre le sue conseguenze. Perché la difesa userà questo concetto di condizione sine qua non. Allora, ecco la rilevanza della domanda, perché parlare di correlabilità, di idoneità vuol dire parlare di capacità lesiva in astratto, non in relazione al caso individuale concreto. Quindi la mia domanda era questa: voi non avete parlato di condizione sine qua non e va benissimo, è giusta la mia interpretazione secondo la quale voi intendete parlare di idoneità in astratto, di correlabilità, di capacità lesiva, cioè le espressioni che avete usato voi si riferiscono al piano astratto o al caso individuale? Perché se si riferiscono al caso individuale c’è un solo modo per riferirlo ed è la condizione sine qua non.

 

Pubblico Ministero: c’è una opposizione e una precisazione su questo problema della conditio sine qua non. L’avvocato Stella può presentarlo come posizione della difesa, non è sicuramente scontato, è pacifico che sia così, è una questione giuridica che verrà trattata dai difensori di parte civile, dal Pubblico Ministero e dei difensori degli imputati e dei responsabili al momento e nella sede appropriata. Il concetto di conditio sine qua non, non può far parte di una domanda che viene posta ai consulenti medici.

 

Presidente: io credo che il consulente, a prescindere dalla terminologia usata dal professor Stella, possono comunque dare questa risposta, se nel momento in cui hanno esaminato il caso concreto hanno ritenuto di ritenere che causa, diciamo, della malattia fosse essa una cirrosi, fosse essa un tumore polmonare, o comunque una malattia polmonare, una pneumoconiosi o altro, etc., si riferisse a quella causa che aveva determinato la malattia di quel singolo che avevate esaminato, al di là di quello che era il problema della correlabilità di quella sostanza, polvere di PVC rispetto al tessuto polmonare oppure CVM rispetto all’organo bersaglio, il fegato. Cioè se nell’esaminare il singolo caso siete scesi dal problema della correlabilità al problema invece dell’efficienza causale sul singolo caso. Questa è la domanda, al di là della conditio sine qua non.

BRACCI - Io vorrei premettere che nella situazione in cui mi trovo io ad operare è abbastanza diversa da quella abituale, nel senso che una serie di elementi di fatto e di considerazioni scientifiche vanno prendendo corpo nel corso del processo. Da questo deriva una, forse una certa prudenza ed ambivalenza nella terminologia usata. Allora, per esempio, il valore da dare all’indagine epidemiologica dell’Istituto Superiore di Sanità, quando noi vediamo che le stime delle esposizioni non corrispondono sempre alle esposizioni reali, questo fa sì che le stime derivanti dalle studio epidemiologico siano delle sottostime del reale, perché quando c’è una errata classificazione dell’esposizione in genere succede questo. Stamattina ci sono stati portati dei dati dal professor Martines esposti in maniera tale che hanno corroborato certe idee, hanno portato degli elementi nuovi e hanno permesso una puntualizzazione di concetti su singole patologie, hanno contribuito anche a scremare la casistica, in modo che io non avevo ben chiaro una settimana fa. Quindi, tenuto conto di questo, che non è una volontà di non fare la diagnosi, ma una prudenza perché può essere una esposizione acuta non segnalata nell’indagine epidemiologica, tutti quegli elementi che si sono detti che portano a modificare il giudizio. Tenuto conto di questo, nell’attuale fase il tentativo è quello di fare riferimento alle reali condizioni del singolo caso. Per cui io mi aspetto, di fronte all’affermazione che una esposizione, quell’esposizione di quel lavoratore, è dotata di capacità lesiva, un’obiezione, ma l’anamnesi raccontata non corrisponde alla realtà e quella esposizione in realtà, in base a quelle che sono le conoscenze, come durata e intensità, non è dotata di capacità lesiva verso quella malattia. Però detto questo i giudizi sono riferiti alla realtà dei singoli casi in questa fase, non più alla compatibilità generica che c’era all’inizio, con tutte le approssimazioni successive che siamo costretti a fare con notevole difficoltà e fatica.

 

DOMANDA - Ho ancora due domande, una relativa alle diagnosi. Giustamente il dottor Bai diceva: le diagnosi sono probabilistiche, in effetti quelle dei clinici e dei medici legali sono ipotesi legate sulla probabilità, questo è pacifico nella letteratura, e dire che sono basate sulla probabilità significa che hanno un margine di errore, questo per definizione. Secondo i dati di (Fedelty), ma io presenterò al Tribunale un dossier molto aggiornato sui vari tipi di esami, l’errore negli esami, nelle diagnosi mediche rispetto ai risultati autoptici oscilla tra il 39 e il 60%. La mia domanda è: voi avete usato esami strumentali, avete usato la ecografia, avete usato la spirometria, avete usato tutti questi esami strumentali, potete enunciare il tasso di errore che è implicito in questi, in tutti questi esami?

BAI - Il tasso singolo? Perché c’è sempre un tasso di errore. Il discorso è questo, la revisione diagnostica è uno dei lavori che abbiamo fatto, su molti casi, non sui viventi, la diagnosi è di certezza, nel senso che c’è l’esame istologico in parecchi. In altri, specie sui viventi, dove non c’è l’esame istologico, abbiamo fatto un primo screening in base alla storia clinica e con dei criteri abbastanza restrittivi rispetto alla letteratura, 3 anni di esposizione, di alterazione, etc., etc., le avevamo spiegate, è inutile che le dico. La visita è servita proprio a verificare in corpore vivo qual era lo stato attuale, e infatti molti in questo caso sono stati rivisti da noi e sono stati tolti dalle epatopatie. Quelli che sono stati confermati abbiamo la ragionevole sicurezza che siano realmente confermati.

DOMANDA - Benissimo, voi escludete quindi, voi siete certi delle vostre diagnosi.

BRACCI - Ragionevolmente certi.

 

Presidente: se noi sommiamo gli errori nelle diagnosi, che adesso lei ha percentualizzato, dei medici, e gli errori che normalmente fa un Tribunale dovremmo arrivare a una sentenza che capovolge tutte le aspettative.

 

DOMANDA - Questa è la realtà però, è mio dovere di difensore...

 

Presidente: ho capito, però voglio dire...

 

DOMANDA - Le ecografie per esempio, lo diranno i nostri consulenti, hanno un margine di errore altissimo. Comunque questa sarà una valutazione penso sia del Tribunale, dell’accusa e della difesa, non insisto su questo punto. Io vorrei...

 

Presidente: anche questi criteri percentualistici sono molto casuali. Voglio dire, ricadiamo però nel difetto che lei prima, tutto sommato, poneva proprio..., cioè, il problema della casualità poi di questa percentualizzazione, etc., sono percentualizzazioni così, universali.

 

DOMANDA - Però non sono state confermate in questo processo, Presidente, nel senso che i consulenti hanno riconosciuto l’errore in molti casi. Questo a prescindere, ma il mio ragionamento riguardava la diagnosi in sé, perché questa è la diagnosi della malattia, poi c’è la diagnosi causale, ed allora qua proprio entriamo con linguaggio medico, non più giuridico. Dico, vi leggo solo questo, è un passo: "A volte le ipotesi sono non controllabili o di diritto o di fatto, o in linea di principio o di fatto". A volte non vengono controllate perché non sono controllabili, immaginiamo due situazioni diverse, un soggetto che abbia mangiato una certa quantità di funghi velenosi e che presenta una serie di sintomi e un soggetto che sia stato a contatto con un coleroso e che dimostri anch’egli sintomi preoccupanti. In ambedue i casi si faranno due diagnosi di tipo causale e i sintomi verranno addebitati al veleno contenuto nei funghi e al vibrione del colera. Tuttavia le due situazioni differiscono, perché mentre ambedue sono controllabili di principio, soltanto la seconda è controllabile di fatto, identificando il vibrone nelle feci. Ecco, questa è una diagnosi che possiamo chiamare diagnosi vera e propria: tizio ha il colera perché abbiamo individuato il vibrione. Vi faccio la domanda, voi avete individuato il corrispettivo del vibrione nel CVM?

BRACCI - Guardi, il modello è il modello di Cock, e giustamente è un modello che si riferisce a malattie infettive, ma già la malattia che da Cock prende il nome riconosce una serie di cause che vanno dalla denutrizione, al diabete, all’ulcera, alle condizioni sociali, tanto è vero che ancora oggi si dà un sussidio ai malati di tubercolosi, proprio perché è una malattia multifattoriale. Quindi l’esempio mi sembra non attagliarsi. Io dico come abbiamo ragionato, io non so risponderle in termini filosofici, dico come abbiamo ragionato. Stamattina il professor Martines ha ricordato l’articolo, l’esperienza di Tamburro che dice: se io in un esposto a cloruro di vinile trovo alterati gli enzimi, ho il 31 o il 35% di probabilità alla biopsia di trovare una lesione istologica riferibile al cloruro di vinile. Poi vado a vedere la storia naturale della malattia da cloruro di vinile, prendo quello che ha detto il professor Colombo nella sua relazione, descrive diversi stadi della malattia, i primi reversibili e dice lui, quando poi c’è la dilatazione dei sinusoidi lapiliosi, probabilmente è reversibile. Allora io ragiono in termini di ragionevole certezza: tra la continuazione dell’esposizione a cloruro di vinile e il progredire della malattia c’è un rapporto causale ed era obbligatorio allontanare il lavoratore. Se questo ragionamento non la soddisfa dal punto di vista epistemologico, troveremo la sede per affrontarlo.

DOMANDA - A me bastava questo chiarimento.

BRACCI - Il ragionamento è di questo genere, il ragionamento causale, non può essere altro, per noi.

 

Presidente: scendiamo dalle vette della filosofia della scienza, queste che sono le domande che dovrebbero essere rivolte a dei medici legali però, sinceramente scomodare il professor Fiderspin.

 

DOMANDA - Questa è testomologia della medicina.

 

Presidente: infatti, è per quello.

 

BRACCI - Anche perché a me gira la testa così in alto.

 

Presidente: vorrei cercare di fare in modo che questo controesame sia un controesame fatto a questi consulenti, professore, sinceramente, adesso per quanto riguardava la domanda precedente ero d’accordo, per questo un po’ meno, me lo consenta, adesso stiamo nuovamente percorrendo dei sentieri che abbiamo già percorso in maniera anche piuttosto approfondita.

 

DOMANDA - Allora io non faccio l’altra domanda, consegno solo al Tribunale una sentenza della Corte Suprema degli Stati Uniti che dice, a proposito dell’indagine epidemiologica delle prove sugli animali, è una sentenza del ‘93 che dice, a proposito delle prove epidemiologiche, due cose, nella scienza non ci sono certezze e la seconda, che bisogna adottare il metodo della falsificazione di Popper e fa il nome di Popper e di (Enfer). E dice ancora che gli esperti chiamati a testimoniare devono enunciare il tasso di errore e dice ancora, e questa è una cosa, va beh, la leggerà il Tribunale, è un’opinione di un Giudice sulla differenza tra i testimoni e gli esperti che è molto interessante. Non faccio nessuna domanda perché la domanda era ovvia, era riferita alle indagini dello Iarch successive all’87, compresa quella di (Moon) che falsifica l’ipotesi, ma non la faccio, mi limito a presentare tutto il dossier sia al Tribunale che all’accusa.

 

Presidente: va bene, grazie. Ci sono domande ulteriori oltre a quelle rivolte dal professor Stella? Prego, Avvocato Santamaria.

 

AVVOCATO SANTAMARIA

 

DOMANDA - Voi vi siete coordinati nel vostro lavoro con il lavoro fatto dai consulente Martines e Rugge? Per nulla?

BRACCI - Sì.

DOMANDA - Eravate al corrente del lavoro che stavano facendo gli altri consulenti e dei risultati che stavano raggiungendo?

BRACCI - Quelli del professor Martines sono stati seguiti abbastanza da vicino nella loro elaborazione, quelli del professor Rugge sono talmente specialistici che solo lui poteva, o chi aveva la sua competenza, poteva dare un consiglio o un aiuto o ricevere consiglio.

BERRINO - Questo vale per te, Bracci, che sei medico legale, io assolutamente non avevo la minima idea di cosa stesse facendo il dottor Martines.

 

Pubblico Ministero: i casi singoli infatti sono stati presentati dal dottor Bracci, dal dottor Bai e dal dottor Miedico. Il dottor Bracci ha seguito il lavoro del dottor Martines e mi sembra, salvo casi eccezionali, ma non mi pare, che coincidano nelle indicazioni diagnostiche, i casi segnalati precedentemente nei giorni scorsi rispetto a quelli di questa mattina del professor Martines.

 

DOMANDA - Questa coincidenza non la vedo, ma confesso di non aver rielaborato queste informazioni che ho acquisito soltanto stamane. Ma il professor Martines, io sto facendo dei conti, ha parlato di casi di mancanza di danno epatico, di danno epatico non confermato, 5 i primi, 7 i secondi, non danno epatico altri 9, no conferma danno epatico 9 casi, mentre invece, se io non ricordo male, alla fin fine per quanto ci fossero stati degli aggiornamenti, delle situazioni mutate o altro, il vostro giudizio è sempre stato costante, epatopatia cronica correlabile a CVM. Mentre invece io qui trovo quanto meno molti casi che non sono stati considerati tali, dove non c’è il danno, dove il danno non c’è più, dove il danno non è correlabile a CVM, perché anche di questo si è parlato stamattina.

 

Pubblico Ministero: ma non è vero. La premessa non è vera.

 

DOMANDA - Nell’esposizione si è parlato di 20 casi con lievi alterazioni non da CVM, questo è stato detto, 20 casi. Io non ho sentito neppure una volta che questi consulenti abbiano parlato di alterazioni epatiche non correlabili a CVM. Mi pare che esistono delle notevoli asimmetrie fra i due piani di indagine e sui risultati soprattutto conseguenti, è per questo che avevo chiesto preliminarmente se fossero stati informati su come stanno lavorando gli altri consulenti e sui risultati che avevano raggiunto. Tanto più che il dottor Martines stamattina ha esordito dicendo: io rivedo tutti i casi trattati dai medici legali, con dei risultati che a me non tornano, i numeri a me non tornano, sono radicalmente differenti.

BAI - No, questo non è esatto, nel senso che Martines ha lavorato esattamente sui nostri dati, solo che le fasi dell’esame sono state differenti, mi pareva di averlo spiegato, una prima sgrossata, perché era un enorme lavoro, era semplicemente di dire: esiste una patologia che teoricamente può essere corredata. Poi sono stati rivisti tutti con alcuni viventi ed altri non viventi correlandoli da una parte con la scheda della Montedison, e quindi sono venuti fuori alcuni poco esposti a detta di quella scheda, ed altri dal vivo rivisitandoli e si sono dimostrati non più malati un certo numero, questo è esattamente quello che ha fatto Martines, con una precisazione, devo dire, che dalle anamnesi che abbiamo fatto noi invece risulta che alcuni dei casi che ha citato lei, quei 20 lì, in realtà sono da considerarsi esposti perché le schede della Montedison in questi casi sottovalutano l’esposizione secondo le testimonianze che abbiamo raccolto noi, però questa è una precisazione che veniva fatta...

DOMANDA - Lei mi dovrebbe spiegare, per favore, con il massimo della precisazione e della documentazione possibile, in base a quali elementi, che non siano solo il racconto dei lavoratori, lei ritiene sottostimate le stime di esposizione contenute nell’allegato alla perizia, nella memoria dell’istituto superiore di sanità, quindi convenute tra coloro che hanno eseguito quello studio e gli operatori dell’azienda...

 

Pubblico Ministero: c’è opposizione a questa premessa che continua a essere ripetuta, non sono state concordate da quelle dell’Istituto Superiore di Sanità, i quali hanno detto che le ricevute, è proprio una cosa diversa.

 

DOMANDA - La domanda allora è sulla base di quali informazioni voi giudicate sottostimate quelle matrici di mansioni di esposizione. Premetto che non posso accettare una risposta che mi dica il singolo operaio racconta di un episodio, o di due episodi, visto che lì si parla di matrici di mansioni di esposizione per un arco temporale di 30 o 40 anni, che dunque non può che partire da valutazioni medie, da un minimo ad un massimo. Quindi voi mi dovreste argomentare in un modo dettagliato in base a quali ragioni voi ritenete che queste matrici, nei diversi periodi per le diverse mansioni, siano sottostimate.

BAI - Posso solo dire che lo dico in base al racconto anamnestico, però il racconto era preciso. Alcune mansioni sono sicuramente esponenti a concentrazioni molto più alte di quelle attente, faccio l’esempio dell’insacco, la pulizia della tramoggia e la pulizia del bus o la pulizia...

DOMANDA - In quale periodo, in quale momento, le condizioni di lavoro sono cambiate nel corso del tempo.

 

Presidente: quello del momento è stato anche magari indicato, oppure potrà essere meglio precisato, si è fatto certamente riferimento a quelle che sono le mansioni; nell’anamnesi molto probabilmente l’esaminato ha riferito dei casi che erano più, diciamo così, quelli che ancora più aveva nei suoi ricordi, quindi quelli più drammatici, se vogliamo, dal punto di vista lavorativo. Ma questo è un dato anamnestico che non è, voglio dire, che poi refluisca dal punto di vista della prova, è un dato anamnestico raccolto e che induce magari il medico legale a farne una valutazione che tiene conto, per l’appunto, di quello che è il racconto dell’esaminato. Poi dal punto di vista della prova avremo qui le prove testimoniali che ci diranno quali saranno state, più o meno, le varie fasi lavorative e quindi anche eventualmente le situazioni che si sono modificate in quell’ambiente di lavoro. E’ chiaro che io ritengo anche umano che un esaminato riferisca quello che più lo ha colpito nella sua storia lavorativa.

DOMANDA - Sì, certo.

 

Presidente: anche qui, insomma, bisogna cercare...

 

DOMANDA - Quello che mi aveva colpito era l’affermazione perentoria di una sottostima da parte di matrici di mansione esposizione che prevede una stima minima e una stima massima in diversi momenti temporali che sono stati formati. Va beh, non insisto su questo punto. Stamattina il professor Martines ha detto una cosa che mi pareva interessante, io adesso non conosco poi la fondatezza del modello impiegato. Sulla base di uno studio di Tamburro, che era già noto al Tribunale, si è detto che la previsione di una alterazione di un esame enzimatico, di una GMGT o di transaminasi, hanno un certo valore predittivo di un danno epatico da CVM e ha dato degli numeri, ha parlato di 20, 30, 40% di probabilità, questo vuol dire a contrario, che una volta che si rileva una alterazione di una Gamma GT, dico, resto nell’ambito di questa categoria, cioè di quello che dice Tamburro, perché poi il discorso può essere allargato a piacere, vuol dire che esistono un 60, 70 probabilità su 100 che questa alterazione della Gamma GT non sia affatto indicativa di un danno epatico da CVM, o che l’alterazione della transaminasi, che secondo Tamburro avrebbe un 20% di probabilità di essere predittiva di un danno epatico da CVM, ha in realtà un 80% di probabilità di non esserlo, per una ragione ovvia. A questo punto quello che mi colpisce ancora una volta è il giudizio che avete riconfermato di ragionevole certezza. Di fronte poi ad una situazione che è stata evidenziata anche dai nostri consulenti, per cui l’alterazione del singolo enzima può essere dovuto non solo tanto all’alcool, ma può essere dovuto a mille altri fatti, mi domando su quali basi poggia allora questa ragionevole certezza?

BRACCI - A me viene una battuta, dipende da che parte sta uno dell’ago che fa la biopsia.

BERRINO - Io credo che quando si parlava di ragionevole certezza non ci si riferiva mai al fatto: ho visto una alterazione della transaminasi e quindi sono certo che ci sia, la valutazione che è stata fatta dei medici legali riguardava il complesso dell’informazione disponibile, transaminasi ripetute, Gamma GT, altri esami, visita medica, biopsia qualche caso, per cui la ragionevole certezza è relativa al caso singolo. Però è logico che il medico che sta di fronte al malato consideri il valore predittivo come un’informazione molto importante, faccio questo esame e so di quanto posso fidarmi di questo risultato, so che è meglio che ne abbia un altro per corroborare la mia certezza diagnostica.

DOMANDA - Però valore predittivo significa anche che di per sé quella alterazione non è diagnostica di una patologia.

BAI - Infatti non abbiamo mai fatto una diagnosi solamente su un caso di transaminasi mosso, cioè non è stato il nostro criterio, sono d’accordo. C’è stata la ripetizione per almeno 3 anni di una alterazione, che è una cosa diversa, da un singolo esame mosso, dopodiché abbiamo rivisto anche quelli, c’è stato un approfondimento diagnostico.

DOMANDA - Dottor Bai, un intenso sforzo fisico, quale quello che comporta il lavoro, è correlabile ad un movimento delle transaminasi?

BAI - A questa domanda non so rispondere.

DOMANDA - Risponderà domani il nostro epatologo, vedrà che è così.

BRACCI - Io ho fatto diverse maratone in tempi accettabili, ma avevo avuto sempre le transaminasi normali, prima e dopo.

DOMANDA - Quanti sono i farmaci approssimativamente che possono indurre un movimento degli enzimi epatici?

BAI - Le concause credo che siano state esaminate approfonditamente, siamo tutti d’accordo che ci sono moltissimi farmaci epatotossici.

DOMANDA - Quanti?

BAI - Il numero esatto? Non lo conosco.

 

Presidente: va beh, io credo però che nel caso concreto nell’anamnesi si sia anche accertato se quel determinato paziente avesse o esaminato che sia avesse o meno assunto determinati farmaci, perché altrimenti sapere che ce ne sono 200 o 300, o 1.000 o 2.000 di farmaci ma poi quel paziente non ne ha assunto nessuno, mi pare che sia del tutto irrilevante.

 

DOMANDA - L’aspirina può indurre alterazioni enzimatiche? Ho fatto una domanda.

BRACCI - L’aspirina non risulta.

DOMANDA - Invece sì. Avete chiesto a tutti i lavoratori se avevano assunto anche questi farmaci di uso comune quotidiano?

BRACCI - Sì, usa farmaci?

 

Pubblico Ministero: sulle aspirine, le aspirine le prendono tutti, qualche volta le prendo anche io, faccio sforzi lo stesso quando faccio sport e non ho nessuna alterazione enzimatica. Faccio spesso gli esami.

 

Presidente: adesso però cerchiamo di tornare in un ambito un po’ più..., perché, per carità, adesso io non credo, voglio dire, se uno prende l’aspirina darà delle alterazioni di carattere enzimatico molto transitorio, forse qualche ora, 1 giorno, due giorni, ma non credo che siano persistenti queste alterazioni. Quindi cerchiamo di riportarci nell’ambito della nostra indagine di questo processo. Per carità, anche le domande di controesame non è che debbono essere domande di provocazione, devono essere domande per confermare oppure ricercare, diciamo così, anche l’esatta, in qualche modo l’esattezza della diagnosi che è stata fatta o la confutazione della diagnosi che è stata effettuata o comunque la trascuratezza di determinati fattori che sono stati sottovalutati o non sono stati considerati, ma, insomma, adesso..., altrimenti se parliamo, non lo so, delle aspirine mi pare che andiamo proprio davvero fuori dal seminato. Ci sono altre domande? Io speravo davvero che invece ci fossero delle domande anche su alcuni casi singoli, particolari.

 

AVVOCATO ALESSANDRI

 

DOMANDA - Io avrei alcune domande di carattere generale ma che si riferiscono proprio all’esame dei vari casi trattati in particolare dal dottor Bracci, mi riferisco all’udienza del 17 novembre. La domanda generale è un tema cruciale, l’ha ricordato poc’anzi anche il Presidente, ed è il rapporto concausale tra CVM ed alcool e tra CVM o PVC e fumo rispetto al carcinoma polmonare. Discutendo molti casi che lei ha illustrato, dottore, lei ha spesso concluso per un rapporto di concausa tra CVM e PVC e queste altre sostanze tossiche. Io le vorrei chiedere in che termini noi dobbiamo assumere, intendere queste sue affermazioni di concausalità. Ipotizzo, lei le intende come delle interazioni metaboliche tra le due sostanze e quindi l’esagerazione degli effetti tossici dell’una, dell’altra o di entrambi? Oppure è la combinazione degli effetti epatotossici a cui lei fa riferimento, in particolare dell’alcool etilico e del CVM o ad entrambe queste situazioni? Quello che a noi preme capire è in che termini lei propone il termine concausa tra CVM e alcool, tra CVM e PVC e fumo, dal punto di vista proprio di queste interazioni?

BRACCI - Il modello è quello presentato stamattina con un lucido molto chiaro dal professor Martines, che modifica quello che la difesa aveva proclamato come verità non falsificabile, che l’alcool protegge dal cloruro di vinile, quindi mi attengo a quel modello e credo sia inutile ripeterlo.

DOMANDA - Quindi di tipo metabolico?

BRACCI - Di tipo metabolico. Per quanto riguarda il polmone c’è il fatto dell’induzione del citocromo P450, è presente anche nel polmone e c’è il fatto che gli etenoaddotti, questo lo ha detto il professor Berrino, sono persistenti e quindi capaci di uscire dal fegato, anche questa era stata l’assoluta transitorietà dei metaboliti del cloruro di vinile, la rapidissima eliminazione, era anche questa stata presentata come una verità incontrovertibile, come uno dei pilastri su cui si regge la non cancerogenicità per tumori diversi dall’angiosarcoma, questo a me convince, quindi penso che anche qui ci sia una interazione moltiplicativa su base metabolica. Poi il professor Berrino l’ha detto con sufficiente chiarezza come avvengono queste cose oggi.

DOMANDA - Gli etenoaddotti che escono dal fegato.

BERRINO - Sono solo nel fegato che sono presenti anche nel polmone.

DOMANDA - Che si formano secondo lei.

BERRINO - Sì.

DOMANDA - Quindi le evidenze sperimentali o cliniche sono quelle che sono state richiamate adesso da lei e dal professor Berrino oggi?

BRACCI - Sì.

DOMANDA - Esistono secondo lei, dottor Bracci, dei criteri clinici per distinguere gli effetti tossici delle due sostanze quando interagiscono?

BRACCI - Sul fegato, alcool cloruro di vinile, io mi rifaccio sempre ad alcune cose che ha detto il professor Rugge e che ha detto il professor Martines, per cui mi sembra di avere capito che ci sono dei casi in cui ci sono delle lesioni riferibili più ad alcool, più al virus che al cloruro di vinile. Comunque penso che la domanda vada fatta a loro.

DOMANDA - Quindi immagino anche per quanto riguarda i criteri istopatologici sarà meglio che le faccia a loro.

BRACCI - Sì.

DOMANDA - Lei ha parlato in alcuni casi, per esempio, Leonardi Giannino, di epatopatia evolutiva, in altri casi ha detto che l’epatopatia è migliorata al cessare dell’esposizione e le cito un caso, Pardo Giancarlo. Ora, per tutti questi due casi l’esposizione è sostanzialmente sovrapponibile, secondo quello che lei ha ricostruito, per intensità, durata, e data di cessazione, più di 20 anni or sono. In un altro caso, che è quello di Cazzin Antonio, lei afferma che l’epatite C è guarita, parla di una pregressa infezione.

BRACCI - B penso, se ho detto C è un errore.

DOMANDA - Allora io vorrei capire, sono sempre domande che servono a me per avere dei chiarimenti, che cosa lei intende quando parla di questi diversi gradi di evolutività dell’epatopatia?

BRACCI - Un quadro che a distanza dalla fine dell’esposizione, come ce ne sono diversi, presenta un’alterazione ecografica ed enzimi normali, mi dice che c’è una alterazione a livello del fegato che sia steatosi, fibrosteatosi, si può sapere solo nei casi in cui c’è la biopsia, che non è dotata di evolutività nel senso che è clinicamente stazionaria; casi in cui ci sono ancora, a distanza di anni, gli enzimi mossi, mi dice che c’è un movimento nel fegato e quindi la malattia in qualche modo è dotata di evolutività.

DOMANDA - Di evolutività verso il peggio e di evolutività verso il meglio?

BRACCI - Se si muovono gli enzimi, per il momento è verso il peggio.

DOMANDA - Il problema è che l’evolutività delle epatopatie, secondo i nostri consulenti, possono intendersi soltanto in riferimento a delle tappe di evoluzione della malattia di fegato, verso la cirrosi, verso le complicanze sostanzialmente e poi verso il cancro, e quindi eventualmente verso la morte, e che queste tappe sequenziali delle epatopatie possono essere testimoniate e segnalate soltanto con biopsie sequenziali che attestino lo stato del tessuto epatico. Mi pare di capire che lei abbia o proponga un concetto diverso di evolutività o per lo meno dei metodi diversi per stabilire l’evolutività delle epatopatie. E’ corretto quello che dico o ho frainteso?

BRACCI - Io mi metto dal punto di vista del medico anche pratico, in situazione in cui non si può fare la biopsia perché la persona o non l’accetta o non c’è una indicazione così forte e non c’è un interesse così profondo a chiarire il caso; se io vedo che le transaminasi sono nella norma da diversi anni, dico alla persona di stare tranquilla. Se le transaminasi si muovono accentuerò i consigli di vita igienica, di non assunzione di farmaci, di alcool o di esposizioni lavorative dicendo: qui ancora non è tutto stabilizzato, in questo senso. Poi certo, credo che è stato detto più volte che l’esame istologico è fondamentale, è anche vero che in assenza di esame istologico non ci si può astenere dal dare una valutazione.

DOMANDA - In riferimento al caso di Anselmi Carlo, trattato nell’udienza del 17 novembre, mi pare lei, dottor Bracci, ha parlato di policitemia vera ed è stata considerata da lei come correlata all’esposizione a CVM e ha fatto riferimento a questo dicendo che secondo alcuni studi epidemiologici alcune malattie del sistema emolinfopoietico sarebbero correlabili al CVM. Ecco, secondo lei, quanto contribuisce la policitemia vera a questo eccesso?

BRACCI - Questo è un problema complesso, nel senso che il sistema emolinfopoietico è indicato dallo Iarch come un organo bersaglio, poi i tumori del sistema emolinfopoietico sono un insieme di malattie anche molto differenziate tra loro; quello che c’è di comune è che tutte le cellule del sistema emolinfopoietico derivano da un progenitore comune, il tipo di malattia che viene, di tumore del sistema emolinfopoietico che si produce dipende dal punto in cui il cancerogeno in questo caso agisce. Ora, ci sono motivi biologici per avere una visione unitaria di tutte le malattie, e quanto in questo quadro complesso incida la policitemia vera non glielo so dire. Certo, il quadro è più chiaro e frequente per i linfomi, anche visto che ci sono quelle alterazioni tipiche.

BERRINO - Nelle statiche epidemiologiche vengono quasi messe tutte insieme.

BRACCI - Sì, trattandosi di malattie rare, per esempio, per le esposizioni a benzolo io so, per quanto ne sappia io, solo un enorme studio cinese su 40 mila 50 mila esposti, che è in grado di distinguere tra le varie forme di tumori del sistema emolinfopoietico. Quindi in questo caso è giocoforza considerarli tutte insieme.

DOMANDA - Perché a me risulterebbe invece che policitemia vera rientra nella classificazione, nelle categorie da 210 a 239, e non sono quelle riportate come in eccesso nel sistema emolinfopoietico in correlazione al CVM, questo è il problema.

BRACCI - Andremo a verificare gli studi in proposito.

DOMANDA - Poi, sempre a proposito della policitemia vera, lei afferma, a pagina 27, la malattia attualmente è in un certo equilibrio clinico, però certamente ha prognosi sfavorevole. Quali sono le complicanze di questa malattia?

BRACCI - Dunque, lui attualmente fa salassi 5, sono segnalati 5 negli ultimi mesi, dal luglio al momento del visita, e questo per contenere, diciamo, in parole povere, l’aumento della densità del sangue, quindi le complicazioni sono quelle di chi ha il sangue troppo denso, l’emotropoietina ci ha insegnato che si tratta di incidenti cardiocircolatori, poi può evolvere verso un eritroleucemia, è una situazione attualmente in equilibrio ma che non lascia tranquilli.

DOMANDA - Rispetto al caso di Azenti Luciano, ed è una affermazione che per altro viene ripetuta in molti altri casi, lei dice: il lavoratore è esposto a concentrazioni lesive di CVM, non voglio qui riprendere la questione di prima sulle concentrazione, la griglia con (bapirasto) e i rilievi anamnestici dei lavoratori, ma qui lei ne ha parlato a proposito di malattie non neoplastiche del fegato. Allora le chiedo quali sono, secondo lei, le concentrazioni lesive e la durata minima di esposizione al CVM che sono, appunto, capaci di produrre malattie non neoplastiche del fegato?

BRACCI - Questo credo che sia un concetto che è in via di precisazione proprio con le diverse indagini. Oggi il professor Martines, parlando in effetti di dose cumulative, quando parla di parti per milione anno, ha diviso, anche se in maniera che non può essere considerata definitiva, in tre terzili, di cui quello a basse esposizioni va da zero a 300 parti per milioni, quindi direi che orientativamente quello è un criterio che possiamo accettare. Nel caso specifico è entrato nel ‘61 al reparto CV15, ha lavorato alla mescola delle materie prime al bus per la produzione di granulato, passa in sala quadri nel ‘73, direi che 12 anni a queste esposizioni possiamo analizzarle e vedere le schede di Colosio e così via, non avrei dubbi, è un’esposizione epatolesiva, superiore a quelle 300 parti per milione.

DOMANDA - Quindi lei si attesa sulle 300 parti per milione per anno come concentrazione?

BRACCI - Non mi attesto, i terzili del professor Martines si sono modificati mano mano che si aggiungevano casi, e tra l’altro anche l’indagine del professor Martines, credo ci abbia dato molti elementi di giudizio, nei singoli casi può essere corretta perché nel singolo caso possono esserci delle esposizioni anche acute che rendono, che assumono una capacità lesiva nei confronti di un fegato, adesso questo in linea generale. Per cui non è che il 300, come anche i limiti delle indagine epidemiologiche, sono limiti di assoluta sicurezza, dico che orientativamente dall’analisi di questa casistica si può concordare con il professor Martines nel definire a bassa esposizione quelle al di sotto delle 300 parti per milione, cioè 30 per 10 anni o l’equivalente.

DOMANDA - E quindi questo secondo lei sarebbe il livello minimo?

BRACCI - No è una indicazione che andrà verificata quando avremmo completa la ricostruzione dei processi produttivi delle esposizioni, una verifica, nei limiti del possibile, dell’esposizione e dei singoli. Io so che la risposta non è soddisfacente, ma ho detto all’inizio che proprio quello che rende difficile fare questo lavoro è che non c’è un modello a cui riferirsi, ma durante tutto questo processo a me sembra che con il contributo di tutte le parti si stanno puntualizzando dei concetti. Per cui non mi faccia dire che quelle 300 parti per milione anno sono il minimo dotato di efficienza lesiva nei confronti del fegato, perché non l’ho detto e credo che non l’abbia detto nemmeno il professor Martines.

DOMANDA - Il problema è il problema che aveva all’inizio anticipato anche il professor Stella. Io non metto in dubbio le difficoltà che tutti noi incontriamo in questo processo, ma noi come difensori, il Pubblico Ministero come accusa, il Tribunale come Giudice, ha bisogno dei criteri, e questi criteri da un punto di vista tecnico li date voi. Quando lei dice: per me c’è una concentrazione lesiva di CVM, io sono autorizzato a chiedere sulla base di quali indicazioni di letteratura, di esperienza, di sperimentazione, lei ritiene che si tratti di una concentrazione lesiva del CVM. Altrimenti io non ho nessun punto di orientamento, se lei mi dice caso per caso, si vedrà anche in base a quello che verrà dopo, io resto con una affermazione così evanescente, così inafferrabile, rispetto alla quale non posso contestare nulla, non posso difendermi. Lei dice che non vuol dire cose che non ha detto, ma per carità del cielo, le chiedo soltanto di chiarirmi qual è la sua posizione come medico che ha visto quei pazienti che nessuno dei nostri consulenti ha visto.

BRACCI - Ci sono dei casi sicuramente esposti a concentrazioni lesive, dei casi sicuramente esposti a concentrazioni basse, e dei casi border line in cui questo confine si va progressivamente definendo nel corso di queste ricerche. Allora nel caso che lei mi ha detto, a mio parere rientra tra quelli in cui c’è sicuramente una esposizione significativa.

DOMANDA - Resto con la mia curiosità insoddisfatta di sapere quali sono i limiti dell’esposizione significativa per malattie non neoplastiche, comunque prendo atto della sua risposta. Lei mi dice è una sorta di working progress. Lei ha parlato anche di un fenomeno di Raynaud clinicamente non confermato dai dati strumentali, a proposito di un caso dice: c’è clinicamente senza lesioni particolarmente gravi a livello del circolo collaterale. Cosa intende lei per clinicamente non confermato?

BRACCI - Non confermato alle prove strumentali?

DOMANDA - Sì.

BRACCI - Che l’angiologo da cui...

DOMANDA - Sì, questo l’ho capito, che le prove strumentali sono negative. E quindi c’è o non c’è?

BRACCI - Il racconto del lavoratore è estremamente preciso come tipo di disturbo, come modalità di insorgenza da renderlo credibile.

DOMANDA - In assenza di un riscontro clinico.

BRACCI - Sì, di un riscontro strumentale.

BAI - Il fenomeno di Raynaud è facilissimo da diagnosticare, vengono le dita bianche e fredde quando c’è freddo, per cui se uno lo dice, e io non ho nessuna ragione per sospettare che mi dica una bugia, gli devo credere. Allora ci sono degli stadi iniziali in cui non viene confermata questa diagnosi dagli strumenti e quindi ci si basa su quello che dice il lavoratore.

DOMANDA - Rispetto al caso di Bellemo Elio, lei ha parlato di broncopneumopatia cronica ostruttiva; le chiedo solo se si è posto il problema della diagnosi differenziale con l’asma bronchiale.

BRACCI - Dunque, sì, la storia è quella, dunque, la diagnosi al momento dell’indagine Fulc fu broncopatia cronica ostruttiva, trattato con cortisonici e broncodilatatore, vuol dire che la componente ostruttiva, e quindi di tipo asmatico, era importante clinicamente. In questo senso ci sono due ricoveri nell’87 per episodi acuti e una terapia cortisonica. Al momento attuale è difficile, cioè, quando la bronchite cronica dà luogo a bronchiolite enfisema o quando l’asma si complica con fatti infettivi, ci sono delle forme cliniche in cui le due malattie sono oramai indistinguibili. La diagnosi di partenza era quella dell’indagine Fulc, ci sono degli elementi che indicano come effettivamente la componente ostruttiva, cioè la componente asmatica, cioè attribuibile a fatti allergici e poteva essere importante in tal senso anche la terapia con cortisone indicativa.

DOMANDA - Lei mi pare che nella discussione di questo caso, a pagina 37 e 38, dice che questa malattia deve essere attribuita casualmente a fattori broncoirritanti; le chiedo il CVM è un fattore broncoirritante?

BRACCI - Dunque, no, probabilmente sono più irritanti gli acidi forti, perché era al CV1, quindi diciamo che sul decorso della malattia probabilmente ha più influenzato l’esposizione ad acidi forti, anche se nelle autoclavi concentrazioni di sostanze...

BAI - La broncopatia cronica non l’abbiamo mai attribuita al CVM di per sé, ma al lavoro nel reparto CVM dove erano presenti molte sostanze tossiche tra cui il cloro, classicamente, c’è stata anche qualche intossicazione acuta.

DOMANDA - Qui stiamo parlando di causalità da CVM.

BAI - L’avevamo chiarita come criterio generale all’inizio, se si ricorda, che la broncopatia cronica non era riferita esclusivamente al CVM in quanto tale, ma al reparto in quanto tale. Perché se no non ci capiamo.

DOMANDA - Per il caso di Benaggia lei parla di patologia respiratoria lentamente ingravescente. Mi sembra che la documentazione depositata attesti invece una funzionalità respiratoria che fino al ‘94, cioè 7 anni dalla fine dell’esposizione, dimostra una funzione ventilatoria normale, una radiografia del torace fatta di recente è negativa e non è stata richiesta nella revisione dell’89 l’esecuzione di prove di funzionalità respiratoria. Allora come si giustifica questa diagnosi di patologia ingravescente?

BRACCI - Sul dato clinico della dispnea da sforzo. Io trovo una radiografia del torace del ‘98 con una sospetta fibrosi polmonare e sul fatto...

DOMANDA - Ma quella del ‘99 resta negativa.

BRACCI - Dovrei prendere il fascicolo, comunque qua non l’ho riportata.

DOMANDA - Nel caso di Besazza, che era stato discusso, adesso non ricordo se da lei o da altri consulenti nella precedente tornata del giugno ‘98, era stato discusso come fenomeno di Raynaud, nell’udienza del 17 novembre viene introdotta una epatopatia, questo è solo un chiarimento. Quando è iniziata secondo lei questa malattia, questa epatopatia?

BRACCI - Lui ha accertato nel ‘96, ha fatto degli esami che hanno dimostrato un aumento delle transaminasi, risulta esposto fino al 1983, dopodiché è entrato a far parte di una squadra che girava per tutti gli impianti, quindi l’inizio accertato della malattia epatica è del ‘96.

DOMANDA - Del ‘96 ed è compatibile, secondo lei, con questa esposizione cessata nell’83?

BRACCI - Non sono evidenti altre cause di malattia epatica, in particolare, è modico bevitore, comunque il volume globulare medio è basso, è 92.1, gli antigeni per l’epatite sono negativi, mentre nel caso delle malattie polmonari non esiste un periodo di latenza, la sintomatologia deve essere obbligatoriamente cominciata durante l’esposizione lavorativa, per l’epatopatia ci può essere un periodo clinicamente silente. Per cui in assenza di altre cause una pregressa esposizione si può ipotizzare che abbia giocato un ruolo causale.

DOMANDA - Rispetto al caso di Dal Cero, ma è una domanda di carattere più generale, perché l’affermazione ricorre più volte, lei ha concluso per epatopatia cronica in soggetto non bevitore, a questa conclusione giunge in particolare del non bevitore, dell’assenza di potus, sulla base della raccolta anamnestica. Nel giugno del 1998, nell’udienza del 12 giugno per l’esattezza, era stato invece detto da consulenti del Pubblico Ministero, probabilmente lei, ma non sono sicuro in questo momento, che la diagnosi era epatopatia in forte bevitore. Siccome sono numerosi i casi di queste discrepanze consistenti tra valutazioni del giugno del ‘98 e valutazioni di adesso relativamente al potus, vorrei chiedere a quale delle due diagnosi dobbiamo dare maggior credito.

BAI - Questo le dice la relatività della medicina, il potus, a meno che io non segua personalmente il soggetto a casa e veda quanto beve, è sempre di tipo anamnestico, molte volte devo dire i colleghi clinici di ospedale esagerano, perché senza neanche chiederlo attribuiscono all’alcool e quindi ad un potus ipotetico un’epatopatia, è un vizio che ho notato, può crederci o non crederci. E’ pure vero, glielo abbiamo chiesto. Le discordanze sono discordanze che derivano dal fatto che il potus risulta da una cartella, e adesso vediamo a chi credere, e invece non risulta più all’anamnesi, cioè il soggetto ci dichiara che non beve. Ci possono essere più ipotesi, per essere onesti, può darsi pure che sapendosi esaminato per questo scopo menta, però io non posso andare a fare... Glielo dico perché io ho visto caratteristicamente uno che mi ha lasciato stupito, non mi ha detto solo che non beveva, ma mi ha detto di essere stato sempre astemio, che è una cosa differente, nel senso che proprio non gli piace l’alcool, e invece risultava bevitore alla cartella clinica.

BRACCI - Comunque, Dal Cero aveva una storia abbastanza convincente nel senso che descriveva un sapore cattivo del vino della mensa della Montedison, il fatto che non gli andava più di bere quindi da parecchi anni. Comunque, diciamo, il fatto è un po’ superato dalle considerazioni sulle interazioni tra alcool e cloruro di vinile, perché evidentemente il fatto di bere non esclude un ruolo del cloruro di vinile in un’epatopatia cronica.

DOMANDA - Va bene, mi avvio verso la fine, signor Presidente, rapidamente. Nel caso di Ertegi lei conclude per alterazioni polmonari croniche dimostrate già nel ‘75, ed attribuibili causalmente all’esposizione al CVM, e lei ha parlato di fibrosi polmonare basandosi esclusivamente sul riscontro funzionale di tipo restrittivo, senza immagini radiologiche. Ci vuole dire com’è giunto a questa conclusione, come la inquadra nella storia naturale della fibrosi polmonare?

BRACCI - A me sembra di averne già accennato, cioè la radiografia del torace dava una assommazione di immagini che nelle forme di fibrosi lieve non è sempre risolutiva. Dicevo già che la lettura dei radiogrammi del torace richiede particolari cautele, tanto è vero che oggi, soprattutto da parte dell’istituto assicuratori si propone l’esecuzione della TAC per dirimere i quadri. La spirometria, se eseguita con le dovute modalità, è indicativa di una perdita dell’elasticità polmonare, in questo caso. Nell’80 erano nella norma, nel ‘97 erano alterate e sono alterate ancora nel ‘99, quindi questo quadro restrittivo c’è. Non fuma da 20 anni, solito problema, è stato esposto a irritanti sul posto di lavoro e discuteremmo...

DOMANDA - Risulta che ha smesso di essere esposto nel ‘77.

BRACCI - Sì, però già nel ‘75 era segnalata una riduzione dei volumi polmonari.

DOMANDA - Ma nel ‘77 e nel ‘92 era nei limiti di norma.

BRACCI - Sì, ci sono probabilmente delle prove funzionali non tutte pienamente soddisfacenti per un confronto.

DOMANDA - Forse è la conclusione che non è pienamente soddisfacente. Riguardo al caso di Faggian Tullio che è deceduto nell’ottobre ‘99 per angiosarcoma. Ecco, su questo caso vi è stato un qualche accenno direi di tipo anche polemico, nel senso che il Presidente aveva chiesto quali erano state le conclusioni dei consulenti Tecnic di Montedison e di Enichem e da parte vostra vi è stata una risposta del tipo: i consulenti della difesa parlano sempre di altri fattori, in particolare dell’alcool e non parlano mai dell’esposizione lavorativa. Ora io le chiedo, poiché questo soggetto prima purtroppo di decedere è stato sottoposto a visita da parte dei vostri collaboratori, qual è stata la diagnosi della persona, del medico che ha visitato Faggian prima del decesso.

BRACCI - Non segnala l’angiosarcoma, se è questo che vuole dire, perché evidentemente non era clinicamente evidente.

DOMANDA - E non sono stati disposti nessun tipo di esami?

BRACCI - No. Siamo sulla stessa barca in questo caso.

DOMANDA - Sì, solo che c’è stato un accenno di natura polemica nei confronti dei consulenti tecnici della difesa che è stato del tutto gratuito. Riguardo al caso di Pettenò Alberto, salto alcune cose, la sua è una diagnosi di epatopatia cronica di origine professionale e secondo la descrizione che lei ne ha dato il paziente avrebbe presentato un costante aumento della birilubinemia con transaminasi mai aumentate. Ecco, lei interpreta questi dati come indicativi di citolisi epatica? Questo aumento della birilubinemia e transaminasi invece mai aumentate?

BRACCI - No. Non è su quel dato che viene fatta la diagnosi di epatopatia cronica ma su un dato di un’ecografia che dice: fegato di dimensioni sensibilmente aumentate a struttura diffusamente iperecogena per note di steatosi, poi noi non sapremo se è una steatosi, una fibrosteatosi, una di quelle cose di cui ha parlato il professor Rugge. La visita fatta alla U.L.S.S. di Marghera è steatosi epatica, sindrome di Gilbert, che giustifica l’aumento della birilubinemia e broncopatia cronico-ostruttiva.

DOMANDA - E la sindrome di Gilbert non è attribuibile al CVM?

BRACCI - No, quella no.

DOMANDA - Signor Presidente, avrei solo alcune domande per il dottor Miedico.

 

DEPOSIZIONE CONSULENTE 

DR. MIEDICO DARIO

 

DOMANDA - Lei a proposito di Levorato Gianfranco parla, cito testualmente, di una nota neurotossicità del CVM, che era in questione la cellula di Swan, che riveste il nervo periferico. Su quali basi lei afferma una neurotossicità periferica del CVM, le chiederei sulla base di quali dati bibliografici di letteratura afferma una cosa di questo tipo?

MIEDICO - Mi riservo di fornirli perché in effetti la letteratura riporta una tossicità del CVM sul sistema nervoso, però qui non ce l’ho e mi riservo di fornirla.

DOMANDA - Lei indica anche una nuova patologia, cioè un’epatopatia, potrebbe completare la sua valutazione indicandoci la data di insorgenza di questa epatopatia?

MIEDICO - Allora, Levorato Gianfranco ha fatto l’insaccatore, poi dal ‘77 ha lavorato ai blender, dal ‘68 al ‘75...

DOMANDA - Io non le ho chiesto l’anamnesi lavorativa, le chiedo la data?

MIEDICO - Da quando è cominciata questa epatopatia? Probabilmente dopo due o tre anni dall’esposizione così intesa a CVM, è difficile dire esattamente quando è cominciata, se mi portano la scheda posso anche vedere se ho qualche dato.

DOMANDA - No, ce lo potrà dire in un’altra occasione.

 

Pubblico Ministero: recuperiamo il fascicolo qui dietro di Levorato Gianfranco, intanto se eventualmente possiamo andare avanti.

 

MIEDICO - Mi scusi sa, questo ha avuto anche una positività al virus HV che però anche il dottor Colosio dice che ha scarso rilievo ai fini della valutazione che, appunto, stavano facendo i consulenti, tutti i dati, appunto, confermano una epatopatia cronica in cui ha agito come concausa l’esposizione ai tossici nocivi.

DOMANDA - HV cosa vuol dire?

MIEDICO - L’epatite A, mi scusi.

DOMANDA - Nel caso di Magro Ampelio, lei discute il caso di un carcinoma laringeo diagnosticato nel ‘76 e lo collega all’esposizione a CVM. Ora a noi risulterebbe esposto dal ‘74, lei ritiene che questo sia un periodo di latenza congruo per lo sviluppo del carcinoma laringeo?

MIEDICO - Sul periodo di latenza per lo sviluppo dei carcinomi laringei la letteratura è estremamente variabile, di solito si pensa che i periodi debbano essere piuttosto lunghi, ma questo soprattutto per fumatori. In questo caso noi però ci troviamo di fronte a una esposizione multipla, non solo al CVM, a molteplici sostanze che possono avere avuto un ruolo nell’insorgenza di questo tumore. Per cui io ritengo che uno solo in rapporto al CVM ma in rapporto anche alle altre sostanze a cui il Magro è stato esposto, sia un periodo da ritenere sufficiente.

DOMANDA - E io credo, qui forse mi asterrò dal proseguire perché le risposte sono sempre dello stesso tenore, cioè sono sempre qualitative e non sono mai quantitative, un certo numero sostanze, un certo..., mi dica per cortesia in base a quale riferimento di letteratura scientifica lei ritiene che nell’arco di due anni si possa sviluppare un carcinoma laringeo.

MIEDICO - Allora, dato che il lavoratore è stato esposto a molteplici sostanze...

 

Presidente: si chiede per l’esposizione al CVM, è di questo che stiamo parlando, perché a molteplici sostanze, cioè, era da due anni esposto a CVM, il carcinoma laringeo, le sta chiedendo l’avvocato Alessandri, poteva essere stato causato da questa esposizione?

MIEDICO - Sì.

Presidente: il periodo di latenza era sufficiente?

MIEDICO - Secondo me sì, come fattore scatenante di un tumore che probabilmente si andava già sviluppando e mancava proprio questo fattore scatenante che io ho individuato in via di sospetto, ma di ragionevole sospetto nel CVM.

 

DOMANDA - Credo che sia inutile proseguire. Grazie, signor Presidente.

 

Pubblico Ministero: c’era il fascicolo di Levorato che è stato acquisito.

 

Presidente: ci vediamo domani.

 

Pubblico Ministero: hanno recuperato questo fascicolo di Levorato, se è possibile.

 

Presidente: Sì, era per l’insorgenza dell’epatopatia, la data dell’insorgenza.

 

MIEDICO - Allora, successivo al ‘93, così, se posso interpretare le cose che ho scritto. L’insorgenza è successiva al ‘93.

 

Presidente: va bene.

 

Pubblico Ministero: ho due cose da dire. Consegno l’elenco innanzitutto al Cancelliere dei pazienti con danni epatici che sono stati discussi questa mattina dal professor Martines, non solo dei 161 casi ma tutti i pazienti trattati con indicati a fianco le patologie. Poi volevo chiedere due cose, la prima riguarda la questione delle relazioni degli ingegneri Pasquon e Foraboschi che l’avevano preannunciato in termini brevi, non c’è nessun problema, comunque questi termini erano stati superati. Anche perché sulla base delle indicazioni fornite dal Tribunale dovrà essere fatto ovviamente una memoria in relazione alle commesse secondo le indicazioni fornite al Tribunale stesso, quindi se è possibile sapere quando queste relazioni Pasquon e Foraboschi verranno depositate. La seconda questione riguarda due riserve formulate dal professor Pozzoli all’udienza del 9 novembre ‘99 richiamate all’udienza del 30/11/99 in relazione al fatto che deve concludere il controesame, quindi sapere quando verrà per sciogliere queste riserve.

 

Avvocato Alessandri: il Presidente aveva già detto la volta scorsa che non era necessario...

 

Pubblico Ministero: io come Pubblico Ministero insisto nella conclusione del controesame, proprio per l’utilizzabilità

 

Presidente: domani ne discutiamo un attimo.

 

RINVIO AL 15 DICEMBRE 1999

 

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