UDIENZA DEL 14 GENNAIO 2000

 

Collegio:

Dr. Salvarani Presidente

Dr. Manduzio Giudice a latere

Dr. Liguori Giudice a latere

 

PROC. A CARICO DI - CEFIS EUGENIO + ALTRI -

 

Presidente: procede all'appello. Cominciamo allora l'udienza se vogliono accomodarsi i consulenti.

 

Avvocato Alessandri: io prima deposito la relazione Pozzoli-Bellucco con i relativi allegati.

 

Avvocato Garbisi: approfitterei, Presidente, visto che è una fase di deposito, per depositare per conto della Regione Veneto la relazione del professor Terracini che attiene all'esame dibattimentale che ha già reso.

 

Presidente: questa mattina abbiamo il professor Colombo, il professor Lotti e il professor Callea.

 

 

DEPOSIZIONE  CONSULENTI

DR. CALLEA FRANCESCO - DR.  COLOMBO MASSIMO

DR. LOTTI MARCELLO

 

COLOMBO - Riprendiamo allora la discussione dei nostri casi con il signor Marcomini Secondo.

 

MARCOMINI SECONDO

 

COLOMBO - Il signor Marcomini fu discusso in aula dal dottor Bai che lo presentò come un tumore definito con altro adenocarcinoma con cirrosi. E` stato da me discusso successivamente come una sospetta diagnosi di cirrosi verosimilmente da alcool e un carcinoma epatocellulare, tuttavia avevo incluso una diagnosi differenziale, angiosarcoma verso possibili metastasi epatiche. Il professor Rugge ha definito il caso come un preparato citologico non adeguato, e il dottor Martines in aula lo aveva definito un epatocarcinoma nel quale l'esposizione a vinilmonomero ha svolto un ruolo concausale. Brevemente, la storia del paziente che a lei è nota, signor Presidente, solo per sottolineare in questo caso i valori alti di trigliceridi come ipotesi di malattia metabolica; una diagnosi infatti clinica di diabete mellito scompensato e una cardiopatia conseguente, e nell'anamnesi un riscontro di un abuso alcolico, un litro di vino al giorno. Vi era quindi nel '93 la diagnosi, dopo ricovero, di epatocarcinoma, un ricovero successivo all'ospedale di Treviso confermava l'ipotesi diagnostica di cancrocirrosi in forte bevitore per il passato. Il professor Callea discute l'istologia.

CALLEA - Per quanto riguarda il materiale morfologico a disposizione si tratta di un agoaspirato epatico, quindi un materiale citologico, essenzialmente costituito da sangue, tutto questo rosso è sangue, e per quanto invece di pertinenza di tessuto non ematico il materiale molto esiguo era rappresentato da questo raggruppamento di cellule, veramente pochi raggruppamenti di cellule, che appaiono peraltro sovrapposti con i nuclei blu scuri l'uno sull'altro, è sede di antefatti tecnici da difetti di fissazione che non consentono l'apprezzamento del dettaglio citologico e, pertanto, rientrano nella categoria del materiale citologico che noi giudichiamo inadeguato per conclusione diagnostica. Il concetto di inadeguatezza in questo caso è da riferire proprio all'esiguità del campione aspirato ed anche ai difetti tecnici di allestimento del preparato. Vorrei sottolineare che quando il materiale citologico è adeguato consente due livelli di prestazione da parte dell'istopatologo che sono, in primo luogo, il riconoscimento della natura maligna delle cellule e quindi una diagnosi di malignità, e quando il materiale è opportunamente preparato, anche dei tentativi o comunque delle buone approssimazioni di riconoscimento istogenetico che vuol dire potersi esprimere in favore della primitività o della natura metastatica della neoplasia. In questo caso purtroppo non è stato possibile e quindi io concordo decisamente con il professor Rugge nel giudicare il preparato inadeguato. E devo anche dire che in questo preparato l'unico gruppo di cellule presenti è questo centralmente posto e contornato tutto il resto da sangue ed è un gruppo di cellule che sono riconoscibili come epatociti e peraltro a carattere benigno, di conseguenza, stante la natura del materiale virtualmente ematico, quasi del tutto acellulato con soli due aggregati di cellule epiteliali epatociti, peraltro, benigni, la conclusione diagnostica è quello di materiale insufficiente.

COLOMBO - Avevamo posto la diagnosi differenziale proprio perché il paziente era stato risultato esposto in modo significativo per ragioni professionali a vinilcloruro monomero perché non vi erano dei solidi dati clinici e di laboratorio coerenti con la diagnosi di carcinoma epatico, perché nella pratica clinica noi sappiamo che esistono i problemi di metastasi epatiche e di conseguenza, non potendo risolvere il dubbio diagnostico mediante istopatologia, io confermo le mie ipotesi diagnostiche della mia precedente deposizione.

 

MAZZUCCO GIOVANNI

 

COLOMBO - Il caso di Giovanni Mazzucco è stato discusso in aula dal dottor Bai come un carcinoma epatocellulare e cirrosi epatica, il dottor Bai si soffermava sul riscontro di una piastrinopenia che veniva da lui correlata a lesione da vinilcloruro monomero. La diagnosi di carcinoma risale all'86. I consulenti questa volta Bai e Berrino, una consulenza tecnica e successive integrazioni, parlano esplicitamente di tumori epatici confermati in insufficienza epatica riconosciuta come danno professionale, carcinoma epatocellulare di tipo trabecolare ben differenziato a cellule chiare con diagnosi di cirrosi epatica. Da me il caso è stato presentato in aula come un esempio di epatocarcinoma in una sospetta cirrosi che ho correlato all'abuso alcolico in un paziente con segni chiari di ipertensione portale e una sindrome emorragica che nel '74 poteva essere tranquillamente correlata all'esposizione professionale a vinilcloruro monomero. Il professor Rugge discute il caso come un epatocarcinoma non associato a cirrosi, il dottor Martines definisce un epatocarcinoma nel quale l'esposizione a vinilcloruro monomero ha svolto un ruolo rilevante. Di questo paziente noi abbiamo la storia clinica già discussa in aula, in questa storia vi è nel '74 una diagnosi di sindrome emorragica piastrinopenica, cui ho fatto riferimento nella mia discussione - la prossima - ricordo brevemente che la mia diagnosi di cirrosi alcolica riposava sul riconoscimento del fattore di rischio appropriato, la diagnosi di epatocarcinoma era risultata da un ricovero ospedaliero e, infine, la diagnosi di neoplasia certificata in sede laparoscopica e nell'86 la certificazione biochimica dell'abuso alcolico, l'MCV 52.

CALLEA - La diagnosi formulata dal professor Rugge conferisce a questo caso immediatamente di maggiore interesse che io desidero confermare e che peraltro emergerà anche dalla discussione perché in realtà si tratta di un carcinoma epatocellulare insorto in fegato non cirrotico. La prima microfotografia si riferisce alla neoplasia che è riconoscibile come primitiva epatica e derivata dall'epatocita soprattutto nella parte sinistra, dove l'organizzazione delle cellule neoplastica, nella classica forma delle trabecole che sono poi il ricordo della struttura epatica normale con la ovvia differenza che in questo caso si tratta di cellule tumorali, pertanto integrano il concetto di carcinoma epatocellulare, diagnosi che si perfeziona via via che noi ci spostiamo nella parte centrale della diapositiva dove l'organizzazione è solida, compatta, dove cominciano a comparire delle chiarificazioni all'interno del citoplasma che poi sfumano nella parte centrale in una componente cosiddetta a cellule chiare. Questa modulazione da aspetto trabecolare, aspetto solido, aspetto a cellule chiare, è indicativa del fatto che in una massa neoplastica possono coesistere più aspetti morfologici e che naturalmente rappresentano anche un rischio di errore di sottoclassificazione quando uno dovesse esaminare soltanto una delle componenti. Il rilievo non è senza significato perché ciascuna di queste componenti è associata ad un comportamento biologico sempre maligno ma prognosticamente diverso in quanto alla tendenza all'aggressività, all'accrescimento e alla metastatizzazione. Questo è un particolare dove io ho voluto segnalare come all'interno degli epatociti compare questo aspetto più chiaro, si tratta di inclusioni simil-lipidico probabilmente a contenuto lipidico. La prossima. Ecco, in altre parti del fegato, voglio dire, nel fegato non neoplastico, ricorre una lesione di questo tipo che noi chiamiamo fibrosi epatica congenita. Questa è una situazione che abbiamo nominato anche nell'udienza precedente, è una lesione di tipo malformativo con la quale noi, ovviamente, essendo congenita, si nasce, ed è caratterizzata dal fatto che un eccesso di strutture biliari sono formate, sono queste che io sto indicando, e in questo caso accompagnate da una componente infiammatoria piuttosto significativa che è anche confinata nella parte periferica di questo nodulo malformativo, indicativo del fatto che siamo in presenza di una variante di fibrosi epatica congenita che noi chiamiamo di tipo attivo, nel senso che può progredire verso una malattia biliare e quindi avere anche gli equivalenti biochimici e clinici. Il fatto che si tratti di una forma progressiva in questo caso viene indicato dalla presenza di questo nodulo di tessuto epatico normale, peraltro, questo nodulo parenchimale che suggerisce la possibilità di un disturbo architetturale che peraltro io devo sottolineare, concordando con il professor Rugge, limitato alle aree dov'è presente questa malformazione che è la fibrosi epatica congenita. Vediamo la prossima. Questo è un altro campo dove ricorre lo stesso aspetto e dove si evidenzia la natura attiva del processo. L'altra diapositiva. Ecco, il punto rilevante di questo caso è il reperto della presenza all'interno degli epatociti, alla periferia di uno spazio portale, all'interno degli epatociti di strutture rotondeggianti eosinofile, eosinofile vuol dire che hanno lo stesso colore rosa del citoplasma degli epatociti, che meriterebbero ulteriore caratterizzazione. Questi sono quegli inclusi che io nella presentazione introduttiva ho chiamato suggestivi di qualche cosa. La prossima diapositiva. E` una colorazione con il PAS diastasi e purtroppo con qualche difficoltà, però tuttavia io devo riuscire a mostrarvi quanti di questi inclusi siano presenti all'interno della maggior parte degli epatociti, inclusi che si presentano come rotondeggianti, che si colorano debolmente con la colorazione del PAS dopo digestione con diastasi e che quindi fanno passare dal livello della suggestione al secondo livello di caratterizzazione che è quello di caratteristici, quelli che noi oggi chiamiamo le malattie a inclusione proteiche. La successiva. Riassume quindi i principali reperti che sono quello, il principale trattarsi di un carcinoma epatocellulare varietà trabecolare, ben differenziato con componente e cellulare chiare inclusi, così, che io ho chiamato simil-ground-glass, che sono di natura lipidica, la coesistenza di una fibrosi epatica congenita nella sua variante attiva, e la presenza di noduli unilobulari adiacenti, voglio sottolineare, non significa cirrosi ma significa che la fibrosi epatica congenita ha sicuramente, o avrebbe avuto sicuramente, un carattere progressivo e poi la presenza di inclusioni citoplasmatiche negli epatociti, rotondi, eosinofile, debolmente PAS positivi diastasi resistente. Il più rilevante commento, una volta dato per scontato il carcinoma epatocellulare, è che il punto 4 suggerisce la coesistenza in questo paziente di una malattia da accumulo proteico. La diagnosi istologica, e come referenza io ho citato questa mia referenza che è un libro edito dal professor..., un trattato di epatologia che compendia tutta una serie di lavori e pubblicazioni su questo concetto nelle quali sono rappresentate numerose mie personali, mi scuso di doverlo sottolineare, che rappresentano sostanzialmente il maggiore interesse di lavoro clinico e di ricerca degli ultimi 20 anni della mia attività professionale. La diagnosi istologica conclusiva è quella di carcinoma epatocellulare decisamente insorto in fegato non cirrotico ma che ha nel fegato normale, peritumorale e a distanza del tumore, i segni di una possibile malattia da accumulo proteico. Credo che sarebbe il caso, a questo punto, che io mostrassi questo lucido, proprio perché nel discorso che si è attivato durante la mia introduzione di quanto questo materiale possa o potrebbe rappresentare un'opportunità di dare ulteriori contributi conoscitivi al problema di cui ci stiamo occupando, questo caso particolare meriterebbe di rientrare nel protocollo che io ho proposto di studiare la biopsia epatica e che passava attraverso quegli stadi di suggestivo, caratteristico, specifico, patognomonico e dall'integrazione di questi quattro livelli per raggiungere o possibilmente tentare di raggiungere la corretta interpretazione del fenomeno e devo dire che a ciascuno dei livelli a cui ho fatto riferimento esiste una controparte pratica, cioè questo non è un discorso teorico perché quello che noi abbiamo osservato in questo caso è l'ematosiliniosina, che sarebbe la... più semplice, con la quale abbiamo individuato gli inclusi suggestivi. Poi con la seconda, che è la tecnica istochimica, abbiamo colorazioni empiriche, abbiamo dimostrato che questi inclusi sono anche caratteristici, però caratteristici di numerose entità, senza poter ulteriormente dettagliarla. La possibilità invece di esperire i punti 3, 4 e 5 che nel caso in esame non è stato possibile o per indisponibilità di materiale, ma non escludo che esista del materiale su cui le ulteriori ricerche possono essere fatte, cioè l'applicazione delle tecniche specifiche di microscopica elettronica o di biologia molecolare che possono portare, come mi sembrerebbe doveroso, a una maggiore confidenza nell'affermazione finale che io ho fatto che questo carcinoma epatocellulare è insorto su fegato non cirrotico, situazione quindi da guardare con attenzione, ma che nel fegato non cirrotico siano elementi di predisposizione allo sviluppo del carcinoma epatocellulare se questi dovessero potersi confermare, come io penso, dovuti a una malattia da accumulo proteico che per sé è una delle condizioni che predispone allo sviluppo del carcinoma epatocellulare senza necessitare di passare obbligatoriamente attraverso la via della cirrosi.

COLOMBO - Quindi, signor Presidente, in questo caso viene mantenuta la diagnosi di certezza di epatocarcinoma, viene corretta l'impostazione che aveva dato il dottor Bai e il dottor Berrino di cirrosi sicura e la mia stessa deposizione di sospetta cirrosi alcolica in presenza di una malattia epatica da accumulo proteico e infine confermo l'ipertensione portale e la sindrome emorragica nel '74 che noi avevamo attribuito ad elevata esposizione da vinilcloruro monomero.

 

MOGNATO MARIO

 

COLOMBO - Il caso di Mario Mognato fu discusso dal dottor Bai come un paziente che era stato ricoverato nel '73 per una epatopatia cronica ad evoluzione verso la cirrosi e la cartella clinica parlava di un'epatopatia cronica di natura alcolica, però al perito non risultava da nessun altro dato che il paziente fosse un bevitore. Io ho discusso il caso come una cirrosi attiva virale, da virus B, il professor Rugge lo ha definito una cirrosi epatica, il dottor Martines ha definito il caso una cirrosi epatica nella quale l'esposizione a vinilcloruro monomero ha svolto un ruolo concausale. In questo paziente che aveva avuto una solida esposizione professionale a vinilcloruro, la storia che già lei conosce, perché discussa e depositata da noi, parlava di un ricovero ospedaliero durante il quale era stata identificata un'epatopatia cronica alcolica, un'ulcera duodenale, che noi stessi abbiamo correlato all'abuso di alcool, ma tuttavia il paziente negava tale abuso. Esisteva un esame istologico che dava un quadro di fibrosi e flogosi cronica degli spazi portali, quindi suggestiva di una malattia possibile ad evoluzione cirrotica, e una positività per il marcatore sierologico dell'infezione cronica con il virus dell'epatite B. In un ricovero presso l'ospedale di Padova nel '74 veniva tuttavia di nuovo stressata la possibile origine etilica di questa malattia epatica. Nel '77 il paziente viene sottoposto ad ulteriore ricovero dove di nuovo si conferma la natura infettiva virale della malattia, epatite cronica virale B, e un esame istologico con tutti i limiti che probabilmente discuterà il professor Callea, dà una diagnosi di fibrosi con flogosi, infiltrazione linfonodale, insomma, la presenza di una malattia cronica infiammatoria coerente con un'ipotesi di malattia da virus dell'epatite B.

CALLEA - Questo caso, per quanto di mia competenza, suggerisce due soli rilievi: da un lato che una biopsia piccola e frammentata quale quella che stiamo guardando, possa, pur non essendo ideale come campione, possa risultare conclusiva ai fini della diagnosi e dall'altra il rilievo che quando il materiale è un po', chiamiamolo pure frammentato, per una biopsia che può anche essere sfortunata, ma la frammentazione di una biopsia molte volte è dovuta al fatto che esiste una cirrosi, quindi l'ago, anche se tranciante, incontra degli ostacoli, i setti duri, pertanto tende a sgusciarlo o a spezzarli, può comportare delle differenti interpretazioni o non uniformi interpretazioni da parte dell'osservatore, tanto è vero che loro avranno notato che il professor Rugge parla di cirrosi epatica e il collega refertante nel referto originario sottolinea il grado di fibrosi. Io mi sento di concordare con il professor Rugge che siamo in presenza di cirrosi e possiamo affermare questo per le ragioni che esporrò ed aggiungendo soltanto a quello che il professor Rugge ha detto, cioè dei piccoli dettagli che definiscono un momentino la diagnosi completandola con gli aggettivi che sono quelli che vedremo. Questa è una colorazione tricromica che mette in evidenza in giallo il tessuto parenchimale, cioè gli epatociti e in rosso vuole disegnare tutto quello che è tessuto connettivo fibroso. In questo frammento si vede chiaramente come esiste una quota cospicua nella parte sinistra ed alta della diapositiva che ha anche dei contorni arcuati e soprattutto tende a circoscrivere e a sequestrare porzioni di parenchima che hanno un aspetto decisamente nodulare. La prossima. Questa è ovviamente di qualità inferiore come dettaglio anche per questioni di luce, perché le diapositive... purtroppo hanno un carattere congressuale, pertanto andrebbero guardate al buio completo, comunque, è, ripeto, il carattere mostrato precedentemente, cioè questo setto fibrosi, dell'atteggiamento nodulare del parenchima residuo e qui mostra anche una componente infiammatoria all'interno del setto fibroso. Però, vedete, il punto più importante, a dispetto delle dimensioni così submicroscopiche di questo frammentino, i reperti più interessanti si ritrovano proprio in questo, perché nella parte alta uno vede un setto fibrosi ancora arcuato, denso, obliterato, il rosso non si vede perché è obliterato dai puntini neri, ciascuno dei quali rappresenta un linfocita, quindi tanta componente infiammatoria, componente infiammatoria che non ha propensione a rimanere confinata nei confini anatomici, come si fa nelle flogosi così residenziale o comunque spenta, ma tende ad uscire fuori e a invadere il parenchima con quell'atteggiamento che noi abbiamo chiamato aggressivo nei riguardi degli epatociti. Perché? Perché questi epatociti sono bersaglio di un qualche cosa, perché contengono al loro interno qualche cosa contro cui è rivolta l'aggressione infiammatoria che in questo caso io posso anticipare essere di tipo immunologico perché all'interno degli epatociti, vediamo la prossima a maggior ingrandimento, all'interno di questo, che è un nodulo cirrotico, sono presenti degli epatociti che hanno un citoplasma peculiare, modificato nel senso che è meno denso di questo, cioè chiarificato, ma anche un aspetto che noi definiamo glassato, cioè a fondo vitreo. Esistono sei tipi di cellule a fondo vitreo nella patologia umana, almeno finora identificate, e in questo caso per dimostrare quali di questi sei tipi noi stiamo fronteggiando è necessario procedere a delle colorazioni aggiuntive. In questo caso il professor Rugge sotto la suggestione, secondo me accurata, che queste cellule potessero contenere l'antigene della superficie del virus B, indipendentemente dalla conoscenza clinica che il paziente fosse sierologicamente positivo - la prossima - ha inserito su una sezione disponibile la colorazione specifica, cioè una colorazione che ha usato l'anticorpo contro l'antigene e questa colorazione è risultata positiva, e il risultato della reazione immunologica, cioè del precipitato antigene anticorpo, è qui visibile sotto forma di colorazione nerastra, indicativa del fatto che quelle cellule contengono realmente l'antigene di superficie del virus B. Pertanto la conclusione, il riassunto dell'osservazione, è che pur in presenza di una biopsia sfortunata, piccola e frammentata, con frammenti di queste proporzioni, 0,1 e 0,4 è stato sufficiente per poter dimostrare che l'architettura è alterata, che era operata per la presenza di setti e una vaga nodularità che indirizzano verso la diagnosi di cirrosi, che sono presenti delle infiammazioni croniche sia negli spazi portali che nei setti. Che questo infiltrato infiammatorio aggredisce gli epatociti di frontiera, quelli che stanno all'interfaccia tra lo spazio portale e del parenchima che abbiamo chiamato oggi, possiamo cominciare a familiarizzarci con il termine di lamina limitante; che all'interno del lobulo ci sono dei piccoli focolai di necrosi e gli epatociti hanno il citoplasma a fondo vitreo che la immunocolorazione dimostra contenere HBsAg, tutto questo porta necessariamente alla conclusione che si tratta di una cirrosi, che questa cirrosi, la modalità con cui si è arrivata alla cirrosi è quella della epatite cronica attiva e quindi post-epatitica e che la eziologia è riconducibile al virus B. Attualmente, al momento della biopsia, vorrei dire, questa cirrosi ed epatite non sono ancora esaurite perché mostrano segni di ulteriore attività ed ulteriore progressione.

COLOMBO - Pertanto, signor Presidente, io concludo confermando la diagnosi da me fatta in data 17/2/99 di cirrosi attiva da virus B per il signor Mario Mognato.

 

MONETTI CESARE

 

COLOMBO - Il signor Cesare Monetti è stato discusso in aula dai dottori Bai e Berrino come un paziente affetto da epitelioma del dorso e portatore di altre neoplasie, esattamente un tumore cerebrale, un tumore epatico e un tumore polmonare, tre dei quattro tipici da cloruro vinile monomero, io suppongo si riferisse agli ultimi tre. Da me il caso è stato invece discusso come una mancata conferma autoptica del tumore polmonare e del tumore epatico. Viene invece suggerita la presenza di una iperplasia focale nodulare del fegato, la presenza di un tumore cutaneo, quindi un basalioma, e la presenza della neoplasia cerebrale, l'astrocitoma. Viene identificata una neoplasia non precedentemente quotata, il carcinoma tracheale, in un soggetto con due importanti fattori di rischio per questa neoplasia, eccessivo consumo di bevande alcoliche e di sigarette. Il professor Rugge parla di un fegato che è sede di cirrosi con un pattern di lesioni compatibili con abuso di alcol; la lesione è tuttavia di difficile definizione e si propende per una neoplasia maligna epatocellulare a deviazione minima. Il dottor Martines qualifica il caso come un carcinoma epatico nel quale l'esposizione a vinilcloruro monomero ha svolto un ruolo rilevante. La storia di questo paziente, che ha una lunga esposizione ad elevati livelli di vinilcloruro monomero, è già stata discussa in aula dove erano presenti diagnosi che si riferivano a precedenti ricoveri ospedalieri e avevamo anche una consultazione in un importante ospedale statunitense nel quale viene riconosciuta la presenza di questa neoplasia tracheale che invece non era stata originariamente discussa dai nostri colleghi di controparte. Nella storia di questo paziente è presente una lettera anche del dottor Masina che riferisce un commento da ascrivere al professor Maltoni per quanto concerne la diagnosi di questa neoplasia tracheale. Il paziente non viene riconosciuto come meritevole di riconoscimento di indennizzo per malattia professionale. Il professor Maltoni perita il caso e conclude come da neoplasia di cui è affetto il signor Cesare Monetti rientra tra quelle che con più certezza vengono collegate all'esposizione professionale. Nella stessa storia poi compaiono i casi delle neoplasie di cui abbiamo parlato. Se può andare alla pagina 6, per cortesia. Un punto chiave della storia del signor Cesare Manetti è questa discussione tra epatocarcinoma e iperplasia nodulare focale. Vi erano in proposito un reperto autoptico che è stato alla fine utilizzato per una considerazione di tipo medico-legale e nella sintesi lei vede come non venga confermata la presenza di carcinoma epatico, ed è quanto ha spinto noi che abbiamo lavorato semplicemente su delle carte, quindi a negare l'esistenza dell'epatocarcinoma, mentre viene suggerita la presenza di iperplasia nodulare focale su cui il professor Callea avrà modo di espandere e infine la lesione qui citata viene in maniera altamente probabile correlata all'esposizione di vinilcloruro monomero. Disponiamo di documentazione aggiuntiva in questo caso relativa a ricoveri occorsi nel '79 presso l'ospedale di Padova dove sostanzialmente non si hanno delle novità importanti, si conferma la diagnosi della neoplasia tracheale. La prossima, per cortesia. Ulteriormente a porre in discussione il differenziale tra epatocarcinoma e iperplasia focale nodosa un dato del quale non disponevamo durante la precedente perizia e cioè il referto dell'agoaspirato epatico del '97, seconda biopsia, vi è un tappeto di emazie, le cellule epatiche appaiono normali, il tessuto fibroso e le cellule di natura neoplastica che in particolare sembrerebbero indicative di epatocarcinoma ad alto grado di deviazione, tuttavia il marcatore sierologico di epatocarcinoma, alfafetoproteina, ha valori nella norma.

CALLEA - La mia posizione nell'illustrare questo caso non è facile, perché il mio orientamento non coincide con quanto è stato anticipato dal professor Colombo e in particolare con la proposizione finale dell'agoaspirato nel quale vengono usati dei termini di compatibilità che lasciano sicuramente dei dubbi rispetto alla possibilità di accettare queste diagnosi senza la revisione del preparato. Mentre per quanto riguarda l'impostazione del professor Rugge al quale io non voglio rubare, o non voglio fare invasione di campo perché certamente questo caso merita magari una revisione collegiale tra me e lui, un contraddittorio, una discussione più approfondita perché si tratta di un caso complesso, di un caso difficile che per venirne a capo si richiede la considerazione di alcuni elementi della letteratura che sono un po' lontani nel tempo. Il primo riferirò quando è comparso, il primo caso nella letteratura che è del tutto simile a quello che stiamo guardando, fu pubblicato su una rivista molto importante, Cancer del 1979, e fu un riporto isolato, solitario che lasciò tutti noi epatologi un po' perplessi perché era una presentazione nuova. Nessuno di noi gli ha dato rilevanza significativa perché era un caso solo e tutti abbiamo pensato che l'autore che lo presentava come iperplasia focale nodulare del fegato con atipie e corpi di Mallory, ognuno di noi ha pensato che essendoci corpi di Mallory ed essendoci atipie, in realtà si trattasse di un carcinoma epatocellulare e che pertanto fosse un articolo quanto meno meritevole di attesa di ulteriori conferme. Nel 1999 - come io mostrerò poi nell'ultima diapositiva - è comparsa una revisione della letteratura, anzi, non della letteratura, uno studio personale di un gruppo di autori che hanno studiato 305 lesioni che hanno etichettato come iperplasia focale nodulare e che nell'introduzione, nel titolo dell'articolo aggiungono anche: "Comprensive delle forme usuali e riconoscimento di nuove forme istologiche". La referenza bibliografica è del 1999, quindi è un lavoro comparso molto recentemente, credo che sia l'ultimo numero dell'anno scorso, quindi è un lavoro che ancora sta circolando presso il laboratorio e forse non è ampiamente letto se non dai cultori, non voglio dire dell'epatologia, ma di questa particolare entità. Vorrei cominciare a mostrare la prima diapositiva dicendo che in realtà questa è una lesione proliferativa, in cui proliferano gli epatociti e in cui l'aspetto dominante è quello della steatosi, tutti i buchi bianchi che noi vediamo sono buchi steatosi, cioè i lipidi dentro gli epatociti e tutto quello che rimane di non chiaro, cioè i lipidi che si sono sciolti durante la presentazione lasciano queste immagini otticamente vuote, mentre in vivo ci sono dei grassi, e rimangono queste cellule che sono epatociti rosso vivo che non sono interessati da steatosi. In questi epatociti non interessati da steatosi noi vedremo e troveremo una cospicua quantità di corpi di Mallory. La prossima diapositiva mostra il fronte e il confine tra la lesione chiamiamola espansiva, perché è una lesione nodulare, si chiama così proprio perché è iperplasia focale ma è nodulare e questa zona qui che noi riconosciamo come il confine con il fegato normale; perché? Perché qui c'è un grosso spazio portale anatomico in cui riconosciamo le strutture che lo caratterizzano, c'è il dotto biliare che porta alla bile, i rami della vena porta e il ramo dell'arteria epatica. Quindi questo è il punto di passaggio tra quello che chiamiamo lesione proliferativa epatocitaria e il tessuto perilesionale. La prossima. All'interno di questa lesione proliferativa compaiono cicatrici di questo tipo, tessuto fibroso variamente organizzato, all'interno del quale occasionalmente si rinviene ancora un dotto biliare ma più frequentemente caratterizzato dal fatto che alla periferia compaiono duttuli nuovi e questa neoduttilogenesi è un elemento caratteristico dell'iperplasia focale nodulare. Prossima diapositiva. Ancora un campo in cui la steatosi è così marcata da determinare confluenze dei singoli epatociti che scoppiano in bolle che noi chiamiamo proprio cisti adipose, ed ancora all'interno degli epatociti che sono risparmiati della cirrosi, scusate, dalla steatosi, compare la condensazione ialina dei citoplasmi che è definita come corpo di Mallory. La prossima. Ancora una cicatrice intralesionale con presenza di steatosi e presenza - devo essere creduto in parola - di corpi di Mallory, ma non è possibile vederli decisamente in queste condizioni. La prossima. Siamo nello stesso, nel terreno di questa situazione di steatosi, cicatrici e duttuli, la prossima. E questa è un campo importante per questi tre elementi: la presenza della steatosi, l'organizzazione in filiere di questi epatociti che non sono interessati da steatosi però fiancheggiati numerosi di questi da cellule che sono allungate e che rappresentano la trasformazione delle cellule di ito, che sono delle cellule che si trovano all'interno dei sinusoidi, in miofibroblasti, cellule cioè che hanno una funzione di fibroblasti, nel senso che producono del tessuto connettivo, ma anche contrattile perché ricordano le cellule muscolari lisce, ed anche questa modulazione dalla cellule di ito verso il miofibroblasto è un elemento descritto in letteratura, personalmente è anche un mio contributo personale, forse il mio originario dimostrativo di questa trasformazione in un caso di iperplasia focale nodulare. La prossima diapositiva. La prossima diapositiva mostra ancora la presenza di corpi di Mallory, la ballonizzazione degli epatociti così che si rigonfiano ed anche, vorrei dire, carattere di irregolarità degli stessi epatociti che possono essere definiti decisamente atipici. La prossima. Per quanto riguarda il fegato a distanza è presente steatosi, è presente qui una capsula che io ho voluto semplicemente rappresentare non per ulteriormente insistere sul fatto che non vi è ispessimento, è una capsula normale. La prossima. E questo è un dettaglio istologico aggiuntivo che dimostra il comportamento alla colorazione per il reticolo, il comportamento di queste filiere di fibre che accompagnano gli epatociti sia fuori dalla lesione e sia dentro la lesione. Questo è un reticolo disordinato ma è perfettamente rappresentato, nel senso che è obliquitario perché delinea il profilo dei sinusoidi, perché contorna le cellule. La prossima. E questo è un altro campo in cui il reticolo è sostanzialmente aumentato, vorrei dire che è addensato, il fenomeno è meglio rappresentato forse nella biopsia successiva, nella microfotografia successiva. Mi dà la prossima, perché mi sembra di ricordare, ecco, che il contrasto è sicuramente maggiore e che consente di apprezzare questo arricchimento ed addensamento del reticolo che è un elemento che favorisce l'orientamento verso una lesione benigna e contrasta quello di interpretazione di lesione maligna. La prossima. Nelle bande fibrose che disseccano il nodulo si creano anche immagini di questo genere, come grossi tralci di connettivo che circoscrivono residui, come questo, di parenchima. E` un nodulo ma non merita, in questo contesto chiunque lo potrebbe presentare come nodo cirrotico e sarebbe credibile, ma nel contesto che io ho mostrato di una struttura alterata per fibrosi ma non cirrotica questo viene considerato come un nodulo semplicemente passivo che si ritrova qui perché è stato segregato dalla fibrosi espansiva. La prossima diapositiva è quella conclusiva nella quale io, per quello che ho mostrato e detto, ho chiamato questa come lesione proliferativa epatocellulare con cicatrici multiple e sequestro di noduli parenchimali benigni, steatosi, corpi di Mallory, ed atipie intralesionali, vorrei sottolineare questo, steatosi, corpi di Mallory ed atipie intralesionali, il punto 2 è molto importante. Attivazione dei miofibroblasti e neoduttulogenesi, reticolo preservato o vorrei dire molto più frequentemente addensato, tessuto perilesionale con steatosi, capsula del fegato normale. Quindi il mio commento è che in questo caso non ci sia evidenza di malignità e che tra le diagnosi da preferire nell'ambito di un pannello diagnostico differenziale c’è sicuramente da includere, per le ragioni che ho detto, anche il carcinoma epatocellulare, io mi sono orientato per un'iperplasia focale nodulare, cosiddetta forma non classica. A questo punto io devo dire che cos'è questa iperplasia focale nodulare a forma non classica per dare supporto, dai dati della letteratura, a questa entità. Intanto richiamo le referenze che ho appena citato, quella di Cancer del ‘79, di Betzel di iperplasia focale nodulare del fegato con atipie e corpi di Mallory. Devo scusarmi per il fatto che nella trascrizione manca la parola steatosi che invece è presente nel titolo dell'articolo, quindi al punto 2 del mio riassunto. E poi l'articolo in cui sono stati studiati ben 305 casi di iperplasia focale nodulare e in questa, che è il più corposo studio e naturalmente diventa d'ora in avanti un punto di riferimento per noi epatologi, non che prima mancassero studi significativi, vi è un’altra serie di 35 casi, 47 casi americani e 35 belgi, cioè un'entità che è conosciuta ma che statisticamente va aumentando e diventa una delle patologie più frequenti, perché tra i fattori che predispongono alla formazione vi sono soprattutto quelli post-terapeutici, oggi la chemioterapia che fa regredire la localizzazione tumorale comporta come aspetto secondario la formazione di iperplasia focale nodulare. Vi sono altri agenti incriminati ma, ecco, in questa revisione di 305 lesioni per la prima volta viene tentata e proposta una distinzione in forme istologiche che sono quella classica, ovviamente noi non stiamo trattando con la forma classica, che è quella che tutti riconoscono e nella mia introduzione io ho detto così ovvia che non può essere svista, ma siamo in presenza di una forma non classica e in queste forme non classiche io vorrei sottolineare, per non tediare il signor Presidente ed anche le parti con termini che non sono pertinenti al caso in esame, vorrei sottolineare questa forma mista che è caratterizzata da atteggiamenti iperplastici e persino adenomastosi, cioè che... nel tumore, e infine quella con atipie e corpi di Mallory. La terza variante è una variante a nodi multipli, che pertanto può ingenerare il maggior sospetto per una forma neoplastica multifocale, neoplastica maligna, voglio dire multifocale, come il carcinoma a nodi multipli, ma che comunque, dalla revisione della letteratura e dall'inventario delle lesioni elementari del nostro caso, io credo che la definizione in alto possa essere accettata e che sarà peraltro universalmente condivisa, è che si tratti di una lesione simil-tumorale che ha carattere di benignità e che è considerata piuttosto il risultato di un processo iperplastico che non di un processo neoplastico.

COLOMBO - Alla luce di questa perizia del professor Callea, signor Presidente, quindi noi vogliamo riconfermare l'impostazione diagnostica data in aula il 12/3/99, non abbiamo confermato quindi la presenza della neoplasia maligna polmonare, né della neoplasia maligna epatica. Confermiamo la presenza di basalioma, astrocitoma e carcinoma della trachea che abbiamo messo in rapporto con un elevato consumo di bevande alcoliche e di tabacco. Infine, per quanto riguarda il fegato, noi confermiamo la diagnosi di iperplasia focale nodosa e vogliamo dire chiaramente che non esiste un rapporto patogenetico con l'esposizione professionale a vinilcloruro monomero. Il caso successivo è quello del signor Gaetano Monetti.

 

MONETTI GAETANO

 

COLOMBO - Fu discusso in aula come un'epatopatia cronica in un discreto bevitore dal dottor Bai e la diagnosi risaliva al 1975. Io ho discusso il caso come una possibile steatoepatite di natura alcolica o metabolica, in particolare correlata alla diagnosi di diabete. Il dottor Bracci ha discusso il caso come un paziente senza marcatori sierologici di infezione per il virus epatite B e C, e rimandava la definizione diagnostica alla valutazione dell'esame istologico del fegato. Valutazione che è avvenuta ad opera del professor Rugge con la seguente diagnosi: "Pattern epatitico di lesioni epatiche". Il dottor Martines non discute il caso in aula, ma nell'elenco delle diagnosi, depositato il 14 dicembre, definisce questo un danno epatico cronico di natura virale in un soggetto basso esposto a vinilcloruro monomero. La storia di questo paziente ha alcuni punti cardine che ricordo: il consumo di bevande alcoliche, l'esame istologico, alcolico che noi riteniamo sufficiente a dare danno epatico, esame istologico del fegato che, con tutte le limitazioni di rappresentatività, tuttavia indicava la presenza sia di steatosi che di fibrosi epatica con modesti infiltrati infiammatori linfocitari. Quindi una diagnosi di steatosi epatica, mentre personalmente avevo discusso il caso come una forma di steatoepatite. Successivamente abbiamo ricordato l'assenza dei marcatori virali in questo caso e la presenza di un esame ecografico che dava un fegato di dimensioni normali senza alterazioni ecostrutturali visibili. La prossima. Esiste una documentazione aggiuntiva del signor Gaetano Moretti. Ecco, questa è la documentazione aggiuntiva che io ho citato, la documentazione aggiuntiva, appunto, fa riferimento alla negatività dei marcatori virologici e, come ho detto, a un'immagine ecografica che darebbe un fegato nella norma per dimensioni, in assenza di alterazioni ecostrutturali, quindi verosimilmente netto miglioramento della situazione clinica rispetto a quella dipinta nell'anamnesi patologica discussa in precedenza.

CALLEA - Per quanto riguarda l'istologia si tratta di una biopsia epatica generosa di 2 centimetri, un frustolo di 2 centimetri. Chiedo scusa al signor Presidente, io potrei aggiungere qualche cosa, se lei ritiene, al caso precedente delle diapositive. No, va bene così, allora andiamo... Chiedo scusa, con il riassunto ho omesso la seconda parte del mio commento, ma alla fine non avrebbe aggiunto niente, se non da un punto di vista, così, culturale, respiro più ampio. Quindi procediamo con Monetti Gaetano. Un frustolo di due centimetri che mostra architettura preservata, quello che colpisce nel parenchima è la presenza di steatosi e invece in questo spazio portale che è espanso, la presenza di cellule infiammatorie di un grado che noi definiamo tra il lieve e il moderato come un compromesso non di questo solo spazio portale, ma un po' anche della conta degli spazi portali che sono presenti in tutto il resto del campione. La prossima. Questa colorazione che è il PAS dopo digestione con diastasi ho ritenuto di inserirla perché fa vedere come l'infiltrato infiammatorio non rimane confinato nello spazio portale, ma ha la tendenza a invadere il parenchima ed ancora una volta come la periferia degli spazi portali non è come uno si aspetta nella norma. Gli spazi portali sono o a triangolo vero, come disegnato con la riga, o circolari come disegnati con il compasso. Quando invece hanno questo aspetto qui, festonato, noi diciamo che sono deformati perché è successo qualche cosa e che, ripeto, l'infiammazione che è andata avanti e che è tornata indietro per effetto di remissione, che sono anche spontanee, nel corso della storia naturale dell'epatite. La prossima. Così le conclusioni di questi reperti istologici sono quelli di un'architettura preservata, gli spazi portali che sono espansi e che contengono un infiltrato infiammatorio di grado lieve-moderato, che all'interfaccia tra lo stroma e tra il connettivo degli spazi portali e del parenchima esiste epatite, cioè segni di aggressività, questa più evidente alla colorazione con il PAS diastasi, e che vi è steatosi sia di tipo a piccole gocce e a grosse gocce, hanno mostrato i lipogranulomi. La mia conclusione diagnostica è che questa sia un'epatite che abbia un'origine multifattoriale, cioè vi sono degli elementi, come il carattere infiammatorio lieve moderato con epatite da interfaccia che sono caratteristiche delle epatiti virali o semivirali e, in particolare in questo caso, per la tendenza all’aggregazione del virus C, ma che vi siano anche elementi non riconducibili al solo virus C e in particolare il carattere micro-macrovaculare e della steatosi e i lipogranulomi che suggeriscono anche un contributo alcolico. Per quanto riguarda la gradazione nella stadiazione dell'epatite in questo caso è limitata soltanto, la sigla vuol dire indici di attività dell'epatite, in inglese, limitata soltanto alla componente epatica vera e propria, cioè virale, ed è così riassunta in questi punteggi che indicano che si tratta di un'epatite di grado lieve-moderato e che è allo stadio molto basso, cioè di una fibrosi molto lieve.

COLOMBO - In questo caso esiste un piccolo punto interrogativo di natura eziologica perché il dottor Bracci, in udienza, aveva dichiarato che erano assenti i marcatori per epatite virale B e C. In realtà nella disamina della documentazione aggiuntiva noi non siamo stati in grado di reperire il referto che riguarda il test dell'anticorpo antiepatite C e quindi potrebbe essere una nostra mancanza, però probabilmente questo è un piccolo punto che dovrebbe essere riesaminato perché il professor Callea ci ha appena suggerito l'esistenza di una quota virale in questa diagnosi istologica e per questa ragione io ritengo importante poter dimostrare che il test dell'epatite virale C in questo paziente sia infatti negativo. Nonostante questo piccolo punto interrogativo noi confermiamo, di fatto, la nostra diagnosi originaria di steatoepatite e in aggiunta all'ipotesi diagnostica di malattia da alcool, noi accettiamo il suggerimento del professor Callea di coesistenza di malattia virale e chiediamo l'approfondimento per la ricerca di questo test dell'epatite C che non siamo stati capaci di reperire nella documentazione aggiuntiva. Detto questo noi consideriamo questo tipo di danno epatico assolutamente non collegabile ad esposizione professionale a vinilcloruro monomero. Il caso successivo è quello di Massimo Nolfo.

 

NOLFO MASSIMO

 

COLOMBO - Viene discusso in aula dal dottor Bai come portatore di una malattia epatica in bevitore e in pregressa epatite virale. Io ho discusso il caso come quello di una malattia epatica causata da alcool in un soggetto alcoldipendente ed affetto da epatite cronica virale C di origine post-trasfusionale. I colleghi dottor Bai e Berrino parlano di autopsia che dimostra cirrosi epatica micronodulare e quindi l'esistenza di una cardiopatia con edema polmonare come concausa alla cirrosi epatica. L'alcool è una causa di malattia epatica e di cirrosi, ma probabilmente capace di potenziare o si potenzia reciprocamente con l'esposizione professio-nale al vinilcloruro monomero, per cui ritengono che esista concausa da vinilcloruro monomero. Il professor Rugge inserisce questo caso nel gruppo dei pazienti nella maggioranza dei quali steatosi e fibrosi epatica si combinavano insieme producendo aspetti morfologici suggestivi di presenza di lesione epatica dovuta ad abuso d'alcool e non vi erano comunque presenti lesioni cirrotiche. Il dottor Martines presentava in aula il caso come una cirrosi epatica nella quale l'esposizione a vinilcloruro monomero non ha svolto un ruolo rilevante. Il paziente a noi risultava esposto a livelli insignificanti di vinilcloruro monomero. La storia che lei già conosce vuole soltanto sottolineare la presenza di un potus sostenuto, costituito da vino e superalcolici, ma soprattutto quello che più mi preme ricordare è che questo non è il caso di un soggetto che abusa, ma che dipende dall'alcool e infatti è colpito da una sindrome neurologica. Vi sono marcatori ovvi di abuso alcolico, MCV 101, ricordo ulteriore documentazione ospedaliera che testimoniano la dipendenza psicofisica dall'abuso alcolico, ed anche ricoveri per trauma si correlano all'alcoldipendenza. La prossima. Infine, nell'87, il paziente aveva avuto una diagnosi di epatite virale acuta non A, non B post-trasfusionale, e noi abbiamo già ampiamente discusso il fatto che fino al 1989 l'epatite virale C veniva definita in senso negativo, cioè non A, e non B, e nella storia di questo paziente viene riferita la emotrasfusione che è la verosimile causa di questo episodio epatitico. Nel '94, quando era disponibile il test di conferma dell'infezione, risultò infatti avere in circolo anticorpi antiepatite virale C.

CALLEA - Prima diapositiva. La prima diapositiva si riferisce ad un campione autoptico in cui gli elementi essenziali sono rappresentati ancora dalla presenza di setti che dissecano il parenchima e ne disturbano l'architettura globulare di base; questi setti hanno anche tendenza alla confluenza, come vedremo in alcune prossime diapositive, ma già qui determinano una vaga nodularità del parenchima interposto, in aggiunta la microfotografia mostra la presenza di steatosi variamente distribuita a gocce prevalentemente grossolane, quindi di tipo macrovacuolare. La prossima. Anche questa microfotografia si riferisce ancora allo stesso concetto di vaga nodularità del parenchima e di presenza di un infiltrato infiammatorio nello spazio portale. La prossima. In sostanza, non ho commentato l'ultima perché riesce difficile descrivere quello che si vede poco, comunque i principali reperti istologici di questo caso sono quelli di un'architettura disturbata per presenza di setti e di una precoce nodulazione. Che c'è un lieve infiltrato infiammatorio negli spazi portali e nei setti, c'è steatosi macrovacuolare, ci sono i lipogranulomi, e c'è dilatazione e congestione dei sinusoidi - ecco, questo forse era il dettaglio che volevo mostrare nell'ultima diapositiva - come conseguenza di scompenso cardiaco. La conclusione diagnostica è quella di una cirrosi in stadio precoce, più verosimilmente di natura alcolica. Io ho usato più verosimilmente di natura alcolica perché avrei preferito vedere ulteriori lesioni elementari dell'alcol, quali per esempio i corpi di Mallory megamitocondri che nel caso in esame non è stato possibile reperire, però il contesto della patologia alcolica è più che verosimile. Il fatto di essere, questo è stato incluso dal professor Rugge tra le lesioni con steatosi epatite e fibrosi, è un piccolo dettaglio in cui quello che differisce sostanzialmente è l'interpretazione soggettiva della confluenza dei setti e di questa vaga nodularità del parenchima, per cui io ho preferito usare il termine di cirrosi precoce invece che includerla semplicemente nel capitolo dell'epatite, steatosi e fibrosi.

COLOMBO - La nostra conclusione, pertanto, è che la conferma di una malattia epatica da alcool, in particolare una cirrosi alcolica, in un soggetto portatore di infezione cronica da virus dell'epatite C per via trasfusionale. Neghiamo ogni ruolo patogenetico concausale dell'esposizione professionale, che secondo le nostre stime, oltretutto, è stato di livello insignificante. Il caso successivo è il signor Giancarlo Pardo.

 

PARDO GIANCARLO

 

COLOMBO - E’ stato discusso in aula dal dottor Bai come affetto da epatopatia riconosciuta a partire dal '74. Ha subìto un ricovero ospedaliero per intossicazione acuta da vinilcloruro monomero nel '78. Vi è poi un aggiornamento peritale con aumento di transaminasi e Gamma GT fin dal 1979, che avrebbe subìto un peggioramento brusco nei due anni successivi con una serie di alterazioni degli enzimi epatici che tuttavia non sono di livello particolarmente severo, a mio giudizio. Io ho discusso il caso come quello di una possibile steatofibrosi di origine alcolica non escludendo però la possibilità che possano esistere delle lesioni combinate alcool o vinilcloruro monomero per cui chiedevo la perizia dell'istopatologo. Il dottor Bracci fornisce un ulteriore parere di epatopatia cronica che è migliorata con la fine dell'esposizione professionale, probabilmente però anche con la diminuzione del consumo di bevande alcoliche e anch'egli rimandava all'istopatologo per una migliore definizione diagnostica. Il professor Rugge include questo caso tra i pazienti nella maggioranza dei quali steatosi e fibrosi epatica si combinavano insieme producendo aspetti morfologici suggestivi di presenza di lesione epatica dovuta ad abuso d'alcool, non erano presenti lesioni cirrotiche né tanto meno lesioni compatibili con vinilcloruro monomero. Il dottor Martines non ha discusso il caso in aula, però nell'elenco depositato il 14 dicembre parla di una malattia epatica cronica, una steatofibrosi definita con istologia, in un individuo esposto ad elevate concentrazioni di vinilcloruro monomero. Infatti la storia di questo signore è quella di un paziente che è stato esposto ad elevate concentrazioni di vinilcloruro monomero, noi ricordiamo che nella storia clinica, che lei già conosce, signor Presidente, vi era questo segno biochimico, l'MCV di 99 di abuso alcolico, un segno che poi aumenta di intensità, vi è una diagnosi laparoscopica di un fegato che apparentemente non è danneggiato né ha la superficie modificata, mentre la biopsia epatica in quell'occasione dimostra una spiccata steatosi, accumulo di ferro nelle cellule epatiche e zone di fibrosi portale e inizialmente anche all'interno del lobulo. Il paziente ha una storia che è coerente con malattia alcolica, perché ha raggiunto dei consumi tra 100 e 200 grammi di alcool, e a ulteriore dimostrazione dell'incremento del volume corpuscolare medio fino a 110, noi disponiamo di un aggiornamento che abbiamo depositato della storia lavorativa che nella sostanza conferma la elevata esposizione a livelli di vinilcloruro monomero e disponiamo anche, da una documentazione aggiuntiva che qui le descrivo in rapporto con la visita medica che il consulente del Pubblico Ministero ha effettuato nel febbraio '99, ma non siamo stati in grado di identificare la firma. La ricostruzione della storia fisiologica attenua il ruolo potenziale dell'alcool, però io francamente ritengo che questa sia una sottostima fornita dallo stesso paziente, un solo bicchiere di vino al pasto, ora nega assunzione di bevande alcoliche e fuma una quantità discreta di sigarette che poi sono venute aumentando, però dal '98 ha sospeso l'abuso di fumo. Nei controlli che ha eseguito dall'84 fino al '94, i valori delle transaminasi si sono normalizzate e nel '98 ha subìto un danno riportabile di ischemia cerebrale che ha esitato in modeste alterazioni funzionali. L'ecografia del 1998, quando i test epatici sembravano nella norma e il colesterolo aveva valori normali, parla di un fegato con dimensioni aumentate e una ecostruttura iperriflettente - che dovrebbe equivalere a una diagnosi di steatosi - e disomogenea per alcune zone relativamente ipoecogene del diametro di circa 15 millimetri e la sede attorno alla colecisti, che probabilmente vengono definite come zone di mancato sequestro steatosico. In particolare è frequente osservazione nei pazienti che hanno un fegato infarcito di trigliceridi, appunto, la steatosi epatica, alcune zone del fegato sono come miracolosamente risparmiate dall'infarcimento steatosico ed appaiono non più iperriflettenti, ma iporiflettenti e questo è uno di questi casi. L'esame obiettivo dimostra un paziente vicino al normopeso con un fegato che non pare ingrandito, avrebbe un bordo comunque liscio e indolente e la milza non è aumentata di volume.

CALLEA - Posso avere la prima diapositiva per favore? La diapositiva è costituita da frustoli piccoli e frammentati, io esordisco con questa piccola diapositiva che è una colorazione per il tessuto connettivo fibroso, cioè il collagene che porta il nome di Van Gieson eseguita dal professor Rugge utilizzando il blocco di paraffina ricevuto dal collega originariamente refertante e questa microfotografia mostra un allargamento fibroso di questo spazio portale che è curioso perché ha delle espansioni, tipo spider, così quelle che noi chiamiamo un'espansione dendritica, a rami d'albero che escono fuori dallo spazio portale ed entrano in maniera serpiginosa nel parenchima, a volte isolando singole o coppie di epatociti e poi invece delimitandone in singoli elementi. Ovviamente il restante quadro è costituito dalla degenerazione grassa del fegato o steatosi. Questa è una colorazione con il PAS diastasi ancora dimostrativa dello stesso fenomeno, cioè dello spazio portale che non è molto ingrandito per sé però è caratteristicamente modificato nella sua periferia per queste espansioni fibrose che noi chiamiamo aracnoidee, o dendritiche, aggettivi, che come dicevo, nella semantica istopatologica poi hanno anche un significato di controparte e questa è una lesione caratteristica dell'abuso alcolico. La prossima diapositiva mostra ancora lo stesso comportamento di queste fibrosi espansive che va, si approfondisce anche fino all'interno del lobulo e va ad interessare anche strutture che sono molto vicine alla circolazione reflua efferente del fegato che è la vena centrolobulare. La prossima. E in aggiunta a questa, altre lesioni elementari degli epatociti che sono la ballonizzazione, la steatosi ancora, la condensazione acidofila dei citoplasmi che non raggiunge la completezza morfologica che autorizza ad usare la parola di corpi di Mallory, però c'è una modificazione flocculenta del citoplasma e infine la comparsa di piccole strutture rotondeggianti che sono rappresentative di megamitocondri. In aggiunta cellule infiammatorie si concentrano intorno a vacuoli di grasso dando quella lesione elementare che noi chiamiamo ipogranuloma. La prossima diapositiva. Ecco, in questa forse sono meglio rappresentate le strutture rotondeggianti che corrispondono ai megamitocondri. Ecco, la conclusione è che i frustoli, scusate, lì è sbagliato, di 0,2 centimetri che mostrano la frammentazione del tessuto, ma di preservazione dell'architettura, non c'è cirrosi, mentre l'altra caratteristica è che vi è fibrosi portale, fibrosi periportale a carattere dendritico, che c'è un lieve grado di infiammazione, che però la fibrosi si estende anche all'interno, nella profondità del lobumo, quello che noi chiamiamo il centro del lobulo, che anche qui mantiene il suo carattere di essere pericellullare, cioè di contornare epatociti singoli uno ad uno, ed anche qui ha questo aspetto di dito dendritico. C'è steatosi, ci sono i lipogranulomi, ci sono i megamitocondri, c'è siderosi di tipo mista, che io non ho mostrato nella diapositiva perché non è la colorazione specifica, sebbene con il PAS diastasi vi è una controparte che indirettamente fa pensare che si tratti di siderosi e tutti questi elementi integrano perfettamente, rappresentano tutte lesioni elementari che si incontrano nell'epatite alcolica e che è quindi la necessaria conclusione diagnostica di questa biopsia.

COLOMBO - Quindi, il signor Giancarlo Pardo nel 1981 aveva una diagnosi inequivocabile istologica di epatite alcolica. Il netto miglioramento dell'andamento degli enzimi che è stato dimostrato successivamente è parallelo alla riduzione del potus. L'altro aspetto importante di questa storia è che non esistono, a livello istologico, alcuni dei segni compatibili con danno da vinilcloruro monomero e di conseguenza quindi questo caso concludo per una epatite alcolica, questa volta escludo una diagnosi differenziale con lesioni di alcool associate a lesioni di vinilcloruro monomero. Il caso successivo è Pierluigi Pin.

 

PIN PIERLUIGI

 

COLOMBO - E’ stato discusso in aula dal dottor Bai come un paziente affetto da cirrosi epatica in una pregressa epatite virale. La malattia epatica era segnalata fin dal '75, la diagnosi di cirrosi è del '95 e secondo il dottor Bai la cirrosi epatica è una complicanza dell'epatopatia cronica. Vi è un'aggiunta peritale, parla di un andamento dell'enzima Gamma GT con un brusco aumento nell'84 e si mantiene alto fino al '92, a questi valori 2 e 300 contro valori normali di 22. Io discuto il caso come quello di una cirrosi alcolica, il dottor Bracci discusse in aula il caso come una cirrosi epatica valutata come concausa all'esposizione a cloruro di vinile ed eventualmente all'assunzione di alcool. Il professor Rugge include questo paziente tra i pazienti con un preparato istologico non adeguato con un sospetto di cirrosi che non concretizza una diagnosi compiuta. A pagina 19 della deposizione mette il caso tra quelli nella maggioranza dei quali steatosi e fibrosi epatica si combinavano insieme producendo aspetti morfologici suggestivi di presenza di lesione epatica dovuta da abuso alcolico, non erano cioè presenti lesioni cirrotiche. Il dottor Martines definisce il caso come una cirrosi epatica nella quale l'esposizione a vinilcloruro monomero non ha svolto un ruolo rilevante. Questo paziente, che a noi risultava esposto a livelli insignificanti di vinilcloruro per brevi periodi di tempo, ha nella sua storia un consumo di alcool di circa un litro al giorno, un episodio di epatite virale occorso intorno al 1966 - la prossima - sembra che la storia di consumo alcolico sia aumentata nel tempo in coerenza con l'incremento anche volumetrico del fegato e la comparsa nel sangue di alterazioni significative per danno alcolico, come la ipertrigliceridemia. Durante un ricovero presso l'ospedale di Mestre del '93 si segnala un MCV di 108, un elevato tasso delle immunoglobuline A che noi abbiamo già correlato all'abuso alcolico e la negatività per i marcatori di epatite virale B e C. In quell'occasione l'ecografia segnalava un fegato di dimensioni aumentate e con un quadro ecografico suggestivo di malattia epatica per lo meno di una steatosi. Si segnala ulteriore valore incrementato di MCV, ancora 108. La prossima. Abbiamo una documentazione aggiuntiva che parte dalla visita medica del consulente dottor Bracci del febbraio '99, dove si segnala un consumo di alcool sul litro al giorno che poi viene sospeso, e un forte consumo di sigarette; nell'anamnesi remota, risalente al '97 e poi '98 ricovero per ematemesi all'ospedale di Mestre, ricovero all'ospedale di Padova dal 17 al 23 maggio del '98 e successivamente per altri giorni, nel quale ricovero emerge una diagnosi di cirrosi epatica esotossica - che è un sinonimo di malattia alcolica - una sindrome di Dupuytren bilaterale, che a suo tempo avevamo discusso come un marcatore abbastanza affidabile di cronica intossicazione alcolica. Nella cartella è riportato che il paziente ora è astemio, in precedenza era un forte consumatore di vino e sigarette; ha eseguito presso l'ospedale di Mestre un'ecografia recente, dava una epatomegalia con una struttura grossolanamente addensata e disomogenea tuttavia senza aspetti di neoplasia, senza lesioni focali palesi. La vena porta era di dimensioni ai limiti della norma e riferisce di ricoveri già detti per emorragie che questa volta vengono qualificate da rottura di varici esofagee, quindi consolida la diagnosi clinica di cirrosi epatica. A testimonianza del fatto che il paziente ha ridotto o ha sospeso l'assunzione di bevande alcoliche il volume corpuscolare medio è questa volta rientrato nei limiti della norma, pur rimanendo ai valori maggiori della norma, la bilirubina è alterata, 1,9, gli enzimi sono a livelli limite, non vi è il marcatore sierologico del tumore alfafetoproteina che infatti è normale, ma vi è una grave piastrinopenia a testimonianza dell'ipertensione portale documentata a più riprese. L'esame obiettivo infatti dimostra un fegato ingrandito in modo inequivocabile e di consistenza aumentata, tuttavia la superficie è liscia.

CALLEA - Il campione bioptico di Pin Pierluigi è in realtà un campione bioptico di dimensioni residue, io l'ho misurato in 0,6 centimetri, il che vuol dire mezzo millimetro sostanzialmente e sono stato tentato, al pari del dottor Rugge, di includerlo tra i casi non del tutto adeguati, tuttavia, avendo avuto, così, il fiuto o il vago sospetto che alcuni epatociti potessero contenere elementi suggestivi di qualche cosa, ho approfondito l'esame del campione ricorrendo ad un criterio che è quello di guardarlo ai massimi ingrandimenti consentiti dal microscopio ottico. Questo mi ha portato a raggiungere una posizione, da un lato, di estrema frustrazione e dall'altra, però, all'obbligo personale di sbilanciarmi, perché quello che io ho individuato in pratica è un po' il frutto del mio lavoro degli ultimi 20 anni. Se il signor Presidente guarderà il mio curriculum vedrà che io ho speso 20 anni della mia attività professionale a studiare una malattia; questa malattia era virtualmente sconosciuta in Italia quando io sono rientrato dal Belgio dove ho svolto un lavoro di ricerca di 4 anni su questo argomento che si è concluso con una tesi di dottorato di filosofia e, da allora, in Italia abbiamo cominciato a riconoscere questa malattia sulla base di un criterio che è stato da me proposto e poi validato. Naturalmente questo, la necessità da parte mia, io non sono, non ero e non sono obbligato - devo essere molto sincero - a sbilanciarmi in questo senso perché la mia è un'interpretazione e l'interpretazione potrebbe essere sbagliata e pertanto io potrei anche essere, così, criticato, però voglio dire che quando l'interpretazione si basa su un reperto, la condanna scientifica non è ammissibile perché il reperto è oggettivo e se l'interpretazione è sbagliata questo non è un motivo di perdita di reputazione. In particolare, trattandosi di una malattia che costituisce il mio pane quotidiano, naturalmente volevo fare questa precisazione per dire quanto sia delicata la mia posizione riguardo a questo caso e soprattutto l'imbarazzo di dover emettere un'ipotesi che non può essere, al momento, ma mi auguro che questo possa essere perfezionato con indagini successive, a seguito delle indicazioni che io mi sento di dare. Si tratta quindi di un frustolo di piccole dimensioni che mostra un'architettura preservata, quindi non pertinente questo quadro a tutto il follow-up successivo in cui mi pare che sia poi sviluppato, o si parli anche di concretezza di cirrosi, al momento della biopsia l'architettura era preservata. In alcuni epatociti variamente distribuiti nel lobulo, ma a volte più significativamente nella periferia degli spazi portali, vi erano dei piccoli inclusi all'interno degli epatociti, alla prossima diapositiva, che io poi ho cercato di verificare con la colorazione successiva, che è quella dello step, dei gradini proposti nel metodo, se questi avessero una controparte anche nella colorazione con il PAS diastasi e queste inclusioni, in realtà, si sono poi confermate essere presenti in alcuni epatociti come dei globuli rossi violacei - vediamo nella prossima, ve ne è qualcuno di più - mi dispiace non poterli mostrare nella loro evidenza che sarebbe maggiore se ognuno di voi potesse guardare il microscopio. Comunque vi sono numerosi epatociti, queste inclusioni che sono PAS positivi diastasi resistenti. Le cellule di rivestimento dei sinusoidi sono normali, però hanno un pigmento bruno che indica, pur in assenza di colorazioni specifiche che non è stata eseguita, la possibilità che si tratti di ferro, quindi che ci sia un certo grado di siderosi macrofalgica in questo caso. La prossima. La prossima dice, in sostanza, che è un frustolo piccolo, che l'architettura è preservata, che ci sono spazi portali soltanto di ultimo ordine, quelli minori che si prestano di meno alla valutazione, se c'è o un c'è una componente epatitica, che esiste anche un setto fibroso, che io non sono riuscito a mostrare, però è qui..., e c'è una steatosi microvacuolare e che infine vi sono inclusioni PAS positive diastasi resistenti negli epatociti. Queste inclusioni sono caratteristiche di tre entità, io lo avevo menzionato nella mia introduzione e qui il commento: ci sono PAS positivi diastasi resistenti suggeriscono il deficit congenito di Alfa-1-antitripsina. Devo dire che il deficit congenito di Alfa-1-antitripsina nella variante eterozigote, in quest'area dell'Italia settentrionale che, voglio dire, lungo il Po, che va da Milano a Venezia, incide nell'1,5% della popolazione generale, per cui io non vorrei sconfortare l'udienza, se qui siamo in 100 probabilmente 1,5 di noi ha la possibilità di essere portatore di questo difetto genetico. Poi nell'area invece dell'Alto Adige l'incidenza aumenta sino a 3 o 4%, e man mano che saliamo verso il nord dell'Europa si raggiungono incidenze dal 7% in Svezia o dell'8-9% in Islanda. Comunque la caratteristica di questa malattia è di essere torpida nella variante eterozigote sino all'età di 40-45 anni, mentre poi si manifesta con una progressione più importante e può esitare in cirrosi. E` interessante sapere che nel fegato con struttura ancora preservata non è facile vedere gli inclusi, il 25% di questi casi possono sfuggire al rilevamento se non si applicano le colorazioni o il metodo che è citato in questa referenza che, appunto, uno dei miei contributi riguarda lo studio di questa malattia. La conclusione diagnostica quindi è quella che certamente, in presenza di un'epatite nel gruppo delle steatosi, epatiti steatosiche, e che vi sono elementi suggestivi e vorrei dire caratteristici per la PAS diastasi positività per la malattia di accumulo su base genetica e questa è indicata nel deficit congenito di Alfa-1-antitripsina. Se sarà necessario nel prosieguo, evidentemente dalla letteratura... è un protocollo di cui io sono anche estensore, potrò fornire le indicazioni per l'approfondimento delle indagini per confermare o smentire questa ipotesi diagnostica.

COLOMBO - Quindi, signor Presidente, nel 1975 il signor Pierluigi Pin aveva una diagnosi molto solida di epatite alcolica e in concomitanza è presumibile avesse questa malattia da danno metabolico congenito. Non sottende quindi che l'evoluzione nella sua storia clinica sia stata quella verso lo sviluppo della cirrosi con ipertensione portale. Quindi oggi noi dobbiamo porre la diagnosi di cirrosi alcolica e probabilmente da malattia metabolica congenita ed escludiamo decisamente un ruolo causale o concausale dell'esposizione professionale a vinilcloruro monomero.

 

Presidente: adesso io farei una pausa per consentire al tecnico di mettere a punto l'impianto. Facciamo quindi questi 20 minuti.

 

PISTOLATO PRIMO

 

COLOMBO - Il signor Primo Pistolato è stato discusso in aula dal dottor Bai, definito deceduto il primo ottobre '88 per epatopatia e sindrome di Raynaud, in realtà la diagnosi era di cirrosi nell'88, poi una diagnosi di epatomegalia, epatopatia da cloruro di vinile riconosciuta dall'Inail nell'83. Io ho discusso il caso come una cirrosi micro-macronodulare alcolica, con lesioni epatiche istologiche da vinilcloruro monomero possibili, in quanto mi ero limitato a leggere i referti nella documentazione disponibile e lesioni vascolari invece non da sindrome di Raynaud; il professor Rugge definisce il caso come steatosi e fibrosi, anche una modesta siderosi. Le biopsie disponibili all'analisi dei... sono due, la seconda biopsia, la prima biopsia è del 1980, la seconda biopsia è del 1988, e questa seconda biopsia dava un'estesa fibrosi peliosi, necrosi epatocellulare associata a neoduttulogenesi biliare e suggerisce, ma non accerta, la presenza di cirrosi epatica. Il dottor Martines discute in aula il caso come una cirrosi epatica nella quale l'esposizione a cloruro vinile monomero ha svolto un ruolo concausale. Questo paziente ha una esposizione elevata professionale a vinilcloruro monomero. Brevemente, il raccordo anamnestico, da noi già discusso in aula, aveva dimostrato il consumo sostenuto di vino, l'esordio dei segni di laboratorio con una tendenza alla piastrinopenia - la prossima - un ricovero ospedaliero nell'80 con una diagnosi di dimissione di steatosi epatica e un consumo dichiarato di un litro e mezzo di vino al giorno; la biopsia epatica parlava di frammenti di parenchima epatico con modeste noti di steatosi. Questa è la prima biopsia epatica disponibile. E una modica iperplasia della cellula di Kupffer e una modica dismetria degli epatociti. La prossima. Ricoverato a Padova per accertamenti in merito a questa ipotesi di malattia epatica da vinilcloruro monomero viene dimesso con epatomegalia e sindrome di Raynaud e piastrinopenia indicativi da esposizione a CVM. In quell'epoca il volume corpuscolare medio era ai limiti, la ferritina era elevata, due parametri che noi, signor Presidente, abbiamo sempre correlato con l'abuso alcolico. La prossima. Nell'88 l'importante esame laparoscopico nella quale emerge questa diagnosi di peliosi epatica laparoscopica e l'esame istologico che è quello di una cirrosi epatica macro-micronodulare. La prossima. Il paziente ha dei segni biochimici di abuso alcolico, un volume corpuscolare medio ancora elevato, decede nell'ottobre '88 per uno scompenso cirrotico. Di questo paziente non disponiamo di ulteriori aggiornamenti.

CALLEA - Per quanto riguarda la prima biopsia non è molto significativa e quindi io la mostro in maniera veramente telegrafica se non per dire che è presente steatosi. La biopsia era molto piccola, 4 frammenti da 0,1 a 0,4 centimetri. Vi erano - la prossima - pochi spazi portali tutti piccoli e quindi scarsamente significativi. Mentre più significativa appare questa colorazione ancorché precaria che dimostra gli epatociti con una tinta verde bluastra dei citoplasmi, così come laccati e questa è la colorazione che è stata fatta per evidenziare, cercare eventuale presenza di ferro. Questo tipo di positività indica che negli epatociti comincia ad accumularsi o a essere sintetizzata la ferritina, ma al momento non ci sono granuli di emosiderina, quindi questa colorazione è l'equivalente della presenza di ferritina. I sinusoidi sono insignificanti e non ci sono reperti significativi. Per cui questa prima biopsia io la concluderei con una diagnosi meramente descrittiva e senza tentativi eziologici o patogenetici come avente steatosi e siderosi inizialmente prevalentemente parenchimale. Dico siderosi perché c'è quella tinta della ferritina. La prossima, la seconda biopsia invece è una biopsia molto importante, è molto importante perché ci mostrerà, per la prima volta, in maniera del tutto cruciale, alcune lesioni che abbiamo finora nominato, ma non abbiamo avuto modo di dimostrare nella serie. Intanto il frustolo è di 0,7 centimetri, quindi comincia ad approssimarsi a quelle dimensioni di accettabilità. Quella che la caratterizza è la presenza di questo grosso setto che è il risultato di una necrosi a ponte che si è realizzata tra spazi portali contigui e, che sia il risultato di necrosi a ponte, è dimostrata anche dal fatto che nelle immediate adiacenze esiste questa neoduttulogenesi, questa trasformazione degli epatociti perilobulari o perisettali in duttuli. Come mostrerò dopo meglio, all'interno di ciascuna di questi pseudoduttuli o di tutti gli epatociti limitrofi invece vi sarà una pesante siderosi. Però già in questo campo compare un'area come questa, che è un'area di dissociazione del parenchima con dilatazione dei sinusoidi e con atrofia o scomparse delle travate degli epatociti, dilatazione dei sinusoidi che è possibile osservare anche nella parte sinistra della microfotografia. La prossima. In un altro spazio portale enormemente allargato per fibrosi, questo, esiste nella parte centrale il ramo intraepatico della vena porta. Il connettivo che circonda questo ramo venoso è patologico ed è infiltrato da cellule infiammatorie le quali arrivano anche a contattare, a danneggiare l'endotelio di rivestimento della vena. Questa è una lesione molto importante perché è una vera e propria periflebite e iniziale flebite del ramo della vena porta che, a mio modo di vedere, noi possiamo giustificare soltanto con le conclusioni che trarremo. Ancora qui la importante dissociazione del parenchima, così, è una specie di dissoluzione del parenchima, concetto di peliosi estensiva e confluente. La prossima diapositiva. Ancora a maggiore ingrandimento il danno dall'endotelio vascolare. La prossima. E in maggior dettaglio questa neoduttulogenesi marginale sempre in costante dilatazione dei sinusoidi e di attivazione iperplastica delle cellule di rivestimento. La prossima. Questa è la colorazione per il ferro che mostra in questo stadio non più la ferritina, ma proprio i granuli di accumulo dell'emosiderina, sia nei duttuli che negli epatociti, questi sono i duttuli in cui il pigmento è presente in blocchi grossolani. La prossima. E in altri campi invece che riguarda sia gli epatociti che le cellule di rivestimento dei sinusoidi. In aggiunta, ecco, in questo campo compare un elemento nuovo che è un'associazione alla dilatazione dei sinusoidi, questi sinusoidi dilatati sono rivestiti non più da una singola cellula, ma da più cellule e queste cellule non sono normali, sono cellule atipiche, sono cellule con un nucleo ipercromatico che sporgono all'interno come chiodo di scarpone e queste sono delle cellule che inequivocabilmente vanno considerate cellule endoteliari atipiche e che sono i precursori dell'angiosarcoma. La prossima diapositiva. Allora, le conclusioni di questo secondo frustolo che è di dimensioni accettabili indicano che c'è un certo grado di disturbo architetturale dovuto a setti che sono il risultato di necrosi a ponte, ma che non integrano il concetto di cirrosi perché manca la nodularità e tuttavia non, ehm, obbligano a parlare di disturbo architetturale. Gli spazi portali sono allegati per fibrosi e contengono un infiltrato infiammatorio che sostanzialmente è da giudicare lieve, però vi è questo punto 3 che è l'alterazione della struttura intera del ramo intraepatico della vena porta che è dovuta a fenomeni necroinfiammatori. Vi è prominente dilatazione ed eccesso di vene portali. C'è anche questa neoduttulogenesi marginale con l'angiolite. C'è peliosi, c'è iperplasia ed atipie delle cellule di rivestimento dei sinusoidi e infine vi è siderosi. Io concluderò poi decisamente nelle mie conclusioni che questo è un caso che mi sento di attribuire con decisione al gruppo dei casi che presentano lesioni correlabili con il cloruro di vinile nelle mie diapositive conclusive, anche se la diagnosi che qui ho messo è meramente descrittiva è quella di epatite con necrosi a ponte di possibile eziologia alcolica e di segnalare poi altri due termini descrittivi che sono la peliosi e la siderosi.

COLOMBO - La perizia istopatologica del professor Callea si è quindi rivelata strumentale per confermare la diagnosi che avevo discusso in aula, cioè la presenza di una epatite alcolica ad evoluzione cirrotica e, ripeto, la conferma di lesioni epatiche istologiche attribuibili ad esposizione professionale da vinilcloruro monomero. Il caso successivo è il signor Antonio Poppi.

 

POPPI ANTONIO

 

COLOMBO - Viene presentato per la prima volta in aula dal dottor Bracci il 3 dicembre '99 e discusso come una malattia cronica di fegato per un'esposizione, ritengo, professionale a vinilcloruro monomero che è stata breve, di 3 anni, con i caratteri istologici della fibrosi portale nella quale l'immediato allontanamento dal lavoro non porta a guarigione, ma rende il quadro stazionario e senza grossi riflessi funzionali. Assenti i marcatori del virus B e C. Il professor Rugge include il signor Antonio Poppi tra i pazienti nella maggioranza dei quali steatosi e fibrosi epatica si combinavano insieme producendo aspetti morfologici suggestivi di presenza di lesione epatica dovuta ad abuso alcolico, non erano presenti lesioni cirrotiche. Il caso non è stato discusso in aula dal dottor Martines né rientra nell'elenco che il dottor Martines ha depositato il 14 dicembre. La storia professionale del signor Poppi è quella di autoclavista dal '68 al '70 con un'esposizione ipotizzata tra 200 e 500 parti per milioni, poi ha avuto un'interruzione dovuta al servizio di leva e di nuovo come autoclavista CV14/16 dal '71 al '73 risulta esposto a dosi che vanno da 200 a 500 parti per milione. L’anamnesi patologica, che discutiamo per la prima volta, è degli anni '70 e '72 dimostra esami di sangue nella norma, azotemia allo... di sedimentazione, esame delle urine ed emocromo. Una radiografia del tubo digerente che non rileva particolari esiti interessanti, un ricovero dell'ottobre del '72 presso l'ospedale di Mestre effettuato per una mononucleosi infettiva. Nel '73 si dimostra un modesto rialzo della bilirubina, in parte indiretta, in parte diretta. Nel ricovero del '73 all'ospedale di Padova fa riferimento alla precedente diagnosi di mononucleosi dove il fegato appare moderatamente aumentato, 4 centimetri dall'arcata, ma non si palpa con sicurezza la milza. Occorre precisare che la mononucleosi infettiva è una malattia che nasce per infezione dei linfociti e quindi determina un ingrossamento dei linfonodi e della milza e spesso coinvolge il fegato determinando una forma particolare di epatite e comunque epatomegalia. Esami dimostrano riduzione delle piastrine, modico aumento della bilirubina e questo è un po' coerente con quanto abbiamo detto. Una cutireazione per la tubercolosi risulta fortemente positiva, non vi è marcatori dell'epatite virale B in circolo. La scintigrafia epatica, che allora veniva utilizzata come indagine per studiare la morfologia epatica, dava una modesta e disomogenea distribuzione del colloide del parenchima del fegato e comunque non riesce a identificare nessuna lesione in termini di malattia epatica. Il profilo inferiore del fegato tuttavia è di 4 centimetri dal bordo quindi diagnostica una epatomegalia. Nello stesso anno viene effettuata una laparoscopia che dimostra un peritoneo regolare, il fegato di volume e forma nella norma e di colorito fisiologico. La superficie è in parte liscia e ha delle porzioni irregolari per la presenza di infossamenti a carattere fibroso cicatriziale. Viene biopsiata con una pinza questa regione, la milza è normale e non vi sono segni di ipertensione portale. La conclusione è quella di una sclerosi epatica post-epatitica. La biopsia parla in modo piuttosto semplice di spiccati fenomeni di fibrosi portale. Quindi il paziente viene dimesso con la diagnosi di fibrosi epatica di natura tossica in un soggetto con mantoux positiva. La diagnosi di dimissione dell'ospedale, la lettera di dimissione dell'ospedale parla di un paziente che aveva dei segni marcati, fibrosi epatica portale di origine tossica. Attualmente gli esami del sangue sono nella norma, in particolare è assente il marcatore dell'infezione cronica virale B. Non pensiamo pertanto, dicono i colleghi, che il quadro istologico possa essere riferito a pregressa epatite virale. Il paziente dovrà, nell'ambito del lavoro evitare sostanze tossiche a casa, è opportuna una terapia epatoprotettiva con vitamine e farmaci come essenziali, cioè un... con astensione dalle bevande alcoliche. Dopo due settimane di riposo si rendono necessari dei controlli periodici degli esami di fegato rilevanti, la bilirubina, che attualmente era ancora appena alterata e dell'elettroforesi. Durante la degenza abbiamo completato cicli di terapia antitubercolare, il paziente aveva questa reazione mantoux positiva, perché il paziente mostrava, appunto, una reazione positiva, estremamente positiva alla mantoux. Temevamo la formazione di complesso primario, cioè in pratica di una lesione tubercolare a livello intestinale con eventuale tubercolosi epatica. La laparoscopia però ha escluso questa ipotesi. Gli esami degli anni successivi mantengono questo valore di bilirubina lievemente al di sopra della norma, prevalentemente indiretta, quindi noi potremmo ragionevolmente ipotizzare la sindrome di Gilbert che è una condizione normale nella quale - come abbiamo già avuto modo di spiegare - il fegato nasce con un difetto intrinseco nel trasporto della bilirubina e può risultare in livelli alterati di bilirubina nel sangue fino a valori che possono anche configurare l'ittero. Le transaminasi erano normali. Una denuncia di malattia professionale nel '73 non riceve riconoscimento di indennizzo poiché si tratta di una malattia comune, un'epatite virale subacuta e una sclerosi portale di natura non professionale. L'anno successivo è ricoverato in clinica del lavoro dell'università di Padova, ricorre in famiglia la tubercolosi - e questo potrebbe spiegare la reattività tubercolare del nostro paziente - denuncia in fisiologica un contenuto consumo di vino, mezzo litro, ricorre l'epatite virale a 13 anni e ricorrono anche le notizie del precedente ricovero per mononucleosi infettiva e qui descrive i sintomi coerenti con quella diagnosi. Poi nel '73 era finalmente stato ricoverato, come noi sappiamo, e sottoposto alla diagnosi istologica che già conosciamo. L’anamnesi patologica prossima, quindi le ragioni del ricovero a Padova, parlano ancora di astenia generale e dagli arti inferiori e dolenzie in ipocondrio destro, cioè nella sede anatomica del fegato, e dispepsia, cioè problemi digestivi. Ogni due o tre mesi il paziente esegue prove di funzione epatica che evidenziano un aumento della bilirubina indiretta, che noi già abbiamo correlato a una sindrome benigna che non riflette danno epatico, la sindrome di Gilbert, e viene comunque ricoverato per ulteriori accertamenti. All'esame obiettivo non traspare alcun esame di fegato alterato, è normopeso e la visita neurologica indica: modiche note di nevrosi reattiva. Gli esami della funzione epatica, di nuovo, identificano queste alterazioni della bilirubina che possono anche raggiungere questo valore, ma tutto è coerente con una sindrome di Gilbert, la scintigrafia dà un'immagine conservata del fegato, però un fegato che appare ingrandito nel lobo di sinistra. La distribuzione del radiocolloide è discretamente disomogenea e la milza è di dimensioni normali. Noi abbiamo già commentato, signor Presidente, che la scintigrafia epatica è un esame obsoleto e comunque dotato di una sensibilità e specificità diagnostica inadeguata. Nella lettera di dimissione vi è una netta regressione della epatomegalia e dei segni di compromissione epatica che però, se non ricordo male, si limitavano a questa bilirubina che consideravamo una sindrome di Gilbert, è noto a tutti che il riposo fa migliorare il valore di bilirubina in corso di Gilbert. La natura della pregressa epatopatia è di difficile interpretazione, anche se il ruolo prominente è verosimilmente stato giocato dalla epatite virale. Devo dire che quando permane un danno, uno strascico da epatite virale il segno di laboratorio prevalente è l'aumento delle transaminasi e quindi non si configura nel caso in esame. Nel '75 e nel '76 le transaminasi continuano a essere normali e ovviamente, non lo perderà mai nella sua vita, questo piccolo aumento della bilirubina da sindrome di Gilbert. Negli accertamenti del '76 e '77 abbiamo un valore corpuscolare medio che è nella norma, che appare invece elevato a partire dal '93 al '97 con valori che vanno da 94 a 98 per un valore di norma inferiore a 49; la glicemia è moderatamente aumentata in questi ultimi anni, ma non abbiamo dati di confronto con il precedente e i trigliceridi sono moderatamente incrementati. A noi verrebbe spontaneo correlare questo corredo di esami di trigliceridi, glicemia e MCV con un potus superiore da quello denunciato dal paziente. Permane naturalmente il disturbo della sindrome di Gilbert, ma è molto interessante notare che le transaminasi AST sono sempre rimaste normali, mentre le GPT, che sono più sensibili per piccoli e modesti danni epatocellulari, da normali cominciano a incrementare lievemente nell'85-'86 e poi a muoversi, non dico decisamente, ma in modo più significativo negli anni più vicini a noi, dal '93 al '97. Un uguale profilo è quello della Gamma GT che risulta moderatamente incrementata, 65-101, negli ultimi anni. Una ecografia del settembre '98 dimostra un fegato moderatamente incrementato di volume, questa volta a destra, con un margine anteriore in parte arrotondato e una ecostruttura diffusamente e discretamente iperriflettente tipo steatosi epatica. La visita medica dei dottori Bracci e Reggiani del giugno scorso identificano un basso consumo di bevande alcoliche e di fumo di sigaretta, una tendenza ad accumulare solo qualche chilo in sovrappeso, 82 chilogrammi per 178, l'esame obiettivo: un fegato all'arco di superficie liscia, un margine però arrotondato e di consistenza normale. Il volume corpuscolare medio è moderatamente incrementato, sono negativi i marcatori dell'epatite virale e vi è il piccolo incremento delle GPT e della Gamma GT. Una nuova ecografia epatica dimostra una epatomegalia con un margine anteroinferiore smusso e un parenchima diffusamente e finemente un po' disomogeneo più riflettente che di norma con la diagnosi quindi ovvia di steatosi; non vi sono lesioni locali, la milza non è ingrandita. E qui credo che si esaurisca il nostro aggiornamento.

CALLEA - Le lesioni istologiche del signor Poppi sono peculiari tanto da rendere questo caso, secondo me, importante nel contesto in cui stiamo discutendo, perché la biopsia che io ho studiato in assenza di informazioni cliniche, ha proprio riguardato, anche dietro le informazioni cliniche, non hanno modificato sostanzialmente il mio giudizio, la mia descrizione, vorrei dire, del frustolo che è di proporzioni ragionevolmente buone, 0,8 centimetri, così questa microfotografia panoramica dimostra una sostanziale preservazione dell'architettura sebbene in questa porzione del frustolo due spazi portali siano congiunti tra di loro, quindi tanto da potersi chiamare piccolo setto. Quello che colpisce in questa microfotografia colorata con la colorazione per la fibrosi, è che in realtà il quadro dominante è quello di una fibrosi polidistretturale nel senso che riguarda gli spazi portali, riguarda quasi tutti gli spazi portali dai grandi ai piccoli, ma riguarda anche le vene centrolobulari e riguarda anche porzioni dei lobuli e nella specie della fibrosi sinusoidale. Cioè, una fibrosi così distribuita merita sicuramente una particolare attenzione perché è obliquitaria. Ma in aggiunta a questo quadro emergono, nelle prossime diapositive, alcuni elementi morfologici - la prossima - ecco, questa è una colorazione, il reticolo per dimostrare addensamento, di sovrapposizione però non di disturbo architetturale nel tipo cirrotico. La prossima. Volevo dire che in questa biopsia ricorrono a un'osservazione dettagliata alcune lesioni elementari come questa. Questo è un piccolo spazio portale asettico, virtualmente risparmiato da infiltrato infiammatorio, però presenta una lesione elementare, almeno due lesioni elementari che sono caratteristiche della ipertensione portale cosiddetta non cirrotica che è anche chiamata ediopatica nella letteratura e che sono i seguenti: intanto c'è un eccesso di strutture vascolari che non sono nel luogo anatomico dove noi ce le aspetteremmo, perché queste sono vene, strutture venose che dovrebbero stare al centro dello spazio portale, invece sono eccentriche, sono sovranumerarie e sono anche dilatate. Nella parte centrale dello spazio portale non è visualizzato, se non in una forma di fessura, così, atipica, il ramo della vena porta. Questo è uno spazio portale che può essere classificato come affetto da un fenomeno che noi chiamiamo flebosclerosi e alla periferia dà la lesione elementare che noi chiamiamo eccesso di vene paraportali che sono in una posizione eccentrica. La prossima diapositiva che ulteriormente supporta l'interpretazione di ipertensione portale è la presenza di questa cellula all'interno dei sinusoidi che è un mediacariocite. Poi se vi è interesse o curiosità nell'avere delle ulteriori delucidazioni del perché compare questa cellula io sono disponibile, ma per, così, non essendo decisiva ai fini della conclusione diagnostica mi limiterei soltanto a dire che è presente un mediacariocite nei sinusoidi. Ed ancora nell'ultima diapositiva, mi pare, così, la presenza di gruppi di epatociti che hanno un eccesso di nuclei, a volte 2, a volte 3, cioè, un eccesso di polinucleazione da parte degli epatociti. Ancora un altro mediacariocite nei sinusoidi. La diapositiva conclusiva, la prossima, è riassuntiva, è quindi quella di un fegato che ha un'architettura preservata e che ha importanti lesioni elementari che io risottolineo: la fibrosi obliquitaria, cioè portale, periportale, sinusoidale e centrolobulare, poi ha queste altre lesioni, che sono gli spazi portali con vene eccentriche, sovrannumerarie ed anche dilatata, la flebosclerosi portale, un megacariocita, almeno un megacariocita nei sinusoidi, e poi asenocariosi e multinucleazione degli epatociti. I punti 2, 3 e 4 rappresentano la controparte di quello che poi sul piano clinico è l'ipertensione portale, quindi noi li chiamiamo elementi o substrato di ipertensione portale non cirrotica e per quanto attiene alla diagnosi istologica che qui è meramente descrittiva è quella di un quadro da ipertensione portale non cirrotica, riassume la quantità della fibrosi, e questo è l'elemento della mielopoiesi extramidollare, cioè la formazione di cellule che usualmente si formano nel midollo, invece qui compaiono nel fegato, ed ovviamente questo, per quanto attiene rapporti con il cloruro vinile monomero, vi ritornerò nelle mie diapositive conclusive.

COLOMBO - Ricapitolando la storia, il signor Antonio Poppi è sottoposto a biopsia epatica nel '73 dopo 6 anni di esposizione ad elevati livelli di vinilcloruro monomero, ad un moderato potus e dislipidemia e ad un esame istologico del '73, che è estremamente suggestivo per un danno associato ad esposizione professionale da vinilcloruro monomero. Quindi la nostra ipotesi diagnostica è che nel '73 questo paziente soffriva di fibrosi epatica con ipertensione portale non cirrotica da verosimile esposizione professionale a vinilcloruro monomero. Io volevo, signor Presidente, dare un attimo la parola al professor Lotti che desiderava commentare questo caso.

LOTTI - Io vorrei prendere lo spunto da questo e dal caso precedente per fare alcune considerazioni a conferma di quanto avevamo detto e di quanto abbiamo sentito durante questo processo. E in particolare mi interessa fare il punto sulla caratteristica delle lesioni dal cloruro di vinile, come ha già spiegato il professor Callea e sul punto poi tornerà in conclusioni, e il secondo punto riguarda, quindi, a che dosi queste manifestazioni avvengono, e il secondo punto riguarda il concetto della sorveglianza sanitaria che qualche volta è spuntato nel corso di questo processo. Allora, il caso di Poppi dimostra una fibrosi portale in questo caso non associata a gravi manifestazioni dell'endotelio, mentre il caso precedente mostrava una cirrosi di altra natura con concomitante presenza di lesioni dell'endotelio. Quello che mi preme sottolineare è che il cloruro di vinile nella letteratura, salvo rarissimi casi episodici, 1) non è mai stato associato alla cirrosi epatica, ma è sempre stato associato alla fibrosi portale. Ho trovato una serie di casi qui dove vengono studiate le lesioni periangiosarcomatose in una coorte, in un gruppo di 10 soggetti con angiosarcoma della stessa fabbrica, quindi vedete, qui, in questa diapositiva, sono riassunti quasi la costante di queste alterazioni, che, ripeto, poi Callea approfondirà, l’ispessimento capsulare, la fibrosi portale, la sclerosi della parete della vena porta, la fibrosi perisinusoidale, la dilatazione dei sinusoidi, la proliferazione delle cellule sinusoidali e le cellule epatiche reattive. Quindi per questi due casi, a mio modo di vedere, sottolineo da un lato la caratteristica delle lesioni da cloruro di vinile, che possono o meno essere, nel caso della fibrosi, può essere o meno associata a lesioni dell'endotelio. La stessa cosa poi vedremo si può confermare analizzando i nostri 5 casi di angiosarcoma, alcuni dei quali sono associati a una fibrosi con queste caratteristiche, altri non lo sono. Un aspetto importante di queste lesioni è che sia le lesioni fibrotiche che le lesioni a carico dell'endotelio sino all'angiosarcoma avvengono tutte più o meno alla stessa dose. Io ho affermato - la prossima diapositiva - che la correlazione dose-effetto non esiste per gli effetti tossici del cloruro di vinile in quanto gli stessi e diversi effetti si manifestano alle stesse dosi. Questa è una diapositiva che ho mostrato nella mia prima, nel mio primo intervento in questo processo, dove angiosarcoma epatico e fibrosi portale - l'oggetto della discussione di oggi - avvengono a dosi particolarmente elevate e comunque è indistinguibile la correlazione tra dose e fibrosi portale e dose ed angiosarcoma epatico. L'altro punto interessante del caso, per esempio, di Poppi, è il concetto che è stato espresso dal collega Bracci come riassunto da Colombo, se si può vedere il primo lucido che ha mostrato, il frontespizio del caso di Poppi, che è l'ultimo, come Bracci, che ha detto, la fibrosi da cloruro di vinile monomero non è una malattia evolutiva, ciononostante abbiamo sentito spesso questo concetto di evolutività, a alta evolutività, a scarsa evolutività, il quadro clinico, c'è da sottolineare l'assenza di evoluzione della malattia. Il caso di Poppi è un caso di una fibrosi epatica che è stata diagnosticata alla fine o durante o durante un'esposizione sostenuta a cloruro di vinile monomero e che non ha più dimostrato, almeno clinicamente, segni evolutivi se si esclude, dagli ultimi anni, come descriveva Colombo, una presenza di disturbi metabolici, probabilmente sufficienti a giustificare quei movimenti enzimatici che sono stati riscontrati solo negli ultimi anni a distanza di molti anni dalla fine dell'esposizione. E a riprova di questa affermazione che io faccio anche sulla base della letteratura, che la fibrosi da cloruro di vinile monomero non è una malattia evolutiva, è data anche dal riscontro, per esempio, di alcuni di questi pazienti che nei primi anni in cui si scoprì questa fibrosi portale, questa ipertensione portale che è ben illustrata in questo caso, nei casi particolarmente gravi si tentò l'intervento cosiddetto di anastomosi porto cava, cioè un intervento teso a ridurre lo squilibrio emodinamico legato dalle resistenze che gli spazi portali offrono al sangue che arriva dalla porta. Quindi by-passando il fegato veniva abolito lo squilibrio emodinamico e infatti questi pazienti, affetti da fibrosi periportale da cloruro di vinile, guarirono. A dimostrazione che la malattia non è, appunto, evolutiva, questo intervento di anastomosi porto cava, per esempio, nella cirrosi ormai è stato abbandonato perché la cirrosi, invece, è una malattia evolutiva per cui l'intervento non ha poi grande successo. Il secondo punto che volevo fare riguarda, come vi dicevo, la sorveglianza sanitaria. Il caso di Poppi dimostra che questa fibrosi portale nel '73 è stata diagnosticata, vorrei dire, per caso. Questo paziente era stato ricoverato per una sospetta localizzazione addominale di una tubercolosi e alla fine è risultato, dopo la biopsia del fegato, questa fibrosi portale. In quel periodo, addirittura in quel ricovero, gli indici comuni di alterazione del fegato erano molto sfumati, Colombo ha detto che si potrebbe ascrivere quella iperbilirubinemia anche ad un deficit gluconorazione cioè alla sindrome di Gilbert. Questo a sottolineare quello che abbiamo più volte ripetuto - mi fa vedere l'ultimo di quei lucidi che le ho dato? - che nella letteratura, e questo caso ne è conferma, mancano dei comuni test di funzionalità epatica sufficienti a diagnosticare in modo precoce malattie del fegato da cloruro di vinile e comunque a prevenirle. Caso che è stato ricordato ieri, molto drammatico, di un paziente che è stato visitato e poi dopo alcuni mesi ha sviluppato l'angiosarcoma. Quindi si tratta di un impossibilità dell'uso di test di funzionalità epatica per vedere vuoi la fibrosi epatica, vuoi l'eventuale trasformazione maligna delle cellule endoteliali.

 

Presidente: si, va bene, scusate un attimo, ritornando al caso di Pistolato Primo. Lei, professor Callea, l’ha incluso per evidenti lesioni da esposizione a CVM e nella descrizione del caso mi pare si sia soffermato in particolare sulle alterazioni flebitiche alla vena porta; queste lei le ha individuate come caratteristiche specifiche lesioni oltre alla fibrosi periportale, o no?

CALLEA - No, lei dice correttamente che io ho introdotto una lesione elementare nuova nella discussione che non mi pare fosse ricorsa mai nelle presentazioni precedenti da parte dei colleghi. La flebite per se non è specifica per danno da cloruro; in istopatologia - come io ho cercato al mio meglio più volte di dire in quest'aula - vi è molto poco di specifico in sé per sé perché singole lesioni elementari possono essere condivise da una varietà di problematiche, però il corredo, la costellazione delle lesioni elementari in Pistolato che è quello dello peliosi, ma soprattutto delle alterazioni inequivoche delle cellule endoteliali che sono ormai avviate a una trasformazione neoplastica, perché siamo in presenza di un grado di displasia che in via teorica è reversibile, come sappiamo, però la costellazione dei sintomi istologici che sono la destrutturazione parietale del ramo della vena porta con il danno endoteliale di tipo necroinfiammatorio e iperplastico degli endoteli residui, la peliosi intralobulare, le atipie degli endoteli di rivestimento, ma soprattutto anche quella loro trasformazione a piccoli cerchi dove invece di un endotelio noi ne troviamo 4 endoteli a chiodo di scarpone, allora, questi elementi messi insieme sono più che probanti. Ed allora la lesione elementare che lei ha citato della flebite, in questo caso, diventa significativa laddove invece nei riporti sporadici della letteratura la trova come menzionata episodicamente e a volte impropriamente o comunque fortunosamente attribuita al cloruro di vinile quando non associata a questo contesto più complesso che io ho mostrato.

 

Presidente: va bene, la ringrazio.

 

SCAGGIANTE SEVERINO

 

COLOMBO - Il caso successivo è Severino Scaggiante, nato il 19 febbraio del '28, deceduto il 20 aprile del '97, viene discusso per la prima volta in aula nel dicembre del '99 dai dottori Bai e Berrino come un paziente con cancrocirrosi il quale non risulta essere bevitore, bensì portatore dell'HBsAg, cioè del marcatore specifico di infezione cronica con il virus dell'epatite B. Il professor Rugge dichiara che il preparato citologico non è adeguato. Il caso non è discusso in aula né incluso nell'elenco che il dottor Martines ha depositato il 14 dicembre. Secondo le stime del dottor Colosio il nostro paziente non è risultato esposto a vinilcloruro monomero dato il suo profilo professionale. L'anamnesi patologica inizia con un certificato di ricovero del 1980 presso l'ospedale di Mestre, malattie infettive, viene diagnosticata l'epatite virale HBsAg positiva, cioè da virus B. Dalla cartella ambulatoriale dell'ospedale di Mestre si desumono importanti notizie cliniche, per esempio fu ricoverato per la comparsa di addensamenti pleurici bilaterali in un soggetto che risultava portatore di una neoplasia epatica epiteliale con spiccata anaplasia in cirrosi epatica e gastrite cronica. L'ecografia definiva il tumore epatico come una lesione ipoecogena del lobo di sinistra di 3,5 centimetri e aveva altre numerose lesioni ipoecogeniche nel rimanente parenchima. La scintigrafia ossea, un test che viene eseguito per stadiare la malattia, era negativa per localizzazioni extraepatica, così lo era la radiografia del torace, si conferma la positività dell'HBsAg, negatività dell'epatite C, il marcatore del tumore, il siero, l'alfafetoproteina è nella norma. Nel 1995 viene effettuato un agoaspirato della lesione e la citologia è considerata maligna epiteliale, cioè coerente con epatocarcinoma. Ed è l'agoaspirato che discuterà il professor Callea. In anamnesi non ricorre un abuso alcolico, infatti i valori di ferritina sono vicini alla norma, vi è una moderata elevazione della Gamma GT, siccome la neoplasia epatica primitiva è multifocale nella sua presentazione, non vi è alcun trattamento efficace che può essere erogato al paziente, di conseguenza i colleghi di Mestre, secondo me molto correttamente, tentano la cura con farmaci con ormoni, come il Tamoxifene, che nel 5% dei casi è capace di attenuare la malattia, esattamente nei pazienti che sono portatori di recettori nucleari per gli estrogeni. L'esame ecografico del novembre '95 dimostra una struttura epatica disomogenea, formazioni nodulari solide di cui possiamo notare l'incremento volumetrico. Alla gastroscopia sono descritte varici esofagee F1, cioè di modesto volume, senza siderosi, cioè, l'epitelio che riveste queste varici è ancora integro e quindi a basso rischio di rottura e quindi emorragico. Negli esami del giugno '96 - il prossimo - vi è un momento incremento dell'alfafetoproteina, una netta riduzione delle piastrine, conseguente all'ipertensione portale, e dei segni vivaci di infiammazione epatica. L'ecografia dimostra l'incremento volumetrico delle lesioni però non si segnalano più le tre piccole formazioni satellite, probabilmente vi è stata una modesta, ma significativa risposta al trattamento con il Tamoxifene. Nel ricovero del '97 per ulteriori accertamenti in merito alla malattia si raccoglie la storia, qui comprendiamo la fonte d'infezione per epatite B del paziente, un fratello portatore di infezione cronica virale B e per colpa del virus ha sviluppato cirrosi, quindi il nostro paziente si è infettato all'interno della famiglia come spesso accadeva quando si utilizzavano siringhe riciclate ed aghi non sterili. Si conferma l'astinenza, comunque il non eccesso alcolico, non fuma da 15 anni, ha subìto un intervento di appendicectomia che non aggiunge nulla di significativo alla storia. Invece l’anamnesi patologica prossima riferisce un incremento di peso di volume addominale con contrazione della diuresi, io ritengo siano segni di iniziale scompenso epatico. Il fegato dimostra ecostruttura alterata per presenza entrambi i lobi di numerose grossolane formazioni nodulari, un passo in avanti, le varici da F1 diventano F2. Questo è un altro caso, dottor Casson, di anemia macrocitica, questa volta io, ricollegandomi alla discussione in aula della precedente deposizione dico chiaramente che siamo di fronte a una anemia, 10 grammi di emoglobina, ma precipita per colpa di una grave epatopatia cronica in scompenso, quindi non correlata ad eziologia alcolica, come ben definita a suo tempo dal collega dottor Miedico. Alterazione degli enzimi epatici e un incremento patognomonico, semmai se ce ne era bisogno, dei valori sierici dell'alfafetoproteina, 600 nanogrammi, si conferma l'assetto virologico per un infezione cronica da virus epatite B; poiché il paziente scompensa è sottoposto a paracentesi evacuative, cioè a rimozione di ascite mediante ago, e ad opportuni trattamenti diuretici. Il paziente decede per epatocarcinoma.

CALLEA - Come loro avranno notato esiste una discordanza tra la diagnosi del professor Rugge che ha giudicato il materiale inadeguato, e quello che il collega originariamente refertante che invece ha parlato, mi pare, di quadro consistente con carcinoma epatocellulare. La posizione è apparentemente discordante, però io devo dire che entrambi possono avere ragione. Perché? Perché quando un agoaspirato epatico presenta tanta abbondanza di materiale, e questo debbo dire che è un reperto che vale per tutto lo striscio che è lungo 3 centimetri, quindi quando noi vediamo materiale aspirato così abbondante questo è il primo carattere che l'aspirazione proviene da una lesione proliferativa degli epatociti e quasi certamente di natura maligna. La prossima diapositiva. La prossima diapositiva mostra, ad un ingrandimento maggiore, una di queste plaghe di elementi cellulari che sono abbastanza coesi e tuttavia quando uno cerca di riconoscere poi i caratteri citologici di malignità in ciascuno di questi elementi o dedurre dal modo di aggregarsi la loro natura maligna, il preparato difetta negli elementi essenziali di base che sono quelli tecnici per poterlo confermare. Per cui questo caso - la prossima diapositiva - rimane certamente un caso nel quale l'abbondanza del materiale alle plaghe di epatociti, che pur essendo ben differenziati non contraddirebbero la possibilità di un carcinoma epatocellulare così ben differenziato che potrebbe rassomigliare ad epatociti normali, con la sovrapposizione che io ho mostrato, ed anche la componente di cellule infiammatorie sovrastanti, ma soprattutto l'impossibilità di apprezzare i dettagli cellulari, mette l'epatologo nella condizione di decidere tra due cose, o quella di giudicare in maniera, di evitare il compromesso, e quindi di giudicare il materiale inadeguato, o invece come inserirsi nel colloquio con il clinico il quale sa già, perché i clinici quando pungono le masse sanno già, nel 90%, nel 95% se questo è un carcinoma epatocellulare o no, in un contesto, quindi di colloquio clinico patologico ravvicinato, così, sbilanciarsi con il senso di compatibilità, che in questo caso mi sembra poi concordare con le conclusioni e l'evoluzione del caso, ma onestamente, volendo essere rigorosi nella valutazione del caso, pur io stesso avendo il sospetto che questo possa essere un carcinoma epatocellulare, dovendo aderire a dei criteri che sono i criteri che si possono immaginare, dei criteri minimi diagnostici, ho concluso anch'io come materiale inadeguato.

COLOMBO - Pertanto, signor Presidente... a queste importanti informazioni la storia clinica, i valori patognomonici di alfafetoproteina, noi riteniamo che Severino Scaggiante sia deceduto per epatocarcinoma conseguente a una cirrosi epatica determinata da infezione cronica da virus B e non attribuiamo al vinilcloruro alcun ruolo. Per precisione, nelle nostre stime il paziente non risultava esposto a vinilcloruro monomero.

 

SCARPA GIAMPAOLO

 

COLOMBO - Giampaolo Scarpa è stato discusso in aula dal dottor Bai come affetto da sindrome di Raynaud e portatore di epatopatia dal '78. Il dottor Lotti ha discusso il caso come una malattia epatica in un soggetto che abusa di alcool ed è portatore di dislipidemia ed esclude la presenza di Raynaud. Nella successiva perizia il dottor Bai conferma l'epatopatia, non riconferma l'angiopatia e dichiara che la malattia epatica è correlabile sicuramente ad esposizione professionale di vinilcloruro monomero che era molto elevata nell'anamnesi lavorativa. Il professor Rugge include il signor Scarpa tra i pazienti nella cui maggioranza steatosi e fibrosi epatica si combinavano insieme producendo aspetti morfologici suggestivi di presenza di lesione epatica dovuta ad abuso alcolico e non aveva segni di lesioni cirrotiche. Il dottor Martines identifica una steatosi epatica non ascrivibile a CVM, sembra più su base metabolica che da alcool - questa è la discussione in aula - e nell'elenco depositato il 14 dicembre lo definisce una steatosi epatica in un soggetto medio esposto. Ricordo infatti che l'esposizione a vinilcloruro del nostro paziente era stata tra 200 e 500 parti per milioni sostanzialmente per un periodo di tempo lavorativo breve, '72-'73, poi i valori era un'esposizione a 50 e poi a 5. Nell'anamnesi patologica remota, a noi risulta bevitore di vino e di altri alcolici e modico fumatore. La prossima. Risulta, il nostro paziente obeso e comunque decisamente sovrappeso, mentre il consumo alcolico appare superiore a quello inizialmente dichiarato di un litro, tuttavia il volume corpuscolare medio era nella norma ed è portatore di una dislipidemia, modesto incremento di colesterolo, un incremento di trigliceridi e di glucosio. Le transaminasi hanno avuto un aumento fino a 5 volte la norma negli anni '84-'85. Disponiamo di informazioni aggiuntive, in particolare collegate alla visita medica del consulente del Pubblico Ministero del quale non abbiamo potuto identificare l'identità. L'anamnesi fisiologica parla di un fumatore moderato ed attualmente astemio. In passato vi è una definizione, a mio giudizio, sottostimata di alcool, un solo bicchiere ai pasti e solo saltuariamente superalcolici. L'anamnesi patologica parla di un riconoscimento Inail dal 1980 del 5% di invalidità per malattia epatica cronica da vinilcloruro monomero. Nell'88 c'è una diagnosi di probabile steatosi epatica da parte dell'ospedale civile di Mestre. Gli esami di laboratorio dimostrano sfumate alterazioni degli enzimi epatici GPT e Gamma GT, una scintigrafia epatica effettuata nell'88 ancora dà un lieve aumento delle dimensioni del fegato, mentre l'ecografia epatica parla di un fegato ai limiti per dimensione però con una struttura ecogenicamente iperriflettente tipo steatosi. Dal '78 gli esami di laboratorio hanno mostrato una funzionalità epatica appena... riferisce di saltuari dolori tipo trafittivo dell'ipocondrio destro, che è la sede anatomica del fegato, talvolta di dolori articolari o formicolii alle mani, saltuariamente dolori ai muscoli. In attesa di eseguire una radiografia alle mani per comparsa di una tumefazione all'indice della mano sinistra e al quinto dito della mano destra. L'esame obiettivo dimostra diffuse teleangectasie cutanee al volto, ricordo che non di rado le teleangectasie denunciano anche un abuso alcolico, una malattia di fegato. La pressione arteriosa è ai limiti della norma, la frequenza è normale, l'addome è globoso, ritengo per un modesto sovrappeso, non è dolente alla palpazione dell'addome, la cicatrice ombelicale è introflessa, quindi il paziente non ha versamenti addominali; il fegato all'arco è negativa la palpazione alla regione colecistica, la milza non è apprezzabile, il sistema nervoso dà dei riflessi osteotendinei presenti e conservata è la sensibilità nervosa. Le prove neurologiche sono negative per malattie tipo alterazioni funzionali del sistema nervoso, la prova indice naso è negativa, quindi un buon coordinamento nervoso, non vi sono segni di lesioni cerebrali visibili con l'esame obiettivo del movimento oculare. Gli arti superiori e inferiori non rivelano alcun particolare interessante. Nell'aprile '99 l'emocromo e i test di funzione epatica risultano tutti nella norma, non è portatore di infezione virale C. L'ecografia dà un fegato iperriflettente, quindi conferma la diagnosi di steatosi senza lesioni focali, la colecisti è distesa con pareti forse un po' ispessite, configura quindi una piccola colecisti cronica. La radiografia delle mani dà iniziali deformazioni artrosiche con presenza di minute calcificazioni in corrispondenza interfalangee distali specie del secondo raggio a sinistra e del quinto raggio a destra, cioè in corrispondenza delle alterazioni identificate durante l'esame obiettivo. Un po' addensate le limitanti articolari contrapposte con accenno a lieve riduzione dell'emosiderina articolare del quinto e secondo raggio a sinistra e del secondo e quinto raggio a destra sempre delle interfalangee distali. Areola di radiotrasparenza a carico delle falangi intermedie del quinto raggio a sinistra. Per il resto non significative alterazioni ossee strutturali o focolaio, cioè dei segni di osteoartrosi. Nel maggio del '95 il servizio di angiologia dell'ospedale Sant'Antonio di Padova dà una valutazione del paziente in questi termini: non alterazioni della macro-microcircolazione arteriosa con deficit palmare del territorio dell'arteria ulnare a sinistra e dell'arteria radiale a destra ben compensato dall'arteria radiale a sinistra e dall'arteria ulnare a destra. Eritrosi del viso, non sindrome dello stretto toracico. La prossima. Quindi abbiamo esaurito la documentazione aggiuntiva.

CALLEA - Per quanto riguarda l'istologia il materiale era costituito da un frustolo agobioptico frammentato, multipli frammenti di dimensioni variabili da 0,1 a 0,5 centimetri, quindi sostanzialmente piccoli, tuttavia contributivi per raggiungere alcune indicazioni diagnostiche e principalmente questa: innanzitutto, ecco, la frammentazione del frustolo, la presenza anche di setti intorno ad alcuni di questi che indicano un precoce disturbo architetturale ed anche, da qualche parte anche un piccolo eminodulo, quindi un nodulo non completo e pertanto non autorizza all'indirizzo deciso verso la cirrosi però è un precoce disturbo architetturale che se la biopsia fosse rappresentativa della situazione dell'intero organo lascerebbe la diagnosi di precoce disturbo architetturale, e invece in altre parti dell'organo fosse maggiore, più completa, autorizzerebbe a parlare invece di evoluzione in cirrosi. Gli spazi portali sono allargati per fibrosi e contengono l'infiltrato infiammatorio. Questo infiltrato infiammatorio ha una composizione che naturalmente io non ho la pretesa qui di poter, di poterlo distinguere, però che io ho classificato a cellula... mista, perché oltre agli elementi linfoidi contiene anche granulociti polimorfonucleati. Sottolineo i granulociti polimorfonucleati perché sono una delle componenti di quel corredo delle lesioni che accompagnano anche le modificazioni da alcool. La prossima. In altri punti della biopsia compare una steatosi macrovacuolare, probabilmente ne è saltata una che mostrava una necrosi a ponte tra due spazi portali, in questa domina, il quadro è dominato dalla steatosi macrovacuolare; vediamo se nella successiva riesco a mostrare. Ecco, il rigonfiamento e la ballonizzazione degli epatociti che si gonfiano e diventano di dimensioni 2 volte superiori alla norma, all'interno dei loro citoplasmi compaiono delle aree vuote, nel citoplasma residuo si addensa in maniera flocculenta a suggerire vagamente la formazione di corpi di Mallory che io ho chiamato simil-Mallory perché oggettivamente mancano dei requisiti morfologici con il quale noi li caratterizziamo. Presente anche, non so se nella prossima diapositiva è mostrata la colorazione per il ferro, no, queste sono le modificazioni, soprattutto in quest'area, di steatosi a carattere confluente e delle modificazioni citoplasmatiche degli epatociti che sono più che suggestive di queste precoci formazioni di Mallory. Vi è anche a margine da segnalare una presenza di granuli di emosiderina nei macrofagi dei sinusoidi. La prossima. Conclusioni diagnostiche, quindi, una volta elencate queste lesioni elementari sono quelle che siamo in presenza di un'epatite steatosica, più verosimilmente alcolica con precoce disturbo architetturale.

COLOMBO - In questo paziente, signor Presidente, di cui non riusciamo a ricostruire la data della biopsia epatica nella storia da noi consultata, io credo dobbiamo confermare la diagnosi originaria che il dottor Lotti aveva posto di una malattia epatica da alcool in base alla perizia istopatologica del professor Callea ed escludiamo ogni connessione causale o concausale con l'esposizione professionale che peraltro è stata di durata breve.

 

SIMIONATO RAIMONDO

 

COLOMBO - Raimondo Simionato è stato discusso dal dottor Bai come affetto da malattia epatica a partire dal 1975. Io ho discusso il caso come una probabile cirrosi da alcool, da abuso alcolico; il dottor Bracci ha visto il caso in aggiornamento rispetto alle informazioni che noi avevamo e ha discusso il caso in epatocarcinoma causato da esposizione intensa a vinilcloruro monomero; il professor Rugge ha discusso il caso come un epatocarcinoma, l'associazione a cirrosi è verosimile, ma a causa della quantità del campionamento bioptico, a causa della sua frammentazione in alcuni casi, la dimostrazione istologica nello stesso preparato di coesistente cirrosi non è stata possibile. Il dottor Martines discute il caso come un epatocarcinoma e, nella lista da lui depositata il 14 dicembre, lo definisce un epatocarcinoma in cui l'esposizione a vinilcloruro monomero ha svolto un ruolo concausale. Nella documentazione da noi in precedenza discussa, che vedeva l'esposizione del paziente a dosi medio-basse, cioè fino ad un massimo di 200 parti per milioni per 6 anni e poi successivamente a dosi inferiori a 50 parti per milioni, spicca in anamnesi l'abuso di alcool fino ad un litro di vino al giorno e poi tre superalcolici; l'annotazione che nel 1980 il paziente ha sospeso l'assunzione di bevande alcoliche quando è stato diagnosticato però già una cirrosi epatica. Il paziente non era portatore di epatite B. La prossima. Abbiamo una ricca documentazione aggiuntiva e ricordo che la nostra valutazione precedente in aula si esauriva nel 1983. La nuova documentazione parla di un ricovero all'ospedale di Noale per uno stato grave di shock emorragico da schiacciamento toracico-addominale con conseguente emoperitoneo ed emotorace a seguito di un trauma automobilistico. Trattato, ovviamente, con emotrasfusioni ed altre terapie. Nel ricovero del '65, dell'anno successivo, vi è la documentazione dell'epatite trasfusionale, ittero epatocellulare conseguente a trasfusione, i tempi tecnici sono coerenti con la diagnosi di epatite trasfusionale. La relazione medico legale del dottor Faiferri, di cui non ricostruiamo la data, dà un'importanza esposizione al fumo di sigarette, che però ha sospeso da 15 anni, un potus che è ridotto a un bicchiere a pasto, quando poi ha smesso, e trattamenti per una ipertrofia prostatica. Lamenta nel passato nausea, distensione addominale postprandiale e dispepsia e avrebbe avuto due episodi di ematemesi nel '96 e '97, cioè di fuoriuscita di sangue dalla bocca, di origine intestinale. L'esame obiettivo dimostra un addome globoso per sovrappeso corporeo, però trattabile alla palpazione sia superficiale che profonda, la funzione intestinale è conservata, il fegato deborda appena un centimetro dall'arco costale, ha una consistenza aumentata, non è dolente il punto colecistico, la milza non si apprezza. Viene diagnosticata un'epatopatia esotossica, che è sinonimo di malattia epatica da alcool, questo quadro non è casualmente correlabile alla prolungata esposizione a CVM. Accertamenti ambulatoriali successivi del 9 e 11/98 dimostrano un volume corpuscolare medio patologico, 899, un deciso incremento del marcatore specifico del tumore della prostata, PSA, una sfumata alterazione degli enzimi epatici, un incremento dell'acido urico che generalmente viene considerato un segnale di abuso alcolico o comunque della presenza di una malattia metabolica complessa, una significativa riduzione del numero delle piastrine in circolo. L'ecografia del novembre '98 dà una epatomegalia al lobo di sinistra con profili bozzuti che è sinonimo di cirrosi. La struttura è diffusamente disomogenea, grossolana; nel quinto segmento viene dimostrato un espanso ipoecogenico con struttura disuniforme delle dimensioni di 6 centimetri, fortemente sospetto per un epatocarcinoma. La milza è superiore alla norma, il diametro trasverso massimo normale è di 11 centimetri, e viene consigliata una tecnica di immagine con mezzo di contrasto, la TAC, la quale permette la diagnosi di neoformazione epatica in cirrosi epatica alcolica, sinonimo di alcool. In anamnesi si ricostruisce il consumo di alcolici del paziente; l'esame obiettivo esclude la presenza di ascite, ma dà un fegato molto ingrandito questa volta, 6 centimetri, con un margine tagliante, ma duro e la milza che è ingrandita. La gastroscopia non dà ipertensione portale, cioè non dà né varici né gastropatia ipertensiva, però parla di una antroduodenite erosiva... in gastrite cronica follicolare con metaplasie intestinali sostenuta molto verosimilmente da elicobacter pilori. L'ecografia dimostra un fegato incrementato di volume al lobo epatico di sinistra e con un'ecostruttura disomogenea con la lesione neoplastica di 6 centimetri nel segmento 5 e vi sono nodi ipoecogenici che farebbero ipotizzare un processo multifocale. Viene effettuato in data novembre '98 un citoaspirato sotto guida ecografica della lesione ed anche, comprendo, una biopsia epatica, cioè il citoaspirato è un'aspirazione di singole cellule, il referto invece istologico fa chiaramente riferimento all'impiego di un agotranciante, o comunque aspirante frustolo. Allora, l'esame istologico parla di un agoaspirato emorragico che comprende numerosi nuclei nudi e numerosi lembi aggregati di epatociti, quindi ritorno sul concetto di citoaspirato non istologico e per quanto riguarda, conclusioni: non cellule con caratteri atipici. Le immunoglobuline, gli esami di funzione sono nella norma, in particolare l’alfafetoproteina, il marcatore di tumore, è normale, incremento sempre il marcatore del tumore della prostata, è assente sia il virus dell'epatite B sia il virus dell'epatite C. Quindi risulta un po' difficile l'interpretazione di quella epatite trasfusionale se non pensando che sia stata un'epatite virale B o un'epatite virale C poi guarita, con eliminazione dei marcatori di infezione cronica. La TAC epatica indica un fegato diminuito di volume con i profili sinuosi, quindi coerente con l'ipotesi di cirrosi, nel quinto segmento vi è quella lesione di 6 centimetri, vi è una falda ascitica, no, intorno alla lesione di 6 centimetri, mi scusi, vi è una falce ipodensa, cioè è un'immagine a bersaglio tipico dell'epatocarcinoma, una zona centrale iperriflettente disecogena nella zona periferica più ipoecogenica, appare ipervascolarizzata in fase di contrasto, quindi coerente con l'origine arteriosa della nutrizione dell'epatocarcinoma nel contesto di una cirrosi che è nutrita invece da una vena porta; quindi, giustamente, il reperto segnalato è compatibile con epatocarcinoma. Il paziente è moderatamente sovrappeso. Viene dimesso dall'ospedale con una diagnosi di epatocarcinoma su cirrosi epatica alcolica. La biopsia ecoguidata questa volta del dicembre '98 dà un frustolo per l'esame istologico e il referto dà trabecoli irregolari talora ispessiti con occasionali aspetti pseudoghiandolari costituiti da epatociti con nucleo dismetrico sprovvisto di evidente nucleolo, con aree di nitosi e pseudoinclusi lepirari, si osservano inoltre frammenti di stroma fibroso. Quindi la diagnosi istologica è compatibile con carcinoma epatocellulare. Gli esami non sono particolarmente interessanti, permane una piastrinopenia. Come programma terapeutico, visto le dimensioni del nodulo che escludono ogni tentativo chirurgico, sia di resezione chirurgica che di trapianto ortotopico di fegato, si propone il trattamento con iniezione per cutanea di alcool in associazione con la chemiolimbolizzazione, cioè un processo per cui si raggiunge il fegato con un catetere arterioso e si inietta farmaci antineoplastici e in seguito si embolizza l'arteria che nutre il cancro. La diagnosi di dimissione è quella di epatocarcinoma sulla cirrosi epatica alcolica, una gastrite cronica e l'ipertrofia prostatica benigna. Viene effettuata la chemioembolizzazione durante arteriografia la quale, in breve, dimostra che è confermata, semmai ve ne era bisogno, la diagnosi di epatocarcinoma e si procede a embolizzazione del tumore con del Lipiodol, un olio ultrafluido, che viene mescolato con mitomicina, un potente farmaco antineoplastico. Lo Spongostan è un materiale che rimane in sede per 20 giorni e per 20 giorni ischemizza il tumore facendo morire la parte centrale tumorale. Poi viene trattata con iniezione per cutanea di alcool, piccoli volumi sotto guida ecografica, gli esami dimostrano un mantenimento della situazione senza, appunto, deterioramento, un valore di alfafetoproteina fisiologico; il paziente è dimesso con l'accordo di un suo rientro per ulteriori trattamenti di alcolizzazione. La documentazione del 15/3 inviata al dottor Valentini alla Procura della Repubblica dichiara una presunta malattia professionale, cioè un epatocarcinoma in un soggetto con cirrosi epatica alcolica e pregressa esposizione a vinilcloruro monomero. La ricostruzione sommaria conclude che è possibile che nel caso del signor Simionato vi possa essere una concausa lavorativa nell'insorgenza della malattia, cioè dell'epatocarcinoma. La visita medica del consulente dottor Bartolucci, del giugno '99, consulente del Pubblico Ministero, focalizza l'interruzione del potus da 10 anni, mentre in precedenza era un bevitore sostenuto, alcool 1 litro più caffè corretti e superalcolici, ed un forte uso di tabacco per 30 anni. Nel '74 ricostruisce la diagnosi di cirrosi, diagnosi clinica di origine alcolica tant'è che fu trattato con Disulfiram per 7 mesi, un farmaco che viene o somministrato forzosamente per bocca ogni giorno, cioè sotto controllo di un'altra persona, o iniettato sotto cute e impedisce il metabolismo dei prodotti tossici dell'alcool, per cui questi pazienti trattati con Disulfiram se riprendono il consumo alcolico sono preda di gravi crisi di nausea, malessere e vomito, in pratica è un deterrente per mantenerli astinenti. Nell'80 un ricovero per neurite retrobulbare, che noi vogliamo collegare con la neuronevrite da intossicazione alcolica; nel dicembre del '98 è stato ricoverato all'ospedale di Mirano per gastrite cronica antrale erosiva, ipertrofia prostatica benigna, e in quella sede fu diagnosticato l'epatocarcinoma remoto insorto su una cirrosi etilica, e poi la storia dei trattamenti. Nel marzo '99 fu redatta denuncia di malattia professionale per epatocarcinoma in soggetto con cirrosi esotossica, cioè etilica, con pregressa esposizione a cloruro di vinile monomero. L'esame obiettivo conferma la presenza di epatomegalia e qui termina la documentazione aggiuntiva in nostro possesso.

CALLEA - Per quanto riguarda il materiale istologico si trattava di una agopsia epatica di piccole proporzioni nel quale, tuttavia, è possibile, frammentato, è possibile riconoscere un disturbo dell'architettura del frustolo per la presenza di setti e all'interno dei setti anche di infiltrato infiammatorio che forse potremmo vedere meglio in una diapositiva successiva, infiltrato infiammatorio che è di tipo cronico e che va ad erodere gli epatociti all'interfaccia. La maggior parte di questo tessuto sono bande di tessuto fibroso che sono il risultato di connessione di spazi portali preesistenti tra di loro, quindi di veri e propri setti. Nella parte alta del frustolo, ancorché di dimensioni microscopiche, ricorre questo materiale che nella prossima diapositiva, ancora in particolare del setto fibroso con infiltrato infiammatorio è l'estensione all'interno del parenchima e invece questa è la controparte neoplastica di carcinoma epatocellulare nella sua varietà trabecolare ben differenziata. La conclusione quindi è che il materiale, pur piccolo e frammentato, per la presenza di bande fibrose e di setti, consente di parlare di disturbo architetturale progredito fino alla cirrosi e che questa cirrosi è ancora attiva perché presenta una componente infiammatoria che ha carattere aggressivo nel riguardo del parenchima e il reperto principale, ovviamente, è quello di carcinoma epatocellulare trabecolare, quindi la sintesi di carcinoma epatocellulare con evidenzia di cirrosi epatica attiva nel fegato non neoplastico.

COLOMBO - La nostra conclusione diagnostica, alla luce di questa perizia del professor Callea, è quella di un epatocarcinoma che è insorto negli anni successivi alla documentazione in nostro possesso che terminava nell'83, in un soggetto affetto da cirrosi che noi attribuiamo all'abuso alcolico. Escludiamo un ruolo causale o concausale dell'esposizione professionale a vinilcloruro monomero.

 

SIMONETTO ENNIO

 

COLOMBO - Il signor Ennio Simonetto è stato discusso dai dottori Bai e Berrino come deceduto il 15 dicembre del '72 per un tumore del fegato e incluso tra i casi di angiosarcoma e in questo caso, vi è una diagnosi di tumore di fegato in cirrosi. Io ho discusso il caso come una possibile diagnosi differenziale tra cirrosi verso fibrosi epatica da vinilcloruro monomero, presenza di un angiosarcoma verso un epatocarcinoma e il diagnostico differenziale andava svolto dopo l'esame istologico. Esame istologico effettuato dal professor Rugge che ha concluso per una cirrosi epatica associata ad epatocarcinoma ben differenziato e a una neoplasia maligna del fegato scarsamente differenziata a cellule epiteliomorfe e fusate, cioè a cellule che avevano un aspetto da epitelio, ma affusolate. Il dottor Martines discute in aula il caso come un angiosarcoma e un epatoma nei quali l'esposizione a vinilcloruro monomero ha svolto un ruolo causale, cirrosi dal 1972. Brevemente ricordo, questo paziente ha avuto un'esposizione elevata a vinilcloruro monomero, dal '57 al '65, superiore a 500 parti per milione, essendo autoclavista prima e poi capoturno autoclavi. Nella nostra storia precedente, l'anamnesi patologica precedente avevamo un modesto consumo di bevande alcoliche, poi la storia drammatica del '72 con un ricovero per complicanza, ematemesi e melena, cioè omissione di feci di colore piceo, perché emorragiche, da rotture delle varici dell'esofago in un paziente che era portatore di cirrosi epatica. Nel ricovero non risulta malato di affezione ematologica e poi decede a San Donà di Piave con una diagnosi di coma epatico in tumore epatico e il paziente era stato ricoverato nella divisione di chirurgia di San Donà come portatore di epatocarcinoma e per questo era stata tentata una resezione chirurgica asportando parte del fegato ed anastomizzando la vena porta con la vena cava, ma il risultato di questa grave amputazione chirurgica è stato poi il coma e la perdita del paziente. Disponiamo di informazioni che erano state omesse nella precedente scheda e sono piccole, tuttavia, anamnesi fisiologica che ci interessa è che risultava sostanzialmente non bevitore. Diamo qui la parola al professor Callea per l'autopsia.

CALLEA - Io mi auguro, spero di vedere che l'ipoglicemia che forse si sta insediando in ognuno di noi mi consenta di presentare questo caso nella completezza che merita dato l'interesse che non devo io anticipare perché è già emerso nelle udienze precedenti. Cercherò di essere sistematico nella mia presentazione perché questo è un caso nel quale non c'è la certezza diagnostica, come tutti loro sanno, e pertanto il mio vuole essere un contributo chiarificativo anche se non sarà conclusivo, anticipo che non sarà conclusivo il mio contributo. Però la sostanza è che questo paziente ha nelle sezioni che sono state raccolte dopo sollecitazioni del Pubblico Ministero e quindi che fanno parte della raccolta, l'insieme di questi preparati mostra un piccolo focolaio di carcinoma epatocellulare inequivoco, è un carcinoma epatocellulare trabecolare ben differenziato. Personalmente ritengo che avendo esaminato campioni di maggiore dimensioni, anche di 2 centimetri per 3 di questo tessuto, questo non è il tumore principale, questo si tratta della periferia del suo vero carcinoma epatocellulare, può essere un focolaio a distanza, comunque ci consente di dire che il fegato contiene un carcinoma epatocellulare. La prossima diapositiva invece mette a fuoco una seconda realtà di questo paziente, cioè che, parliamo per adesso della neoplasia che ho già nominata, cioè del focolaio ancorché piccolo, ma distintivo di carcinoma epatocellulare, è insorto in un fegato cirrotico. Fegato cirrotico che è qui documentato dalla presenza di setti che si irradiano da più parti e che confluiscono tra di loro e circoscrivono, quindi circondano porzioni nodulari di parenchima epatico. Che cosa c'è di particolare in queste microfotografie che risalterà meglio dalle successive? Che molti o la maggior parte degli epatociti che stanno alla periferia dei noduli, di quelli che sono sequestrati nelle bande di fibrosi o comunque di cellule non meglio classificabili, ma che io non escludo possano essere dei... macrofagi, contengono un pesante accumulo di pigmento bruno che colorazioni mirate dovrebbero dimostrare essere ferro. La prossima diapositiva. Questo pigmento bruno, qui si vede bene, la parte scura, vedete che compare e che oblitera parte della periferia e degli spazi portali, e che ha una significativa progressione dalla periferia verso l'interno dei noduli con una sorta di modulazione in decrescendo che noi chiamiamo distribuzione secondo gradienti lobulari. L'uso di questa terminologia che mi rendo conto essere specialistica e pertanto ostica per l'uditorio, ha un significato che vuole indicare che questo accumulo di ferro, con queste modalità di distribuzione, sottintende in maniera quasi certa un disturbo primitivo del metabolismo del ferro. La prossima diapositiva conferma ancora questo pesante aspetto bruno dell'interno dei citoplasmi dovuti ai granuli di quello che io identifico come metallo semplicemente per traslazione, perché non ho la documentazione, non posso produrla posto che la colorazione per il ferro non è stata effettuata, però questo è il modo con cui il ferro si presenta nelle sezioni colorate con... La prossima. Vi è incidentalmente, tra le sezioni che sono state prodotte e che sono arrivate quindi anche alla mia osservazione, il linfonodo dell'ilo epatico, e questo linfonodo è ulteriormente significativo perché presenta, questa è la polpa del linfonodo, cioè i linfociti, questa è la zona che tra i follicoli e quello che c'è in mezzo sono i seni interfollicolari, e questi segni interfollicolari, vedete, intasati di macrofagi, di cellule del linfonodo che sono pesantemente colorate in bruno perché anche loro contengono lo stesso pigmento che io ho mostrato nelle sezioni di fegato. La prossima. Ecco, in aggiunta, quindi a questo substrato di un focolaio di carcinoma epatocellulare che è insorto su una cirrosi che io chiamo pigmentaria, la parola "pigmentaria" qui sembra venire quasi per caso è invece ha un significato, nella letteratura il sinonimo di cirrosi è emocromatosiche, io preferisco chiamarla pigmentaria perché manca - come ho detto prima - la dimostrazione certa che quel pigmento corrisponda a ferro. Ecco, esiste una seconda, chiamiamola così, seconda neoplasia. Questa seconda neoplasia è l'oggetto della controversia e della discussione, e diciamo pure della non concordanza diagnostica, almeno tra le persone che si sono pronunciate, seppure il professore Rugge umilmente, nell'umiltà che caratterizza la sua alta professionalità, lo ha portato a citare più volte l'opinione del professor Maltoni come orientativa verso l'angiosarcoma. Io ho dato delle premesse nella parte introduttiva di come va oggi diagnosticato l'angiosarcoma e quali sono le linee guida. Ma che cos'ha questa neoplasia di particolare? Prima di tutto non assomiglia a quello che abbiamo visto prima, certamente è molto dissimile e si presenta in una forma di cellule che tentano di essere poco coesive, ma che hanno un atteggiamento di tipo affusato, meglio viste nella successiva dove appaiono come elementi corti o affusate e persino allungati, inframmezzati da cellule grandi anaplastiche mostruose, bizzarre, giganti, che noi chiamiamo cellule anaplastiche, la prossima, e in alcuni altri campi dove l'aspetto invece diventa di tipo globoso e rotondeggiante ed è quello che noi chiamiamo epiteliomorfo perché assomiglia alle cellule epiteliali senza che possiamo dimostrarlo con questa semplice colorazione, almeno di non usare dei marcatori che individuano le cellule come effettivamente appartenenti alla serie epiteliali. Che cosa è stato fatto, cosa è stato possibile fare, al professor Rugge, per caratterizzare meglio questa neoplasia? Tre tipi di colorazione, questa si riferisce alla vimentina, la vimentina è un filamento intermedio presente in tutte le cellule dell'organismo includente perfino i linfociti, le cellule epiteliali le contengono, le cellule endoteliali le contengono, comunque è un marker obliquitario. La prossima diapositiva invece si riferisce ad una colorazione con delle citocheratine che sono un marcatore delle cellule epiteliali. Devo dire che nel 35% degli angiosarcomi è possibile trovare cellule cheratine positive, però la colorazione per le cellule endoteliali, in questo caso il CD34, è risultata negativa. E` risultata però negativa in una modalità che io devo precisare, perché nella sua relazione il professor Rugge ha sorvolato su questo dettaglio, e sarebbe la seguente: tutte le cellule neoplastiche sono risultate negative alla colorazione per il CD34, questo è stato affermato dal professor Rugge e io posso confermare. I vasi invece di accompagnamento intratumorale, cioè quelli che portano il supporto nutritizio, come anche i vasi celiendoteli extra tumorali, quelli benigni, erano perfettamente colorati dal CD34 indicativo del fatto che la colorazione o l'immunocolorazione ha funzionato ed è risultata positiva nelle cellule che erano endoteliali ed è risultata negativa nelle cellule neoplastiche. Evidentemente quelle linee guida che io ho citato dalla letteratura e che si riferiscono a questa casistica recentemente pubblicata di angiosarcoma, ho anche avuto modo di sottolineare che nei casi dubbi, nei casi complessi la diagnostica dell'angiosarcoma richiede un approccio diverso da quello che è stato nel caso in esame, perché ritiene, quelli che ho citato ieri, come l'applicazione di un pannello ampio di anticorpi che include quelli specifici, specifici perché positivi, include quelli di assoluta importanza, perché sono sempre negativi, e poi quelli di maggiore utilità o di utilità marginale. Di conseguenza mi sentirei di concludere con la prossima diapositiva in questo modo, che i principali reperti istologici osservati in questo caso sono quelli di un fegato che ha un'architettura alterata per setti e noduli, che ha un accumulo di ferro di grado terzo con gradienti lobulari, che ha isticitosi dei seni del linfonodo con accumulo di ferro, che ha un focolaio carcinoma epatocellulare trabecolare ben differenziato, e vorrei sottolineare che in questo caso nel carcinoma epatocellulare c'è assenza di siderosi nel tumore e questo richiama il concetto espresso da me nella prima giornata, concetto che riassumo brevemente ricordando che quando i soggetti con emocromatosi genetica, che quindi accumulano normalmente a causa del loro difetto genetico il ferro nel loro fegato fino allo sviluppo della cirrosi, tutti questi soggetti, nessuno escluso, mancano di accumulo di ferro nella controparte neoplastica. E quindi questo è un criterio indiretto per supportare l'ipotesi diagnostica, che il soggetto fosse affetto o possa essere affetto con alta probabilità, anche in funzione del grado terzo di siderosi dei gradienti lobulari di questa malattia genetica del metabolismo. In più ho una neoplasia maligna indifferenziata che ha una prevalente composizione a cellule affusate e che contiene anche cellule giganti multinucleate anaplastiche. Il contributo dell'immunistochimica è riduttivo, perché? Perché il marcatore che si vuole, l'unico, e io ricordo che almeno due su tre dovrebbero essere tentati per riconoscere la cellula neoplastica come endoteliale risultata negativa, che la citocheratica è positiva, il marcatore epiteliale, vimentina marker obliquitario è anch'esso positivo. La prossima. La prossima dice sostanzialmente qual è la mia posizione, la mia interpretazione dei fenomeni osservati nei preparati istologici, che i punti 1, 2, 3 ci indicano che il paziente ha una cirrosi epatica pigmentaria, quindi emocromatosica, che presenta un focolaio di carcinoma epatocellulare, la massa cellulare è sicuramente altrove, in altra sede del fegato che non è stata offerta all'osservazione dei patologi, o comunque non è caduta nelle sezioni, e che i risultati immunoistochimici suggeriscono in primo luogo un'ipotesi unificante delle due neoplasie, e cioè che si tratti di una unica neoplasia epiteliale che in alcune aree ha gli aspetti del carcinoma epatocellulare ben differenziato, il cosiddetto grado 1 di Edmonson, ed altre molto poco differenziate o indifferenziate, il cosiddetto grado 4 di Edmonson. Questa è la mia personale opinione, ovviamente altre ipotesi non possono essere escluse, devo comunque sottolineare che allo stato attuale, e nonostante l'autorevole parere del professor Maltoni, contro l'angiosarcoma in questa fase di accertamento depone la negatività per il marcatore più affidabile che è il CD34, marcatore endoteliale che peraltro è invece positivo, come di norma e come chiunque si aspetterebbe nei vasi e negli endoteli intraluminari. La diagnosi mia conclusiva pertanto, all'interno del tumore o anche all'esterno del tumore erano positivi. Che così, il mio orientamento che fa parte anche di una, in assenza di elementi probanti l'ipotesi unificante è sicuramente più suggestiva anche sulla base del fatto che io ho ricordato che il carcinoma epatocellulare quando viene ampiamente campionato nella sua interezza di grossa massa può mostrare aspetti di variabile grado di differenziazione da punto a punto e in alcuni assumere una faccia che lo rende difficilmente riconoscibile. Naturalmente mi devo fermare qui perché non ho altri elementi di supporto morfologico che possano mettere me nella condizione di affermare quello che è la mia regola diagnostica che è ubi maior minor, il professor Maltoni è sicuramente una delle persone che ha maggiore diagnostica e osservativa di angiosarcomi, però io credo che la formula che ha usato, ubi maior minor, richieda il supporto di una documentazione maggiore di quanto non sia presente in questo caso, e soprattutto la ripetibilità della sperimentazione, quindi della osservazione. Non vorrei dire, altrimenti che ricordare una frase di Oscar Wilde che poi è stata più volte rivista nella letteratura e che oggi ritorna nei nostri articoli e anche nella nostra esperienza come quella: "Ho commesso due volte lo stesso errore, e dico che questa è esperienza".

COLOMBO - Sulla base quindi di questa perizia istopatologica, signor Presidente, e naturalmente io personalmente convinto dal riscontro di depositi di ferro in un linfonodo, cioè nella sede extraepatica, ritengo estremamente ragionevole identificare in questo paziente la presenza di un epatocarcinoma in un quadro di cirrosi determinato da una cromatosi genetica e modificare così quella che è stata la mia prima ipotesi diagnostica, eliminando dal differenziale la fibrosi epatica da vinilcloruro monomero e naturalmente la diagnosi di angiosarcoma.

Presidente: Va bene, teniamo conto allora dello stato di ipoglicemia lamentato e interrompiamo, sospendiamo qui, riprendiamo alle 15.

 

Possiamo riprendere, se volete accomodarvi.

 

SUFFOGROSSO GUIDO

 

COLOMBO - Riprendiamo l'escussione dei casi dal signor Guido Suffogrosso che è stato discusso in aula dai dottori Bai e Berrino come tumore del fegato ed angiosarcoma, da me è stato discusso come angiosarcoma epatico, il professor Rugge lo ha identificato come angiosarcoma epatico, il dottor Martines lo ha definito in aula angiosarcoma nel quale l'esposizione a vinilcloruro monomero ha svolto un ruolo causale. Ricordo brevemente che la storia espositiva era coerente con alti livelli di vinilcloruro avendo lavorato quale autoclavista per 10 anni, che nella storia di questo paziente vi era un discreto consumo di bevande alcoliche e poi la storia clinica inizia nel luglio del '90 con il ricovero per la complicanza drammatica, l'emiperitoneo per rottura della neoplasia, che in precedenza non era ovviamente nota. La diagnosi clinica allora fu quella di carcinoma epatocolangiocellulare primitivo e la lesione è stata chirurgicamente rimossa. L'esame istologico nel pezzo rimosso chirurgicamente avrebbe dato carcinoma epatocolangiocellulare medio differenziato primario. La prossima. In data 11 novembre '91 il servizio di istologia e anatomia patologica dell'ospedale di Venezia, diagnostica angiosarcoma del materiale autoptico relativo al decesso avvenuto nell'ottobre del 1990, quindi qui affiora quella che noi riteniamo la corretta diagnosi istologica. L'unica informazione che abbiamo recuperato rispetto alle precedenti è semplicemente la negatività per il marcatore del virus dell'epatite B.

CALLEA - Posso avere la diapositiva per favore? Ecco, Suffogrosso è un campione chirurgico che mostra una neoplasia ormai, con la quale ormai siamo diventati familiari, costituita da strutture vascolari abnormi, rivestite sistematicamente da cellule atipiche o fortemente atipiche, quindi neoplastiche, con interposto stroma a volte delimitato tutto intorno o con proiezioni sempre costituite dalla cellula endoteliale di tipo papillare. La prossima diapositiva mostra la parte periferica della neoplasia che tende anche, vedete, a dare dei piccoli gravoccioli di tipo microembolico, mentre nella parte più distante, e questo è il fegato non neoplastico che sta al confine proprio, al bordo, la barriera tra la neoplasia e non neoplasia mostra la presenza di cellule endoteliali atipiche anche isolate, che sono distinte da quelle della neoplasia principale. La prossima. Questa è una colorazione di mediocre risultato ma tuttavia sufficiente per essere considerata positiva, per il marcatore delle cellule endoteliali, il CD34 che evidenzia il colore bruno dei citoplasmi come espressione dell'avvenuta immunoreazione tra l'anticorpo applicato e l'antigene presente nelle cellule. La prossima riguarda invece il fegato a distanza dalla neoplasia nella quale si può distintivamente osservare uno spazio portale che appare allargato per fibrosi e contiene una variabile quota di cellule infiammatorie, ma io desideravo sottolineare il fatto che all'interno di un piccolo vaso venoso, una venula, di questo spazio portale è presente una cellula neoplastica costituita da una coppia di grandi nuclei atipici ed ipercromatici e che è del tutto sovrapponibile alle cellule che facevano parte della neoplasia a distanza e data la loro localizzazione topografica cioè da una sede molto distante dalla neoplasia e all'interno di un vaso, è indicativo di microembolo neoplastico ancorché costituito da una cellula solitaria. La prossima diapositiva è quella conclusiva, si trattava quindi di un campione chirurgico i cui reperti principali erano rappresentati da una neoplasia maligna vascolare, CD34 positiva con un pattern associato di tipo solido e capillare e che nel fegato non neoplastico è presente fibrosi portale con lieve, moderata infiammazione e cellule atipiche nel tessuto non tumorale. Questo per ricordare il concetto dell'evento precursore. La diagnosi conclusiva è quindi quella di angiosarcoma, varietà solida e papillare.

COLOMBO - Quindi la nostra conclusione è la conferma della diagnosi di angiosarcoma epatico associato a fibrosi portale e nella quale l'esposizione professionale a vinilcloruro monomero ha svolto un ruolo causale. Il caso successivo è Silvano Tolomio.

 

TOLOMIO SILVANO

 

COLOMBO - E’ stato discusso in aula dal dottor Bai come una malattia epatica accertata dal '75 in epatite virale. Io ho discusso il caso come un'epatite cronica virale, forse un'epatite C trasfusionale, che poteva essere aggravata dal potus. Il dottor Bai diagnostica una malattia epatica evoluta in cirrosi, noi riteniamo che la causa principale sia da ascriversi all'epatite C che ha avuto e che si è evoluta ovviamente per concausa CVM per l'aggravamento. Il professor Rugge definisce le lesioni un pattern epatico di lesioni epatiche, il dottor Martines discute il caso in aula come un'epatite cronica persistente oppure attiva non correlata a CVM, un'epatite cioè cronica attiva in un soggetto medio esposto. Il paziente aveva avuto infatti una brevissima esposizione tra valori di 200 e 500 PPM durata un anno, poi esposto a meno di 5 parti per milione, nel quale paziente vi era una diagnosi di ricovero ospedaliera con epatite virale protratta, vi era l'esame istologico del '72 che aveva dimostrato la presenza di una malattia cronica del fegato di tipo infiammatorio, qualche sottile traccia con rari elementi linfocitari. Ricordo che la documentazione di questo paziente - la pagina successiva - del 1985, sottoposto a biopsia epatica, nuovamente c'è una diagnosi di epatite cronica portale, cioè nella quale l'infiammazione linfomonocitaria è sequestrata all'interno degli spazi portali, con focali aspetti aggressivi, cioè di infiammazione che deborda nel parenchima periportale a moderata attività. Gli accertamenti si esauriscono al 1988 quindi non era tecnicamente possibile convalidare l'eziologia di questa probabile epatite cronica virale. Nella documentazione aggiuntiva che inizia con i risultati di un day-hospital dell'aprile '95 presso l'ospedale civile di Mestre, viene riconosciuta la presenza del marcatore specifico di epatite virale C, il fegato in ecografia pare moderatamente aumentato di volume, apparentemente più a carico del lobo di sinistra, però la struttura ecografica sembra conservata e soprattutto non vi è aumento di calibro della vena porta e della milza. Gli esami sono sostanzialmente nella norma se si eccettua una glicemia tendenzialmente elevata, 129, e com'era logico attendersi dall'epatite cronica virale le transaminasi GPT che sono quasi cinque volte la norma, un modico incremento della Gamma GT e un aumento significativo delle immunoglobuline di classe IGG che contribuiscono alla elettroforesi, all'innalzamento delle Gamma globuline. Di nuovo confermata la presenza nel sangue del marcatore specifico di epatite C. Nel ricovero del novembre '91 presso l'ospedale di Mestre il paziente viene dimesso con una diagnosi di evoluzione clinica verso la cirrosi. Il fegato questa volta ha un aspetto disomogeneo oltre che ad essere aumentato di dimensioni, tuttavia non ha lesioni tumorali visibili, la vena porta invece appare dilatata, 17 mm di diametro, la biopsia epatica parla di una epatite cronica attiva ad elevato grado di attività, con associati aspetti di malattia, cardiopatite cronica alcolica. Si osservano fenomeni di degenerazione di tipo cirrotico, negativa la ricerca degli antigeni del virus B Core e superficie e dell'antigene Delta che occasionalmente può accompagnare l'infezione B. E` presente una necrosi periportale di tipo piecemeal in più lobuli del preparato istologico, ed è presente una forma intensa di necrosi nel lobulo. Un terzo circa degli epatociti è colpito da steatosi e vi sono queste figure istologiche che poi descriverà meglio il professor Callea, che sono sinonimi di epatite. Quindi la diagnosi finale è una infiammazione portale grave con fibrosi, cirrosi e vi sono naturalmente degli elementi epatitici presenti. Nella disamina degli esami del sangue non emerge alcuna novità rispetto a quanto detto in precedenza, il paziente non so definirlo in termini di peso corporeo perché non conosco l'altezza, viene consigliato un trattamento standard con interferone alfa che esegue durante il semestre che va da febbraio all'agosto '92. Mi pare di capire che sia stato largamente inefficace il trattamento poiché nel luglio del '92 permangono ancora i segni di attiva flebosi epatica, con le transaminasi molto alte e quindi la cura ha fallito come spesso capita. Viene dimesso da un ricovero successivo nel '94 dall'ospedale di Mestre con una diagnosi questa volta di cirrosi, ormai epatica, di nuovo ha i suoi marcatori epatitici sempre presenti in modo concreto e il diabete. In un ricovero di due anni successivi la cirrosi viene qualificata in termini eziologici come causata da virus epatite C, il fegato ecograficamente è aumentato di volume, la struttura pare conservata, questa volta non si riscontra ipertensione portale a livello ecografico, nemmeno a livello gastroduodenoscopico poiché non si evidenziano né varici, né gastropatia ipertensiva portale. Gli esami non rilevano nulla di nuovo rispetto a quello che sapevamo, probabilmente vi è un incremento sostanziale della immunoglobulina di tipo G che sta di nuovo a rappresentare un aggravamento dell'ipertensione propria della malattia cirrotica. La visita medica del dottor Alborghetti, consulente del Pubblico Ministero, in data non rilevata, ma comunque occorsa l'anno scorso, riconosce sospensione da 40 anni del fumo, potus ridotto rispetto a quanto autocertificato dal paziente, mezzo litro al giorno, e un diabete clinico poiché è in terapia con antidiabetici orali e come conseguenza una dislipidemia, scusi, no, ed è in trattamento con una dieta per epatopatici. Nell'anamnesi patologica vi è un'ecografia che dimostra un aumento volumetrico del fegato, di nuovo la positività per epatite C, un aumento costante di due, tre volte della Gamma GT, e il referto che noi conosciamo della biopsia del '92 di epatite cronica attiva a cui era stato consigliato il trattamento. Quindi, questo è un recupero a posteriori di informazioni già viste alla pagina precedente. La prossima per cortesia. Gli accertamenti più recenti del febbraio '99 enfatizzano ancora la ipergam-maglobulinemia, la cospicua flebosi epatica con transaminasi 5 volte la norma, e la riduzione delle piastrine come atteso nelle cirrosi. L'ecografia mostra un ingrossamento del fegato che è finemente e diffusamente iperriflettente, ma non vi sono lesioni focali sospette per tumore, né si vede ipertensione portale.

CALLEA - La biopsia epatica è consistita in un frustolo piuttosto generoso di centimetri 1,5 nelle sue dimensioni. Ecco, un frustolo complessivamente misurante centimetri 1,5 caratterizzato da, prima di tutto un'architettura preservata, quindi non cirrotica, questa biopsia non ha i segni della cirrosi anche se innegabilmente esiste almeno in due punti un setto, quindi una coppia di setti che congiungono tra di loro spazi portali contigui, questo non determina tuttavia un disturbo architetturale perché non è seguito da formazioni di noduli. Negli spazi portali si osserva un infiltrato infiammatorio prevalentemente costituito da elementi linfoidi, che hanno anche la tendenza ad aggregarsi in strutture, concentrarsi in strutture così addensate che noi chiamiamo follicoli. La prossima diapositiva, follicoli linfoidi, questo è un campo, lo stesso campo, a maggiore ingrandimento dove l'infiltrato linfoide si vede permeare anche un dotto biliare interlobulare, ulteriore argomento, come dirò poi più avanti, che integra la lesione elementare dell'epatite cronica correlata al virus C. C'è, voglio dire, l'aggregato linfoide da un lato e dall'altro il fatto che i linfociti tendono ad aggredire i dotti biliari in terra lobulare. La prossima mostra altri spazi portali, e questi due spazi portali sono interessati analogamente da un infiltrato infiammatorio che è di minore intensità; questo infiltrato infiammatorio ha minore tendenza a fuoriuscire oltre la lamina limitante, quindi non ha carattere di significativa aggressività, mentre in questo la periferia è del tutto irregolare per almeno la coesistenza di due fenomeni, uno che è quello della fuoriuscita di cellule infiammatorie, il che significa epatite da interfacce, quella che il professor Colombo ha chiamato per la prima volta in quest'aula credo, peacemeal, significa necrosi parcellare o sbocconcellamento della periferia degli spazi portali però, dico, esiste anche questa deformazione del profilo con formazione, così, di piccole insenature o archi a forma di conchiglie che sono ancora una volta, lo ripeto, l'espressione dell'andamento ondulante dell'epatite cronica C, che caratteristicamente è fatta di fasi di attività e di fasi di spontanea remissione. O, come in questo caso, avremmo potuto osservare in seguito a terapia interferonica pur senza risultati clinicamente significativi. Per quanto riguarda il restante quadro vi è un lieve grado di steatosi, di tipo micro e macrovacuolare, e ci sono anche dei piccoli focolai di necrosi all'interno dei lobuli. La successiva è la diapositiva di sintesi dei reperti che sono quindi, li ripeto, architettura preservata, spazi portali allargati per fibrosi, alcuni congiunti da setti, presenza di infiltrato infiammatorio cronico negli stessi spazi portali che ha anche carattere follicolare, con lesione di almeno un dotto filiare interlobulare, poi periferia degli spazi portali irregolari per coesistenze sia di erosione della lamina limitante che di retroazioni cicatriziali, steatosi focale micro-macrovacuolare e poi focolai di necrosi lobulare. Le conclusioni diagnostiche sono quindi quelle di un'epatite cronica attiva con segni di parziale remissione, questa riferita al concetto delle retroazioni cicratiziali e della ondulazione del processo, tutti elementi consistenti con un'eziologia da virus C. Io ho completato il mio referto con una gradazione sia dell'attività dell'epatite, che è di tipo lieve-media, media sostanzialmente, e di una stadiazione che invece è quella della fibrosi con dei setti, ma che non configura ancora il quadro di cirrosi.

COLOMBO - La nostra conclusione diagnostica è che il signor Silvano Tolomio soffre di un'epatite cronica attiva, probabilmente evolutiva, da epatite C contratta in via trasfusionale e che l'esposizione professionale a CVM non ha svolto un ruolo né causale né concausale.

 

ZAMBELLI DANILO

 

COLOMBO - Il signor Danilo Zambelli è stato discusso dal dottor Bai come una malattia epatica cronica a partire dal 1974. Io ho discusso il caso come una malattia epatica da alcool e sovrappeso corporeo per lo meno in un soggetto nel quale le informazioni si fermano al 1984. Il dottor Bracci ha rivisitato il fatto nel dicembre '99 discutendolo come una cirrosi epatica con un epatocarcinoma che è attualmente in trattamento con iniezione locoregionale di alcool e che non ha marcatori di infezione cronica per il virus dell'epatite B o il virus dell'epatite C. Il professor Rugge ha confermato la diagnosi di epatocarcinoma e l'associazione a cirrosi è dichiarata verosimile, ma la dimostrazione istologica nello stesso preparato di coesistente cirrosi non è stata possibile. Il dottor Martines ha trattato in aula il caso come epatocarcinoma nel quale l'esposizione al cloruro di vinile monomero ha svolto un ruolo concausale. Riepilogo brevemente la storia di questo paziente che è stato esposto per 7 anni a concentrazioni elevate di vinilcloruro monomero, in realtà per 14 anni come autoclavista e poi ha avuto ancora un'esposizione elevata per altri 13 anni come autoclavista e quadrista. Quindi una forte, pesante e duratura esposizione. Nella scheda patologica noi abbiamo una, al primo foglio, una pratica Inail che è risultata negativa per una malattia epatica, il lavoratore è giudicato nell'82 non esposto al rischio nel periodo di indennizzabilità. Il paziente aveva un consumo moderato di bevande alcoliche, mezzo litro di vino al dì e apparentemente non aveva alterazioni epatiche nel sangue significative. La prossima. Nel tabulato degli accertamenti sanitari viene dichiarato un consumo alcolico però superiore a quella iniziale autocertificazione che è stato di inferiore a 100 grammi nel periodo '83-'84, tra 100 e 200 grammi nel periodo '83-'84, una tendenza al sovrappeso corporeo, nel periodo che va dall'84 all'85 vi sono dati di lievissime alterazioni delle transaminasi, ma quello che a noi conta dimostrare è che il volume globulare era di 103, quindi significativo per un, come ragioniamo almeno, un abuso alcolico. Nella documentazione aggiuntiva a nostra disposizione vi è questa ecografia epatopancreatica nel quale il fegato non appare aumentato di volume con un'ecostruttura fine e più brillanti echi di tipo steatosi. Ricordo che la nostra precedente documentazione terminava nell'84 e questo è un salto conoscitivo che riprende dal '90, quindi una steatosi epatica. Il pancreas, per quanto mascherato parzialmente dal gas intestinale, non sembra avere alterazioni strutturali. Una ecografia l'anno successivo dimostra un fegato di dimensioni un po' ingrandite, ma soprattutto diffusamente e in modo disomogeneo iperriflettente come la steatosi a chiazze, comunque non vi sono... le vie biliari sono normali e il diametro della vena porta è considerata ai limiti. Una ecografia l'anno successivo consolida la diagnosi di epatomegalia e di struttura modificata con echi grossolani più riflettente, quindi steatosi, senza però lesioni focali. Questa volta il diametro della vena porta sembra essere di calibro un po' maggiore rispetto alla norma. In questo caso viene nel '94 certificata non solo una moderata riduzione delle piastrine in circolo, segno di ipertensione portale, ma anche un aumento del volume corpuscolare medio dei globuli rossi, 97.7, che è patologico. La prossima. Un'ecografia, questa volta nel '96, identifica la presenza di una lesione focale nel quinto segmento del fegato, questa formazione sembra apparentemente cistica, di un centimetro, la formazione sembra essere accompagnata da una consimile formazione pressoché assiomica, quindi non è garantito che fosse una cisti ripiena di liquido, che sembra avere le dimensioni di 13 mm nel quarto segmento, questa volta, nella colecisti ci sono dei piccoli calcoli e non vi è versamento ascitico. Eseguita una TAC per certificare la natura possibile di queste lesioni, la TAC dell'addome superiore con mezzo di contrasto era del novembre '98, certifica un fegato aumentato in dimensioni, con aspetto diffusamente disomogeneo, con aspetti di pseudo noduli diffusi, nell'ottavo segmento viene evidenziata una lesione di circa 13 mm, questa volta solida ed ipodensa che potrebbe rappresentare teoricamente una neoplasia. Viene eseguita una ecografia dell'addome nel dicembre '98, l'esame rileva una ecostruttura iperecogena, quindi nessuna novità rispetto ai precedenti esami, a carico di entrambi i lobi però compaiono plurimi noduli ipoecogenici, circa una decina, il maggiore del diametro di 2 centimetri è collocato vicino la colicisti, la milza è ai limiti superiori, io direi che è francamente patologica, 15 centimetri, e le conclusioni sono di un quadro ecografico di una malattia cronica di fegato con noduli epatici da definire istologicamente. Nel day-hospital che viene effettuato successivamente si riscontra ipertensione portale poiché è dimostrata la presenza di una varice esofagea iniziale e una gastropatia congestizia, di nuovo un segno di ipertensione portale, finalmente disponiamo del referto istologico da un agopsia di questi noduli, e nei noduli sembrano essere presenti dei frammenti micronodulari di parenchima epatico immersi parzialmente in uno stroma fibroso, un discreto accumulo di ferro negli epatociti e la diagnosi è semplicemente cirrosi epatica. Viene effettuato un agoaspirato di altri noduli, quindi un citologico, e l'agoaspirato sembra contenere oltre ad emazie e globuli bianchi anche cellule epatiche che vengono considerate esenti da atipie, e quindi la conclusione è: assenza di cellule con caratteristiche tumorali. Il paziente viene di nuovo studiato in un ricovero day-hospital del 15 aprile '99 a Dolo, questa volta purtroppo la diagnosi è manifesta, oltre alla cirrosi epatica è diagnosticato l'epatocarcinoma. Poiché il referto istologico di agobiopsia epatica dimostra aree di epatocarcinoma nel contesto di una cirrosi epatica con steatosi. L'epatocarcinoma è a basso indice mitotico ed è costituita da cellule epatiche di piccola e media taglia, quindi la diagnosi è epatocarcinoma. E` presente anche un referto citologico di agoaspirato, due prelievi distinti, che confermano entrambi la presenza di un epatocarcinoma, si conferma l'assenza di marcatori di inficiazione cronica virale B o C, il paziente viene pertanto dimesso con una diagnosi nella quale si dice: "E' nota da vari anni la presenza di malattia epatica cronica ad eziologia ignota, non presenta segni di pregressa infezione virale, non ha potus, in passato e non ha segni di danno da accumulo di ferro". La gastroscopia ha dimostrato una piccola varice esofagea senza segni di rischio emorragico e di segni di una gastropatia congestizia antrale, quindi ipertensione portale. La biopsia ecoguidata, ripetuta tre volte, ha nell'ultimo prelievo documentato la presenza di epatocarcinoma. La presenza di noduli multipli depone per l'insorgenza multifocale della neoplasia. Tale elemento, oltre l'età, controindica la terapia chirurgica, sia trapianto di fegato che resezione del carcinoma. Pur limitati dalla multifocalità, abbiamo ritenuto possibile e proposto al paziente un approccio di terapia locoregionale attuabile con alcolizzazione o con terapia laser. Nella visita medica del consulente dottor Bracci c'è la ricostruzione di un'anamnesi fisiologica con un potus più contenuto rispetto a quello autocertificato in precedenza, ora il paziente è astemio e non ha mai fumato. Nella diagnosi patologica viene ricostruita la storia per quello che noi sappiamo, e la diagnosi è epatocarcinoma in una cirrosi ad eziologia sconosciuta, trattato come sappiamo. L'esame obiettivo dimostra sostanzialmente che vi è una lieve ipofonesi ad entrambe le basi polmonari, con respiro aspro, senza rumori patologici, il fegato deborda dall'alcool e ha una consistenza aumentata però il margine appare liscio.

CALLEA - Nella raccolta dei casi io ho avuto accesso a due biopsie di questo paziente, Zambelli Danilo, mi piacerebbe sapere se la prima biopsia, quella che è nell'anamnesi e letta dal professor Colombo, si riferisce al 1998, perché questo? Lo dirò in un momento. La cosa più significativa è però che la combinazione dei reperti osservati, e quindi la combinazione dei reperti osservati nella prima e nella seconda biopsia, consente di sciogliere alcune riserve, quale per esempio quella del professor Rugge di verosimile cirrosi perché consente, invece in accordo poi alla storia clinica, di trovare anche istologicamente i segni della cirrosi. Però io devo dire che nella prima biopsia, per la quale naturalmente io non so se si riferisce a quella del '98 in cui la diagnosi non è stata fatta, il frustolo molto piccolo e del tutto frammentato aveva alla periferia un gruppo di cellule, che saranno cento forse, le quali sono inequivoche per la diagnosi di carcinoma epatocellulare a piccole cellule, questo è tutto tessuto neoplastico. Da questo punto in avanti invece comincia il tessuto non neoplastico e voi vedete che ciascuno di questi epatociti è normale, perfettamente rotondeggiante, il nucleo è centro posto e il rapporto tra il nucleo del citoplasma è a vantaggio del citoplasma, cioè c'è molto più citoplasma di quanto non ci sia nel nucleo. Questa biopsia, dicevo, ancorché sfortunata per la sua frammentazione, era utile perché diagnostica rispetto alla malattia principale, però è anche utile la prossima diapositiva perché nell'ambito di questa rimanente componente si possono vedere almeno due cose, intanto che vi è fibrosi, che vi è frammentazione e che vi è anche qui una importante steatosi, e tra le cellule in degenerazione grassa un infiltrato infiammatorio di un certo grado di importanza. La prossima diapositiva, no scusi, torni pure indietro, tutto intorno a questo piccolo frustolo è presente una rinosottile di tessuto fibroso, indicativo del fatto che questa porzione di parenchima è completamente delimitata da tessuto connettivo ed è quindi assimilabile ad uno pseudolobulo. Quindi rispetto a questa prima biopsia, la prossima diapositiva, le conclusioni che poi sono arricchite dalla seconda, sono sostanzialmente queste: che i frustoli sono piccoli e frammentati, che ci sono dei setti fibrosi, c'è steatosi macrovascolare, c'è evidenza di un certo grado di infiammazione, ci sono gli ipogranulomi ma c'è un focolaio ancorché piccolo ma distintivo di carcinoma epatocellulare. Per cui la mia proposizione diagnostica è stata quella di carcinoma epatocellulare su cirrosi, di eziologia non precisabile, per quale ragione? Perché il parenchima è sufficiente per dire che è nodulare, ma l'unico elemento che potrebbe indirizzare verso l'eziologia sarebbe la steatosi che oggettivamente, come elemento solitario, non consente sbilanciamenti. La seconda biopsia invece è un frustolo di maggiori dimensioni, la prossima, ed è un frustolo di 2 centimetri di lunghezza, io ho ritenuto di fotografare la parte più importante, che è da qui a tutto il resto, quello che manca anche nella microfotografia è un carcinoma epatocellulare trabecolare ben differenziato senza equivoci di diagnosi. Poi da qui in avanti invece noi abbiamo un eminodulo parenchimale e qui un setto fibroso che è interessato da cellularità infiammatoria, e questa cellularità infiammatoria voi vedete che ha la netta propensione a fuoriuscire oltre la lamina limitante. Il significato di questa espansione infiammatoria è duplice in questo caso, perché una componente che è quella linfoide è attribuibile sicuramente ad un'epatite associata alla cirrosi, la componente granulocitaria, che è minima, è invece attribuibile a possibile compressione, quella che noi chiamiamo massa vicina, che occupa spazio e occupando spazio determina alcune modificazioni che sono caratteristiche. Ma la cosa più significativa, secondo me ai fini di un approccio più completo della biopsia, non è tanto il fatto che ci sia un carcinoma epatocellulare, perché questo è ovvio, non è ancora il fatto che vi siano segni assai probanti per cirrosi, è perché nelle sezioni cade anche un frustolo che qui è rappresentato, in cui uno vede ecstasia vascolare che sono quelle dovute all'ipertensione portale, gli epatociti sono perfettamente normali in quanto a morfologia perché sono del tutto benigni, però ciascuno di essi al loro interno, e vorrei dire tutti, il 100 % di questi epatociti ha all'interno una fine granulia brunastra che è quella che noi finora abbiamo assimilato, traslato, a corrispondere a ferro qualora avessimo la possibilità di disporre della colorazione specifica per il metallo. Questo non è stato eseguito e pertanto rimane pigmento più che suggestivo per rappresentare accumulo di ferro. La prossima è la mia conclusione diagnostica, quindi è che, tenuto conto di quanto detto, noi siamo in presenza di un carcinoma epatocellulare trabecolare ben differenziato, con almeno un eminodulo parenchimale che ha epatite all'interfaccia, che esistono modificazioni da massa occupante spazio ma soprattutto che vi è pigmentazione bruna e vorrei insistere su alcuni aggettivi, che è refrattile, cioè abbassando il condensatore refrange questo pigmento, ecco perché è un elemento a favore della natura metallica, localizzazione che è esclusivamente parenchimale ed è diffusa a tutti gli epatociti presenti, e questo corredo di aggettivi rende il quadro più che suggestivo per un disturbo primitivo del metabolismo del ferro che compare nella diagnosi di carcinoma epatocellulare su cirrosi attiva, accumulo di ferro parenchimale, possibile alterazione primitiva del metabolismo del ferro che mi pare sul piano clinico non sia stata sufficientemente indagata.

COLOMBO - Alla luce quindi di questa perizia del professor Callea riprendono corpo le nostre ipotesi di consumo alcolico sostenuto, perché è noto che il consumo alcolico in corso di emocromatosi genetica corrobora l'evoluzione del danno epatico, assume corpo il rilievo in data 27 agosto 1984 di una sideremia, cioè un valore di ferro libero circolante di 180, che a noi sembrava ovvio associare all'aumentato consumo di alcool, ma che alla luce della perizia del professor Callea può anche essere considerato espressione della malattia da accumulo di ferro nota come neocromatosi genetica. Pertanto la nostra conclusione è che Danilo Zambelli soffre di un epatocarcinoma in una cirrosi attiva, probabilmente causata da emocromatosi genetica. Ripeto, il signor Danilo Zambelli ha sofferto di epatocarcinoma in cirrosi attiva, verosimilmente causata da emocromatosi genetica e io confermo quanto detto con un ruolo contributivo dell'abuso di alcool. Noi escludiamo che l'esposizione professionale possa aver avuto un ruolo causale o concausale in questa condizione morbosa.

 

ZANINELLO SILVIO

 

COLOMBO - Il signor Silvio Zaninello è stato descritto e discusso in aula dal dottor Bai come angiosarcoma epatico diagnosticato nel '97. Io ho discusso il caso come un angiosarcoma epatico, la cui diagnosi è di compatibilità e fu ottenuta con un agoaspirato, ho riportato l'elevato consumo di alcool. Quindi in questa mia stringata frase implico il dubbio diagnostico poiché la diagnosi da me letta sul referto esplicitamente diceva "compatibile". Il dottor Bai ha ridiscusso il caso come deceduto a causa di un epatocarcinoma, aveva anche una cirrosi macronodulare tipica. Il professor Rugge conferma l'esistenza di un epatocarcinoma in corso di cirrosi, il dottor Martines ha descritto il caso come un epatocarcinoma nel quale l'esposizione CVM ha svolto un ruolo concausale. Brevemente, la storia è quella di un paziente che per circa 7 anni ha avuto una esposizione forte a vinilcloruro monomero, e questa esposizione poi è continuata su livelli di discreta forza, tra 200 e 500, per altri 7 anni. La storia clinica del signor Zaninello è quella di un paziente nel quale è accertato un consumo di un litro di vino in anamnesi, senza evidenza di infezione cronica con i virus di epatite B o C, e nel quale noi avevamo in prima battuta il ricovero all'ospedale di malattie epatobiliari dell'ospedale civile di Mestre nel 26 aprile '97 con una diagnosi di angiosarcoma epatico. Nel maggio del '97 vi era una denuncia di malattia professionale per angiosarcoma epatico da parte del servizio di prevenzione sicurezza degli ambienti di lavoro della U.L.S.S. 12 veneziana. Disponiamo di una cospicua documentazione aggiuntiva che inizia il 16 marzo '99, ricordiamo che in quell'epoca il paziente è infatti deceduto. Viene ricoverato all'ospedale di Noale per una sincope convulsiva da trauma cranico e una ferita lacerocontusa al naso, in un paziente affetto da malattia alcolica, con un nodo solido ecografico nell'addome ed anemia microcitica. Nell'anamnesi si ricostruisce l'uso di bevande alcoliche, un litro di vino più caffè corretto e un sostenuto consumo di sigarette. Nella patologica remota si dimostra che da un anno il paziente lamentava una anoressia, nausea, conati di vomito e una sintomatologia digestiva che i medici avevano inesorabilmente correlato ad abuso alcolico. L'esame obiettivo rivelava epatomegalia, il fegato aumentato di consistenza. Gli esami di sangue rilevano una infiammazione epatica di grado medio con transaminasi da tre a quattro volte la norma, una Gamma GT dieci volte la norma, un aumento del colesterolo e della sideremia, una anemia microcitica e valore di... proteina nella norma, di nuovo gli esami dei marcatori virali B e C negativi. Una ecografia effettuata in sede ospedaliera rileva la presenza di un fegato diffusamente disomogeneo e brillante tipo steatofibrosi, mentre nel secondo segmento vi è una formazione nodulare solida ipoecogenica a margini irregolari di un centimetro di diametro, di incerto significato. La visita neurologica conferma la diagnosi di sincope convulsiva, il paziente è dimesso con una diagnosi di rifiuto dell'esame istologico della gastroscopia, abbiamo consigliato l'opportunità che la disassuefazione da errate abitudini nel potus avvenga con l'ausilio di un gruppo di alcoolisti anonimi, quindi una equivocabile diagnosi di alcoldipendenza da parte dei colleghi. Nel ricovero del '95, protratto fino al gennaio '96 a Mirano, il paziente viene dimesso dopo ricovero per un altro incidente in ambiente domestico a sottolineare l'incerto controllo che aveva nella sua vita di relazione, essendo un alcoldipendente. Esami che confermano un'anemia microcitica, transaminasi sempre alterate come lo è la Gamma GT, e per il resto invece esami ai limiti dei valori normali. Nel ricovero dell'aprile '97 sostanzialmente vi è la diagnosi ecografica di conferma della lesione che intanto è volata da 1 a 5 centimetri, sottoposta a indagine con TAC dell'addome superiore il fegato, che appare aumentato di volume però con contorni regolari, ha questa formazione irregolare di quasi 4 centimetri di diametro, appena più densa del parenchima circostante all'esame diretto e un nodulo a bassa densità, periferico. Dopo enfusione del polo di contrasto questa affermazione risulta ipodensa rispetto al parenchima circostante, regolari la milza, la colicisti, la vena porta, surreni, reni, pancreas, uno, due linfonodi con diametro di 12 millimetri. Viene eseguito un agofine ecoguidato, sulla lesione e l'aspirato comprende un piccolo aggregato di elementi fusati, forniti di nuclei dismetrici compresi in scarso stroma, quindi in scarso tessuto connettivo, talvolta adiacenti a strutture di tipo vascolare, commisti nidi di cellule epatiche, con nuclei nudi e cellule rotonde a fisionomia linfoide. Si conclude, il reperto depone per una neoplasia mesenchimale maligna del fegato, ricordiamo che l'epatocarcinoma invece è una epiteliale, e quindi compatibile con angiosarcoma. Gli esami successivi dimostrano elevato tasso di ferritina nel sangue, l'alfatetoproteina è normale, la ferritina è anche un marcatore di abuso alcolico, però è anche un marcatore neoplastico. Nel ricovero dell'ospedale di Mestre viene dimesso con una diagnosi di angiosarcoma, si reperta nell'anamnesi fisiologica un potus di un litro di vino al giorno e sulla scia delle precedenti ipotesi diagnostiche non sorprende quindi che vi sia un certificato medico di malattia professionale Inail del 21 maggio '97 che tratta il caso come angiosarcoma epatico. Viene quindi dimesso dall'ospedale di Mestre nel successivo giugno con una diagnosi però complessa. Avrebbe avuto un angiosarcoma del quinto segmento epatico in una sclerosi epatica, ma esisterebbe anche un carcinoma epatico trabecolare derivante dall'esame istologico definitivo. Il paziente viene sottoposto a resezione chirurgica, infatti il 16 di quel mese, e la diagnosi istologica definitiva di dimissione è il riscontro del pezzo rimosso chirurgicamente. Gli esami di laboratorio non ci illuminano particolarmente, nulla di particolare, modesta anemia, la descrizione dell'intervento operatorio suggerisce una cospicua splenomegalia, volume doppio alla norma, fegato con l'aspetto cirrotico e intraoperatoriamente l'esame ecografico dimostra un'unica lesione del quinto segmento. L'esame istologico condotto durante la fase d'intervento - l'esame cosiddetto estemporaneo - di un linfonodo, risulta esente di metastasi e pertanto loro decidono di resecare il tumore per rimuoverlo chirurgicamente. L'anestesista annota cirrosi micronodulare, non è possibile effettuare epatectomia destra, si procede a resezione del segmento epatico quinto che contiene il tumore, che in molti casi si può anche dimostrare risolutiva come forma di terapia. Il reperto, la visita clinica successiva dimostra una modesta quantità di versamento ascitico, come spesso si osserva nei cirrotici sottoposti a resezione di segmenti. Il reperto anatomopatologico del materiale chirurgico rimosso, parla del segmentoctomia del quinto segmento, una porzione di parenchima di aspetto finemente nodulare del peso di 165 grammi, 8 per 5 per 7 quindi sembra una rimozione abbondante del tessuto anche intorno al cancro, al tumore, al taglio presenta un nodulo a profilo multiciclico di tre centimetri e mezzo, che viene diagnosticato come un carcinoma epatocellulare trabecolare in un fegato con cirrosi micronodulare ad impronta steatosica. Del liquido peritoneale non è possibile identificare cellule neoplastiche come avviene nel 90% dei casi, è una manovra priva di speranze diagnostiche. La lettera di dimissione parla di un paziente affetto da angiosarcoma al quinto segmento del fegato. E` stato sottoposto a segmentoctomia del quinto segmento, è stato invece riconosciuto affetto anche da epatosclerosi, controllo presso il nostro ambulatorio tra 10 giorni, tra 3, 5 e 10 giorni, in quell'occasione pensiamo di poter consegnare l'esame istologico. Quindi viene dimesso senza ancora la conoscenza del reperto istologico. Il paziente decede per coma epatico nel marzo del '99, colpito da neoplasia maligna del fegato. La diagnosi è una neoplasia primitiva maligna del fegato con ascite recidivante. L'anamnesi è quella che abbiamo saputo, ci confermano che era esente da virus perché continuava a donare sangue fino all'88. Negli esami di sangue non identifico nulla che possa illuminare nella diagnosi differenziale se non la presenza di un moderato scompenso della funzione epatica. Vi è una visita medica del consulente del Pubblico Ministero non identificato nel marzo del '99, il paziente era ricoverato al policlinico dal 29 gennaio, viene raccolta una storia parziale poiché il paziente, mi pare di capire che avesse sensorioblubilato, però risponde alle domande poste, la cute è intensamente itterica, segni di versamento pleurico a destra e di versamento ascitico. L'esame quindi non dice nulla che ci illumini in particolare, l'esame autoptico, la relazione medico-legale del 16 marzo firmata dal dottor Sergio Lafiscia, del dottor Bruno Murer. La diagnosi anatomopatologica è quella di epatocarcinoma fibrolamellare insorto in un fegato con la cirrosi micronodulare complicata da ascite, una milza fibrocongestizia - il cosiddetto tumore della milza - presenza di varici esofagee ittere epatocellulare, gastroenteroragia da rottura delle varici esofagee. L'esame macroscopico ed istologico del fegato in toto è in questa relazione, l'esame istologico dei preparati relativi al segmento epatico asportato, parla, in sede di intervento chirurgico, un nodulo neoplastico composto da proliferazione di elementi cellulari di forma poligonale con abbondante citoplasma eosinofilo e finemente granuloso. I nuclei rotondi o ovali con minimi aspetti di pleiemorfismo, provvisti di evidenti nucleoli acidofili. Le cellule neoplastiche sono disposte in trabecole delimitate da capillari in parte di tipo sinusoidale. Lo stroma tumorale è scarso e costituito in genere da fibre reticolari; frequentemente si osserva la presenza di un pigmento biliare prevalentemente in sede intracellulare e in uno dei preparati un focolaio di necrosi epatocellulare. Ai margini del nodulo è evidente una pseudocapsula composta da tessuto connettivale che delimita parzialmente la neoplasia. In altre zone la neoplasia si continua percettibilmente con il parenchima epatico non neoplastico, la conclusione quindi è finalmente quella di un epatocarcinoma fibrolamellare ben differenziato in una cirrosi micronodulare. Cancellando quindi tutti quei dubbi di interpretazioni che erano stati sollevati dalle precedenti diagnosi in vita.

CALLEA - Questa conclusione cancella indubbiamente molti dubbi ma apre alcune domande. Intanto il materiale in esame è costituito dal campione chirurgico della resezione e poi da due campioni provenienti dall'autopsia che sono meno rilevanti e sui quali io non mi soffermerò molto. La lesione invece che si riferisce al campione di resezione chirurgica è una lesione molto difficile da interpretare ed è molto difficile per la seguente ragione, prima di tutto nella parte centrale del nodulo, chiamiamolo, è presente una grande cicatrice, la quale cicatrice ha anche aspetti radiati perché si dirama in più direzioni della massa stessa. Questa cicatrice radiata viene a delimitare alcuni noduli ed altre volte a disseccare il parenchima che ha o non ha aspetti nodulari. Io descrivo, descriverò due lesioni proliferative in questo fegato, due lesioni proliferative tutte e due a carico degli epatociti e le descriverò separatamente sebbene esiste una transizione dall'una verso l'altra, in almeno due preparati che sono ai margini delle sezioni. Vediamo la prossima diapositiva. Sottolineato dunque l'esistenza di questa cicatrice centrale di forma stellata che per gli addetti ai lavori orienta immediatamente per l'interpretazione di iperplasia focale e nodulare o di carcinoma fibrolamellare, vediamo che cosa offre a considerare il resto dei preparati istologici. Innanzitutto nell'ambito di queste cicatrici alla periferia si osserva una rigogliosa proliferazione dei dotti biliari che ha un carattere molto florido, tipo plessiforme perfino labirintico, dando luogo a canali anastomotici così che si continuano l'uno nell'altro in maniera, così, insensibile. Queste strutture duttulari, questa neoduttulogenesi così prominente in sede di cicatrice, ai margini della cicatrice è un altro elemento che favorisce l'orientamento diagnostico verso lesioni benigne nella fattispecie iperplasia focale e nodulare. Proseguiamo con la successiva. Ancora la successiva è un'ulteriore dimostrazione del fenomeno di neuduttulogenesi in alcuni punti, formazione di canali nuovi in un contesto in cui il parenchima che comincia a comparire nelle sezioni, mostra anche delle note di steatosi. Però tutto questo sistema labirintico ed enastomodico di strutture canalari rappresenta neoduttulogenesi. La prossima. All'interno del nodulo sono presenti multiple cicatrici - qui se ne osserva una per esempio - e gli epatociti mostrano fenomeni di questi tipo, estremo rigonfiamento e ballonizzazione e comparsa al loro interno di materiale flocculare o eosinofilo a fumo di sigaretta così bizzarro che abbiamo finora chiamato e identificato come corpi di Mallory. Devo sottolineare che la presenza di queste strutture dei corpi di Mallory nel campione di resezione era presente sia nel fegato nodulare che io sto interpretando evidentemente come una iperplesia focale e nodulare che nel tessuto vicino non nodulare. Vediamo la successiva. Ecco, la successiva ripropone ancora lo stesso aspetto della zona di passaggio tra una struttura come questa, che sembra uno spazio portale, adesso io vi dimostrerò che in realtà questo è uno pseudospazio portale, perché contiene soltanto strutture vascolari ma manca l'elemento della triade che è il dotto biliare interlobulare. La mancanza di questa struttura fa sì che noi dobbiamo chiamare questo punto del fegato come pseudospazio portale. Questo è un terzo attributo, una terza peculiarità della iperplasia focale nodulare. L'infiltrato infiammatorio è un segno che questa variante sarebbe in una fase progressiva, cioè in forma così espansiva, mentre invece nelle forme che sono inveterate regressive di questa entità, l'infiltrato infiammatorio tende a spegnersi. Vorrei far risaltare ancora una volta la presenza di fibrosi disseccante, di steatosi e di queste modificazioni intracitoplasmatiche che sono sempre rappresentative di corpi di Mallory. La prossima diapositiva. In un'area, almeno in un'area, dove c'è maggiore concentrazione di questo materiale flocculare si osserva un diciamo piuttosto inusuale infiltrato infiammatorio che è concentrato nelle aree di maggiore densità di corpi di Mallory. Le immagini sulle quali solo ipotesi e speculazioni sono possibili per cui io la mostro come un documento ma non senza possibilità di ulteriore approfondimento. La prossima. Ancora stiamo passando verso un'area di transizioni dove i corpi di Mallory sono ancora presenti e tuttavia si rarefanno da un punto di vista quantitativo, e il nodulo comincia ad acquistare aspetti solidi di tipo francamente iperplastico adenomatoso. E fin qui io credo che vi possiamo far rientrare tutti gli elementi che hanno contraddistinto quella entità che è l'iperplasia focale nodulare nella variante non classica con steatosi, con atipie e con corpi di Mallory. Vediamo la successiva. Ecco, la successiva è una variazione nel tema, perché la lesione in questo punto si fa preoccupante, siamo ai margini sempre della cicatrice radiale e io successivamente mostrerò un campo in cui da un lato e dall'altro è presente nodulo e nodulo e in mezzo la cicatrice. In questo punto la cicatrice radiale modifica i suoi caratteri sia tintoriali che qualitativi, perdendo vasi in eccesso che sono caratteristici dell'iperplasia focale nodulare e diventa avascolare ma piuttosto acquista il carattere di una capsula che tende a delimitare questa struttura solida, nella quale ancora una volta però noi vediamo la presenza di steatosi e a maggior ingrandimento anche di strutture flocculari tipo corpi di Mallory. La prossima. Ecco la microfotografia con questa speciale colorazione di, una commistione di fibre esastiche in cui non si vede che cosa c'è all'interno, c'è il reticolo per il quale mostrerò successivamente le colorazioni appropriate e questa cicatrice centrale. Devo dire che l'ipotesi di iperplasia focale nodulare che è sostanziata da tutti i reperti precedenti viene con questa immagine ad essere leggermente messa in crisi proprio perché due noduli compaiono così fronteggiati e la cicatrice acquista il carattere un po' del sandwich. La prossima diapositiva fa vedere come alla periferia di questo frammento compare un elemento nuovo che ancora una volta io devo definire preoccupante, sebbene tutta la dissociazione tessutale possa rappresentare un effetto del taglio e quindi non escluderei a priori o categoricamente la possibilità che rappresentanti un artefatto. Tuttavia in questa parte del frustolo l'organizzazione degli epatociti acquista un carattere di tipo trabecolare, è legittimo il sospetto che possa rappresentare un focolaio precoce di trasformazione neoplastica. Sottolineo ancora una volta che siamo però in presenza di un'area, in continuità di un'area dove sono presenti tutte le lesioni elementari che io ho descritto sia in quella che chiamano iperplasia focale nodulare e nel fegato circostante che era di tipo non nodulare. La prossima. Nell'ambito di quel nodulo solido che io ho mostrato è presente, è stato possibile rinvenire anche una cicatrice centrale come questa dove è contornata, o meglio, tutto intorno delimitata a mo' di ghirlanda da epatociti strettamente addossati con un pattern di tipo trabecolare che impone la diagnosi differenziale tra la forma adenomatosi perplastica dell'iperplasia focale nodulare e il precoce carcinoma epatocellulare. La prossima diapositiva. La diapositiva, questa sequenza di diapositive vuole sottolineare un elemento importante, tra le righe io ne ho già menzionato uno, cioè il fatto che in tutto il campione, dovunque noi abbiamo guardato abbiamo trovato i corpi di Mallory, e con questo voglio semplicemente richiamare quell'ipotesi del clone verso l'anticlone che in un certo senso si riassume in questo contesto nel fatto che quando il clone preneoplastico, chiamiamo nel corpo di Mallory è presente dappertutto, sia nel nodulo e fuori dal nodulo, questo sposterebbe la diagnosi, l'indirizzo diagnostico verso la benignità; il comportamento del reticolo è molto importante. Questa è una colorazione per il reticolo che mostra come questo sia rinforzato in aree periportali ma come sia presente sempre all'interno del lobulo a delineare il profilo dei sinusoidi ancorché dilatati oppure di morfologia normale. La prossima diapositiva. La prossima diapositiva si riferisce a una delle aree nodulari dove l'attenzione deve essere rivolta a questa struttura filiforme che è, appunto, il precipitato di argento del reticolo. Questa è un'area iperplastica dove il reticolo è ancora presente ma in alcuni piccoli circoscritti focolai sembrerebbe accennare a una minima rarefazione. La prossima. La prossima è ancora una microfotografia nella quale il reticolo è presente, delinea anche cellula per cellula, borda i sinusoidi e solo, ma non forzosamente, voglio dire, in un'area come questa sembra essere discontinuo o comunque non perfettamente delineato. La prossima. E allora il mio primo commento riferito al campione chirurgico, seguiranno poi due diapositive che riguardano il campione autoptico che sono soltanto esplicative della modalità del decesso, ma che non aggiungono informazioni rispetto alla lesione di base. Siamo in presenza, io l'ho anticipato, di una lesione difficile da un punto di vista classificativo, perché? Perché coesistono sicuramente due processi, uno che io ho chiamato lesione proliferativa epatocellulare con cicatrice centrale radiata, pseudospazi portali e dei filtrati infiammatorio, cicatrici multiple con neoduttulogenesi steatosi e corpi di Mallory; e l'altra è quella lesione proliferativa epatocellulare delimitata da capsula spessa con un accrescimento solido, è minima focale la refezione del reticolo. In queste stesse aree però ho sottolineato la presenza di steatosi e corpi di Mallory e dell'infiltrato infiammatorio intralesionale concentrato nelle aree con piccole ricchezza di corpi di Mallory. Nel mostrare la seconda diapositiva e prima di mostrarla vorrei pregare l'uditorio di seguirla soltanto per gradi e di non correre precipitosamente alla fine della diapositiva e al commento. Seguono adesso due diapositive che si riferiscono al fegato autoptico. Questo fegato residuo post-operatorio è andato incontro ad un processo di necrosi multiocinare, un evento che può verificarsi in corso di epatoctomie parziali o anche di resezioni segmentarie ed è caratterizzato dalla presenza di necrosi a carattere confluente; in questo caso con una componente infiammatoria piuttosto spiccata - prossima diapositiva - ed anche con una componente colestatica che è il segno dello scompenso con la dilatazione dei sinusoidi che è invece il riflesso dello scompenso cardiaco. La colestasi è lo scompenso dell'organo, la dilatazione dei sinusoidi è lo scompenso congestizio del cuore. Rispetto quindi a questi ultimi due reperti la diagnosi è piuttosto banale - la prossima - ed è quella quindi di necrosi epatica multiocinare con colestasi. Qual è il mio commento su questo caso? Intanto che siamo in presenza di una lesione veramente di difficile inquadramento, rispetto alla quale le ipotesi diagnostiche sono più convincenti che non una diagnosi categorica e io interpreto questa lesione come di base, benigna con i caratteri dell'iperplasia focale nodulare. Ma non posso disconoscere, sospetto anzi, che alcune aree siano invece rappresentative di precoce trasformazione neoplastica, quindi di carcinoma epatocellulare. E questo sulla base però della pura morfologia. Devo anche riconoscere che contro il carcinoma epatocellulare, questo che è carcinoma epatocellulare, depongono almeno due elementi che sono: la ipotesi clonale-anticlonale che si riferisce alla coesistenza di corpi di Mallory in entrambe le lesioni e in tutto il tessuto; secondo la sostanziale preservazione del reticolo. Devo anche dire, per completezza e per onestà, che queste due sono delle buone regole che noi applichiamo nella diagnostica del carcinoma epatocellulare, ma siamo altrettanto convinti che ogni regola, soprattutto se buona, deve ammettere le sue eccezioni. Per cui a queste non attribuirei un valore categorico che pertanto verrebbe ad escludere quello che la morfologia pura sembra indicare come aree precoci di trasformazione neoplastica. Quindi la conclusione diagnostica è che siamo in presenza di una lesione proliferativa epatocellulare, questo termine non è coniato da me, fa parte della letteratura pertinente, con dei segni di iperplasia focale nodulare, ma possibili aree di trasformazione neoplastiche, quindi il carcinoma epatocellulare in fase precoce. Il resto invece è riferito ai reperti autoptici di necrosi multiocinari di scompenso colestatico.

COLOMBO - Quindi, signor Presidente, innanzitutto noi confermiamo appunto che il dubbio sollevato nella prima deposizione circa la diagnosi di angiosarcoma, definito solo compatibile, si è concretizzato all'esame autoptico, in sede clinica vi è una diagnosi di cirrosi epatica, noi abbiamo una storia di un paziente che ha avuto un sostenuto consumo di alcool e, per quanto abbiamo compreso anche in aula, che esiste una discrepante valutazione riguardo alla diagnosi definitiva della lesione proliferativa. Questo per noi è un quadro di cirrosi sostenuta da un forte consumo di alcool in un paziente nel quale si è sviluppata una lesione proliferativa che potrebbe essere un epatocarcinoma o, come ha detto il professor Callea, una iperplasia focale nodulare. La ragione del decesso in questo caso è da imputare, a mio parere, a una accelerazione da resezione chirurgica e quindi il quadro viene un po' anche, la diagnosi clinica di cirrosi, viene un po' indirettamente sostanziata quando il paziente è stato chirurgicamente trattato e ridotto di massa epatica, è andato incontro ad insufficienza epatocellulare e a coma ed è deceduto. Noi escludiamo che queste lesioni siano riconducibili come causa o concausa alla esposizione professionale da vinilcloruro monomero.

 

ZECCHINATO GIANFRANCO

 

COLOMBO - Il caso successivo è Gianfranco Zecchinato che è stato discusso dai dottori Bai e Berrino come una malattia epatica, la solita cirrosi, e un angiosarcoma epatico. Da me è stato discusso come un angiosarcoma epatico, una cirrosi alcolica più lesioni epatiche compatibili ad esposizione professionale da vinilcloruro monomero. Il professor Rugge identifica il caso come una cirrosi epatica e presenza di cellule endoteliali atipiche. Il dottor Martines lo discute in aula come un angiosarcoma nel quale l'esposizione a vinilcloruro monomero ha svolto un ruolo causale. Si conferma, brevemente, che l'esposizione al vinilcloruro monomero è stata intensa poiché ha lavorato dal '60 all'81 come autoclavista, che nella storia di questo paziente era presente un abuso alcolico certificato, ha subìto un ricovero ospedaliero dal quale è emersa un'ipertensione arteriosa, un enfisema polmonare - la prossima - il paziente viene, nella lettera del medico ospedaliero riferita al medico curante, già anticipato che il paziente necessita di un accertamento laparoscopico, che viene poi eseguito e nel gennaio '86, nel febbraio '86 disponiamo dell'esame istologico che parla chiaramente di un fegato con una sclerosi epatica di tipo cirrotico, però vi era questa proliferazione focale degli elementi di Kupffer con un nucleo spesso ipercromico e una spiccata proliferazione focale nei sinusoidi degli stessi elementi, cioè le cellule di Kupffer. Il referto porta la seguente nota, il quadro istologico mostra una cirrosi epatica in fase di quiescenza con una particolare reattività delle cellule di Kupffer da verosimile stimolazione tossica a patogenesi imprecisabile, tipo disturbi circolatori locali o esposizione a cloruro di vinile, etc.. Di questo paziente venuto a morte nel febbraio dell'86 disponiamo della diagnosi anatomopatologica che descrive la presenza di una neoplasia epatica multifocale nel lobo di sinistra. La diagnosi anatomopatologica, come emerge dalla cartella necroscopica, è quella di una massiccia gastroenteroragia per rottura di varici esofagee con associata inondazione ematica tracheo-bronchiale, una morte per soffocamento, un portatore di neoplasia epatica del lobo sinistro multifocale. I reni dei polmoni da shock - quindi con edema - ascite marcata, ittero, nefrosi colemica, cioè da accumulo di pigmenti biliari nei tubuli renali, peritonite fibrinosa. Esiti cicatriziali da pregressa ulcera duodenale. Esami complementari: l'istologico del fegato, un angiosarcoma epatico di tipo diffuso e tipo un sarcoma da cellule di Kupffer con associati dei fenomeni di iperplesia atipica delle cellule di Kupffer e con isole di eritropoiesi eterotopica in una cirrosi epatica. Una informazione che era stata omessa nella precedente deposizione è irrilevante negatività per HBsAg sierica.

CALLEA - Così, per precisione terminologica, io devo far rilevare che tutto quello che viene chiamato cellule di Kupffer non ha niente a che vedere con la cellula endoteliale, perché la cellule di Kupffer è una delle tre cellule, che nel fegato umano, nel fegato del ratto ve ne sono quattro, è uno dei tre tipi di cellule di rivestimento dei sinusoidi che però ha soltanto funzione macrofagica e che quindi non è l'endotelio. Può andare incontro a trasformazioni neoplastiche e in questo caso darebbe il cosiddetto sarcoma cellulare di Kupffer, di cui sono riportati due casi in tutta la letteratura; mentre invece la neoplasia di cui noi ci occupiamo in dettaglio in questo contesto è la neoplasia della cellula endoteliale che ha un significato, una estogenesi nelle caratteristiche morfologiche e strutturali e antigeniche completamente differenti. Questa biopsia, secondo me, richiede una valutazione molto accurata, perché? Perché innanzitutto bisogna escludere che questo sia un fegato cirrotico e l'esclusione che sia un fegato cirrotico viene dalla considerazione di questa microfotografia che fa vedere nella parte destra qui, l'amartoma delle vie biliari. Lo abbiamo trovato tre o quattro volte in questa serie, chiamato anche complesso di Von Meyemburg ed è l'equivalente della fibrosi epatica congenita nella sua variante circoscritta. Devo dire che noi siamo autorizzati a parlare di variante circoscritta di fibrosi epatica congenita quando, potendo esaminare un'ampia porzione di tessuto, noi vediamo queste strutture emartomatosi, quindi malformative solitarie, una qua e una là. Mentre quando invece queste tendono a congiungersi tra di loro, configurano quella che è la variante diffusa, la forma più plastica di fibrosi epatica congenita. Indubbiamente intorno a questa area dove ci sono i dotti biliari malformati, voi vedete che hanno innanzitutto un calibro molto grande, una morfologia bizzarra perché hanno dei piccoli diverticoli e strutture accessorie vicine, intorno a tutto questo c'è della fibrosi; una fibrosi molto importante, questa fibrosi è così importante che viene a costituire un setto, ma questa qui è una fibrosi edematosi chiara che deve essere etichettata come fibrosi di tipo biliare. Allora noi qui siamo in presenza di una malformazione del fegato, delle vie biliari in cui esiste un corredo di fibrosi satellite molto importante e che è una fibrosi di tipo biliare. In questa fibrosi di tipo biliare esiste anche un blando infiltrato infiammatorio indicativo del fatto che questa variante va classificata tra le forme che io due giorni fa ho chiamato di tipo attivo non silente. L'altro punto invece è la lesione di base - la prossima diapositiva - ecco, prima della lesione di base vedo qui rappresentato invece una coppia di spazi portali che sono tra di loro congiunti da un setto, ma ancora il parenchima non ha aspetto nodulare né alla periferia degli spazi portali esiste quel riarrangiamento strutturale degli epatociti che è usuale nel contesto cirrotico, cioè la formazione di rosette e una sequela di elementi morfologici che non sto qui a dettagliare. La prossima diapositiva. Che cosa c'è invece di importante? Ecco, noi qui siamo in presenza di quello che è l'amartoma delle vie biliari. Questo è il setto fibroso di tipo biliare, inequivoco perché è una fibrosi chiara ed ematosa, cioè vedete che sembra bianca, il che significa che qui esiste il rigurgito di materiale, di sali biliari che fungono da stimolo irritativo e che richiamano cellule infiammatorie. Tutto il resto invece va inquadrato diversamente e questo è un angiosarcoma vero, non si può chiamare diversamente. Perché? Perché è caratterizzato da peliosi estrema, dilatazione estrema dei sinusoidi che vanno perfino a confluire l'uno nell'altro, in forma di canali labirintici, il quadro è multifocale per sé però con l'ingrandimento maggiore possiamo vedere nella prossima diapositiva che ciascuna delle cellule che riveste questi sinusoidi è la cosiddetta, è il pattern sinusale dell'angiosarcoma in stadio precoce. Per cui già in questa biopsia è possibile fare la diagnosi di angiosarcoma e questa lesione va chiamata angiosarcoma ben differenziato, perché molti angiosarcomi cominciano così, non è neanche l'angiosarcoma insito perché noi abbiamo visto che almeno tre focolai, quindi o quello che potremmo chiamare a deviazione minima oppure in stadio iniziale, perché se in un frustolo così piccolo ricorrono tre focolai noi possiamo immaginare che in un chilo e mezzo di organo probabilmente ve ne sono molti di più. Ma, per concludere, la diagnosi di angiosarcoma va fatta in questo stadio, in questa fase perché sono realizzati i criteri di base che sono cannelle vascolari o lumi vascolari che sono dissociati dalla peliosi ormai, sono indipendenti e ciascuno di questi si avvale - come rivestimento - di una cellula che è decisamente neoplastica per i suoi caratteri nucleari e per la scomparsa sostanziale dei citoplasmi. Quindi la prossima diapositiva mi pare che sia quella conclusiva rispetto al caso che i due frustoli, ancorché piccoli, e quindi come tali risolvono, rispondono ad alcune domande, ma nel frattempo ne pongono altre, è che la biopsia vada descritta in questi termini: dilatazione multifocale dei sinusoidi che sono rivestiti da cellule atipiche, equivalente quindi di angiosarcoma, complesso di Von Meyemburg o emartoma biliare, con fibrosi portale e blanda infiammazione. Il mio commento, riassumendolo, è che la lesione indica angiosarcoma vero in stadio precoce, che la fibrosi può essere di tipo biliare e i setti sono di tipo biliare e che in questo caso non si può pertanto parlare di disturbo architetturale di tipo cirrotico e che la fibrosi biliare è associata alla variante attiva di questa fibrosi epatica congenita e complessivamente, naturalmente questo che non è rilevante ai fini della discussione clinicopatologica, si ridimensiona apparentemente rispetto alla diagnosi conclusiva che poi è stata confermata in sede autoptica di angiosarcoma multifocale.

COLOMBO - La nostra diagnosi definitiva, signor Presidente, implica una conferma della malattia neoplastica, un angiosarcoma epatico e una rettifica della malattia epatica di accompagnamento, tuttavia con un distinguo; io avevo definito l'ipotesi di una cirrosi alcolica perché avevo dato credito alla diagnosi istologica di questa biopsia che i colleghi di Mestre avevano refertato come cirrosi e della certificazione autoptica che i colleghi di Mestre avevano refertato come cirrosi. E poiché il paziente ha una significativa storia di abuso alcolico, mi sembrava ovvio correlare la cirrosi al fattore noto di rischio. Il professor Callea ha discusso in aula il referto istologico relativo alla biopsia, di limitate dimensioni e quindi io rettifico, sì, i 0,5 centimetri, e quindi io rettifico la mia diagnosi di cirrosi alcolica ma le trasmetto questa mia esitazione perché i colleghi poi in sede autoptica hanno avuto in mano il fegato e hanno di nuovo confermato che la cirrosi esiste, mentre su piccolo frustolo istologico il professor Callea la nega e parla solo di una presenza biliare. Poiché nella nostra esperienza della casistica e della letteratura internazionale gli angiosarcomi epatici, che sono il prototipo dell'esposizione lunga e massiccia di questi lavoratori, non sono stati mai descritti in associazione alla cirrosi in modo sistematico, noi riteniamo che semmai vi è cirrosi confermata nel referto autoptico, è ragionevole associarla all'abuso cronico di alcool. Io vorrei lasciare due parole al professor Callea che ci riassume con quattro o cinque diapositive la sua perizia istopatologica nell'insieme, se lei è d'accordo.

CALLEA - Io richiedo al signor Presidente se è d'accordo che io concluda il mio lavoro peritale oggi in questa sede con le conclusioni che io ho tratto. Personalmente non ho esitazione in quanto rappresentano il frutto di un lavoro che è stato fatto con criteri di inventario di lesioni, che è stato fatto a due riprese, di cui la prima volta in assoluto cieco, senza conoscenza di appartenenza dei preparati ai singoli proprietari, cioè ai pazienti e solo successivamente rivisti con il quesito specifico che secondo me era poi il quesito che premeva al Pubblico Ministero nel momento in cui ha iniziato la raccolta dei campioni. E’ chiaro che implicitamente, anche se io non ho letto i quesiti in maniera esplicita, però è chiaro che lo scopo di questo studio era quello di vedere se questo gruppo di pazienti, chiamiamolo gruppo, non è una coorte, in questo gruppo di pazienti ci fosse malattia epatica sì o no, che tipo di malattia epatica e se ci fossero delle lesioni da cloruro di vinile. Si è per qualche caso sporadico, credo gli altri colleghi anatomopatologi si sono pronunciati, ma non credo in maniera sistematica, io comunque ritengo il dovere, mio dovere farlo e quindi depositare le mie conclusioni perché, come dicevo, sono il frutto dell'applicazione del metodo che io ho illustrato e che pertanto non ne sarebbero suscettibili di revisione autocritica da parte mia e quindi di modifiche, se non limitatamente a quei casi per i quali io ho invocato la necessità di ulteriori approfondimenti che sono assolutamente indispensabili per giungere a una migliore interpretazione dei fenomeni, la qual cosa credo che sia poi nell'interesse di tutti e soprattutto nell'interesse di quello che io ho chiamato il fenomeno cloruro di vinile di cui Marghera è una piccola isola in un universo che è sicuramente più ampio. Posso avere le diapositive che riguardano le conclusioni? La prima è secca, comunque lo si voglia guardare questo studio rimarrà sempre lacunoso, perché? Perché vi sono delle limitazioni intrinseche che sono legate alla sua natura retrospettiva e questo non è colpa di nessuno. Altre limitazioni sono legate alla modalità di raccolta e della qualità del materiale istologico e questo non sta a me dire se è colpa di qualcuno, però certamente i tempi si sono evoluti e dagli anni ‘70, in cui sono cominciate le raccolte dei campioni, agli anni 2000 anche le nostre tecniche istologiche onestamente sono migliorate, sicché oggi i laboratori che hanno offerto questa collezione sicuramente sono in grado di offrire collezioni migliori. Però certamente devo risottolineare la critica che ho rivolto inizialmente alla non osservanza di alcune norme che sono quella dell'appropriata archiviazione del materiale che non dovrebbe portare l'anatomopatologo a rispondere non al magistrato, che non è il proprietario del preparato istologico, ma al paziente: il tuo materiale non è disponibile, il tuo materiale non si trova, è andato perso in un trasloco, oppure così e colì, cioè questo è un problema che naturalmente esula dalla nostra discussione ma che alla fine rappresenta uno dei tre fattori limitanti di conclusioni che avrebbero potuto aiutare di più le indagini e la discussione che abbiamo fatto. La seconda diapositiva invece ricapitola le patologie che noi abbiamo incontrato in questo excursus e partirei dalla cirrosi epatica dicendo che in tutti i casi di cirrosi sono emersi fattori di rischio ed agenti eziologici noti ed idonei a provocare cirrosi e questi sono elencati nel virus B, C, alcool e disordini metabolici e che in nessun caso di cirrosi è stato possibile osservare lesioni istologiche correlabili a CVM. La prossima. Si riferisce al carcinoma epatocellulare di cui probabilmente si dovrà tornare a parlare in quest'aula perché è noto che vi sono in letteratura alcuni riporti che io ho ricostruito interamente in tutte le loro presentazioni anche singole di carcinoma epatocellulare in soggetti esposti; questo è un fenomeno che viene segnalato e ci sono almeno otto o nove lavori che ne parlano. Tutti i carcinomi epatocellulari nel nostro gruppo di pazienti sono insorti in fegato cirrotico con la eccezione di due. Ho sottolineato insorti in fegato cirrotico perché la presenza di cirrosi è per sé il maggiore fattore di rischio di sviluppo del carcinoma epatocellulare senza riguardo all'eziologia della stessa. Questi due casi sono Mazzucco Giovanni in cui il fegato peritumorale mostrava segni istologici di malattia di accumulo, malattie per le quali noi sappiamo che sono idonei fattori predisponenti allo sviluppo di cirrosi senza passare allo sviluppo di carcinoma epatocellulare senza l'obbligo di passare attraverso la via della cirrosi. Il secondo paziente è Bonigolo Gastone in cui non è stato possibile trovare alcun fattore di rischio, agente eziologico che noi conosciamo almeno istologicamente dimostrabile nelle sezioni in esame. Io non posso escludere che un migliore studio del caso possa portare a questo rinvenimento, tuttavia nelle sezioni che noi abbiamo esaminato e con la colorazione routinaria più l'aggiunta di quelle empiriche istochimiche, questi fattori non sono emersi. La prossima diapositiva è riferita all'angiosarcoma. Tutti i casi di angiosarcoma osservati e che sono elencati anche nominalmente sono insorti in fegato non cirrotico. La quinta. La quinta conclusione è secondo me significativa, perché? In questa serie esistono due casi che meritano una collocazione separata in considerazione della loro complessità istologica e della incompletezza delle indagini istologiche ovviamente che lasciano uno spazio ampio, e vorrei dire troppo ampio, al soggettivismo interpretativo. Il nostro sforzo invece dovrebbe tendere a ridurre al minimo il soggettivismo interpretativo, praticando un metodo che sia non solo oggettivabile ma che sia riproducibile e queste due persone sono Simonetto Ennio, il quale ha sviluppato un carcinoma epatocellulare su cirrosi emocromatosiche e per le quali voi ricordate io ho privilegiato un'ipotesi unificante, unitaria rispetto alle due neoplasie di cui era portatore. Zaninello Ennio che è portatore di un'iperplasia focale nodulare, sicuramente di quelle forme nuove perché non ho ricordato che nel lavoro di revisione dei 305 casi il 27% rientra in questa variante con aree di possibile trasformazione neoplastica e devo ammettere che sensitivamente io sospetto fortemente che queste aree di carcinoma epatocellulare possano realmente esistere in questo caso. Infine la sesta ed ultima che è relativa alle alterazioni non neoplastiche che mi sembra siano state oggetto di particolare attenzione da parte del signor Presidente e che secondo me sono state invece, non voglio dire sottovalutate, ma considerate in maniera secondaria in altre presentazioni. Le mie conclusioni rispetto alle alterazioni neoplastiche sono queste: che alterazioni non neoplastiche correlabili con CVM che sono le atipie endoteliali, la peliosi e flebite portale sono stati osservati in alcuni fegati con angiosarcoma ed in un unico caso con patologia epatica non neoplastica, il signor Pistolato Primo, in un secondo caso con patologia non neoplastica, Poppi Antonio, erano presenti importanti segni di fibrosi polidistrettuali e segni morfologici di ipertensione portale non cirrotica in assenza di precursori morfologici dell'angiosarcoma. La mia riserva quindi nell'assimilare Poppi a Pistolato Primo, pur nella legittima suspicione che questi due casi possono essere affiancati, viene dal fatto che mancano i precursori, cioè le alterazioni delle cellule endoteliali. Tuttavia la valutazione globale clinico-patologica del caso singolo e la considerazione che in letteratura e nell'esperienza clinica di chi ha avuto in gestione questi malati, l'ipertensione (portarla all'incirroti) che è un fatto che ricorre, è documentato, è causa di emorragie digestive e in assenza di possibilità di dimostrare altre cause di questo fenomeno, io credo che anche Poppi Antonio possa essere considerato come caso di alterazioni non neoplastiche correlabili con cloruro di vinile. Grazie.

 

Presidente: la ringraziamo molto, professor Callea, per questo approfondito contributo che ci ha dato, molto esauriente davvero. Come vogliamo fare? Facciamo una piccola sosta di 10 minuti e poi proseguiamo con alcuni altri casi fino a verso le sei e un quarto. Prego.

 

COLOMBO - Adesso, signor Presidente, noi dovremmo, piuttosto rapidamente, ora discutere la serie dei pazienti non provvisti di certificazione istologica.

 

AZINTI LUCIANO

 

COLOMBO - Il signor Luciano Azinti è stato discusso in aula dal dottor Bai come un caso di malattia epatica, poiché aveva Gamma GT elevate ed ingrossamento di volume del fegato; si è segnalato che per questo caso le Gamma GT sono tornate alla norma dopo allontanamento dall'esposizione professionale. Io ho discusso il caso semplicemente come alterazioni epatiche da abuso di alcool in paziente con sovrappeso corporeo. Il dottor Bracci ha ripreso il caso discutendolo come epatopatia cronica senza particolare evolutività in soggetto esposto a concentrazioni lesive di vinilcloruro monomero. Il dottor Martines ha discusso il caso come una steatosi epatica non ascrivibile a CVM, sembra su base più metabolica che alcolica e nell'elenco fornitoci sarebbe una steatosi epatica probabilmente su base dismetabolica in medio esposto. Rapidamente ricordo l'anamnesi che è significativa per vino e bevande superalcoliche, che poi è diventata un tre quarti di litro di vino al dì, una glicemia al limite - la prossima - e una significativa certificazione di obesità prima e sovrappeso dopo. Noi abbiamo una documentazione aggiuntiva nella quale posso dire che non esistono particolari dati che sono il nostro interesse, tranne una glicemia alterata. L'ecografia fornisce una diagnosi di ecostruttura iperriflettente, diffusamente un po' disomogenea, in pratica una diagnosi ecografica di steatosi. Nella visita Spisal di Marghera del '98 si ricostruisce un potus discreto, modesto, 30 grammi, e nella storia un benessere che è riconosciuto dal paziente. La visita è patologica, quella che interessa a noi, parla di una esposizione riferita a vinilcloruro dal '61 al '92 con transaminasi normale, l'esame obiettivo parla di una lieve epatomegalia con ipertrofia del lobo sinistro, consistenza però non aumentata, non segni di malattia epatica cronica, probabile quadro di steatosi epatica. La visita del dottor Bracci del 19 febbraio dello scorso anno certifica il sovrappeso corporeo, accetta una anamnesi di basso consumo di potus, diventa al massimo di tre quarti di litro di vino, parla di una diagnosi di prolasso metralico, che non è influente per quanto riguarda le nostre decisioni in aula. Gli accertamenti del 4 marzo '99 danno degli esami sostanzialmente ai limiti della norma, l'MCV, il test dell'epatite B e C sono assenti. In conclusione, quindi, io credo che noi siamo di fronte a una diagnosi ecografica di steatosi e possiamo quindi concludere la nostra perizia come una probabile steatosi epatica o da alcool o da sovrappeso corporeo.

 

BRIGANTIN PASQUALE

 

COLOMBO - Il signor Pasquale Brigantin è stato discusso come una epatopatia cronica dal dottor Bai, viene da me ripreso in aula come una malattia epatica da alcool. Il dottor Bracci parla di una epatopatia cronica con un movimento delle transaminasi che indica una certa evolutività con marcatori per epatite B e C assenti; l'alcool ha svolto un ruolo, se presente, concausale. La malattia epatica è da attribuire al vinilcloruro monomero, il tumore della faringe non è attribuibile all'esposizione a vinilcloruro monomero. Si segnala che quest'ultima affermazione è stata in una udienza successiva corretta invece in tumore della faringe attribuibile. Il dottor Martines discute in aula tempo di latenza insufficiente per l'epatopatia e la epatopatia cronica la definisce su base alcolica. Il carcinoma del faringe è in un soggetto a bassa esposizione. Nella storia di questo signore ribadisco la presenza di un sostenuto potus - due litri - con superalcolici, un MCV coerente con l'abuso alcolico e una ecografia coerente con una steatosi alcolica. Vi è una diagnosi di miocardiosclerosi che noi potremmo anche attribuire all'abuso alcolico - la prossima - la documentazione aggiuntiva è scarna e si riferisce alla visita medica del dottor Bracci nel febbraio scorso. Nella patologica si recupera la diagnosi di tumore della faringe che, ricordo, noi eziologicamente correliamo in genere all'abuso di alcool e di fumo, una negatività per i marcatori virali, un MCV significativo - 102 - e un'ecografia recente, dell'addome superiore con un fegato ingrandito di volume e con contorni netti. L'ecostruttura è densa con echi brillanti in superficie, in pratica l'equivalente di una diagnosi di steatosi. Pertanto, signor Presidente, io credo che noi possiamo concludere: il signor Pasquale Brigantin ha una malattia epatica che è da attribuire ad abuso alcolico e la stessa origine di abuso alcolico è da... ha il tumore della faringe. L'esposizione professionale, peraltro bassa, non ha svolto un ruolo né causale né concausale.

 

CARRARO UMBERTO

 

COLOMBO - Umberto Carraro è stato presentato come una epatopatia in etilista dal dottor Bai, io l'ho discusso come un'epatite alcolica associata a diabete in un paziente con sovrappeso corporeo. Il dottor Bai ha ribadito che l'epatopatia era lieve e può avere fatto come da concausa minore in questo caso o il polivinilcloruro o il vinilcloruro monomero in quanto ha più di una noxa patogena del fegato presente contemporaneamente. Il dottor Martines non ha discusso il caso in aula ma nella lista depositata il 14 dicembre, la definisce un'epatopatia cronica in un medio esposto. Ricordo che questo paziente ha una sostenuta, una storia di sostenuto consumo di vino, 2 litri, e superalcolici, che ha sofferto di una sindrome dispeptica con una diagnosi di epatite alcolica e soffre di ipertensione arteriosa instabile. Questi due segni - la sindrome dispeptica e l'ipertensione - a nostro giudizio sono correlabili con l'abuso alcolico. Ha avuto delle pause e poi delle riprese come è tipico della storia di questi pazienti, non ricorrono altri fattori di danno epatico come l'epatite B, c'è stata una indagine ecografica che ha evidenziato un fegato aumentato di volume con una struttura steotosica. Il peso corporeo è quello di un obeso. Le transaminasi sono moderatamente aumentate, GOT, normali le GPT, l'MCV è patologico a più riprese ed è presente una neuropatia diabetica. Noi disponiamo di una modesta documentazione aggiuntiva che si riferisce alla visita medica del dottor Bai, dove è riconosciuto il potus abbondante, in termini di vino e superalcolici, si riconosce il diabete, l'ipertensione e la neuropatia diabetica. L'esame obiettivo riconosce obesità, insufficienza venosa periferica, le dimensioni dell'addome, immagino particolarmente globoso, non permettono un esame accurato del fegato. Ammettono che potrebbe esistere epatomegalia. Gli accertamenti medici di sei mesi fa dimostrano negatività per i virus dell'epatite e tutti gli esami appaiono, a questo punto, normali. A questo punto noi non abbiamo altro che una storia, una diagnosi di steatosi epatica imputabile a tre fattori: l'abuso di alcool, il diabete e il sovrappeso corporeo. Noi escludiamo un ruolo causale o concausale dell'esposizione professionale che peraltro è stata, nelle nostre analisi, di modesta entità.

 

CAZZADOR ANTONIO

 

COLOMBO - Antonio Cazzador è stato discusso in aula dal dottor Bai come una epatopatia cronica, da me rivisitata come una scarsa evidenzia di malattia epatica in soggetto che abusa di alcool ed è in sovrappeso corporeo. Il dottor Bai riprende il caso e lo definisce un'epatopatia cronica correlabile all'esposizione professionale; il dottor Martines nega che vi sia un tempo di latenza sufficiente per correlare patogenicamente queste alterazioni all'esposizione professionale e si limita ad un danno epatico lieve non correlato ad esposizione a CVM in basso esposto. Ricordo che nell'anamnesi emergeva un discreto consumo di vino, un litro, che talvolta il consumo è stato forte, tra 100 e 200 grammi e che vi è stato un periodo in cui il fegato era ingrandito. Il paziente risultava obeso e l'MCV in più occasioni era patologico. La documentazione aggiuntiva si riferisce a una visita Spisal del marzo scorso, dove si riconosce un potus sostenuto e un fumo importante, 30 sigarette, il fegato deborda un dito ed è di consistenza parenchimatosa, l'ecografia dà un reperto normale per dimensioni e struttura del fegato, la colecisti non ha immagini riferibili a calcoli, è negativo per i virus dell'epatite, gli enzimi e i test utilizzati per valutare la funzione epatica sono normali. Non esistono alterazioni pleuroparenchimali emerse dall'esame radiografico del torace se non un allungamento dell'aorta che potremmo considerare un segno di aortosclerosi. La visita epatologica presso l'ospedale di Mestre in questo paziente, dichiarato esposto dal '74 all'88 al CVM, evidenzia un certo aumento della Gamma GT e una piccola alterazione della GPT, transaminasi. L'ecopatica è di nuovo negativa per lesioni, viene però riconosciuto un quadro compatibile con lieve steatosi epatica. Nella visita medica del dottor Bai del giugno '99 si ritrova un'anamnesi di esposizione ad alcool ulteriormente decurtata a mezzo litro di vino ai pasti, l'anamnesi patologica parla di diverticolosi del colon, con stipsi e flatulenza e il fatto che eseguiva esami di controllo per la situazione epatica ogni sei mesi in fabbrica, ma non disponeva di reperti in merito. L'esame obiettivo rivelava una lieve obesità. Gli accertamenti di quei giorni all'ospedale di Mestre davano un'ecografia epatica nella quale il fegato appariva normale per volume, contorni e struttura. Dagli esami erano modicamente alterate le Gamma GT ed il resto era sostanzialmente nella norma ed erano negativi i marcatori dell'epatite virale C. Quindi noi siamo di fronte ad un paziente che al massimo ha una lieve steatosi epatica che noi riteniamo di correlare con abuso alcolico e probabilmente un leggero sovrappeso; per noi non esiste evidenza di una correlazione causale o concausale con l'esposizione professionale che, peraltro, in questo nostro paziente è risultata per un breve periodo di tempo, di valori compresi tra 5 e 50 parti per milione.

 

CORTINA ANTONIO

 

COLOMBO - Antonio Cortina è stato discusso dal dottor Bai come un'epatopatia cronica definita probabile, perché rientrava a malapena nei criteri adottati dal dottor Bai per la definizione che erano - noi lo ricordiamo - ad identificazione di transaminasi alterate in tre visite successive nell'arco di tre anni. Io ho ridiscusso il caso dicendo: ci asteniamo da commenti clinici perché mancano 22 anni di storia, in quanto tutto il materiale si fermava al 1977. Il dottor Bai parla di una malattia epatica certa con un aggravamento rispetto alla posizione precedente. Il dottor Martines non ha discusso il caso in aula però nella lista depositata il 14 dicembre, include esplicitamente il caso tra coloro che hanno un danno epatico lieve non correlato ad esposizione professionale in basso esposto. Ricordo brevemente che questo paziente aveva una storia clinica molto modesta nella quale vi erano piccole alterazioni degli esami di sangue e una modesta epatomegalia accertata nel '75 - la prossima - mentre gli accertamenti aggiuntivi, cioè successivi alla nostra perizia, che fanno riferimento ad esami condotti nel '98, parlano di un fegato lievemente ingrandito con una ecostruttura accentuata per steatosi, una successiva ecografia l'anno dopo parla di un fegato lievemente aumentato di volume con ecostruttura diffusamente iperriflettente in un quadro di epatopatia medica diffusa steatosica. La relazione medico-legale del dottor Regazzo del gennaio '98 riconosce un fumo di 20 sigarette e un potus molto contenuto. Nell'anamnesi patologica identifica nell'attualità un dolore nell'ipocondrio destro, che è la sede anatomica del fegato, e dispersia, difficoltà digestive. Il paziente è ovviamente in sovrappeso, ha un fegato che deborda a tre dita dall'arcata costale e le conclusioni medico-legali parlano di una malattia epatica cronica ad attuale quadro steatosico. La steatosi non è da potus perché assai limitato ma da una prolungata esposizione a CVM e i danni residui permanenti del 6 oppure 7%. La visita medica del dottor Bai del giugno '99 riconosce steatosi alle ecografie precedenti. E` sempre una storia di potus praticamente irrilevante e all'esame obiettivo con una piccola epatomegalia e l'obesità. Gli accertamenti dell'aprile '99 dimostrano gli enzimi epatici e l'MCV nella norma, le transaminasi al limite e l'assenza dei marcatori di infezione cronica B e C. Quindi, signor Presidente, io credo che in questo paziente la diagnosi che si può scrivere è quella di una steatosi epatica in un soggetto con sovrappeso corporeo; a noi risulta che l'esposizione di questo paziente sia stata breve, dal '73 al '78, e a dosi di vinilcloruro che nei primi tre anni sono state comprese tra 5 e 50 parti per milioni e successivamente inferiori a 5 parti per milioni. Mentre il cosiddetto aggravamento ecografico, se è consentito questo termine spurio, è avvenuto in epoca ben successiva, coerente, a mio avviso, perlomeno con il sovrappeso corporeo. Noi neghiamo un rapporto causale e concausale con esposizione professionale.

 

DAL CERO ROBERTO

 

COLOMBO - Roberto Dal Cero è stato discusso in aula come portatore di una malattia epatica in un forte bevitore, due litri al dì, con enzimi epatici che si sono normalizzati quando ha smesso di bere oppure ha ridotto di bere nell'81. Io ho discusso il caso come una steatosi verso una steatofibrosi epatica in un soggetto che abusa di alcool, ha diabete e sovrappeso corporeo. L'ulteriore parere del consulente tecnico dottor Bracci è quello di una malattia epatica che ha l'aria di essere migliorata con la fine dell'esposizione. Non è bevitore, i marker per l'epatite virale B e C sono negativi, in cui l'esposizione a CVM ha svolto un ruolo causale. Il dottor Martines non ha discusso in aula questo paziente, ma nella lista da lui depositata il 14 dicembre lo ha definito portatore di epatopatia cronica in media esposizione. Ricordo che l'esposizione, secondo le stime del dottor Colosio, è stata a livelli tra 5 e 50 parti per milione per diversi decenni; ricordo che nell'anamnesi vi è questo solido contributo anamnestico di 2 litri di vino al giorno, che vi era epatomegalia nel '71 e che questi indici si sono normalizzati, gli indici epatici, successivamente nell'81 e nell'83. Esiste una piccola documentazione aggiuntiva riferentesi alla visita del dottor Bracci del febbraio '99. In questo caso il potus è birra fino alla fine del servizio militare e poi astemio, quindi non coincide esattamente con l'autocertificazione a nostra disposizione, un fumo modesto di sigaretta fino a 55 anni, nell'84. Ha subìto una safenectomia nel '94 e '95, l'esame obiettivo è negativo tranne una ipercromia agli arti inferiori attribuita a stasi venosa, insufficienza varicosa. La documentazione esibita al dottor Bracci, ma non allegata in originale, parlerebbe di una ecografia del '92 dove è documentata un'epatomegalia con ipertrofie del lobo sinistro, un'ecostruttura irregolare. Parlerebbe di una ecografia del '94 con una diagnosi di steatosi, parlerebbe di esami ematici con un MCV di 92, quindi nella zona alta della norma, darebbe piccole alterazioni enzimatiche e un MCV più patologico nel '98, quindi vicino a noi, di 95 con un elevato tasso di trigliceridi. Quindi la steatosi, i trigliceridi alti e l'MCV orientano teoricamente verso un abuso alcolico e piastrine basse, 116.000. Un'ecografia dell'aprile scorso parla di un esame poco affidabile in termini di referto perché vi era meteorismo e perché il paziente è costituzionalmente obeso. Il fegato è aumentato di dimensioni con i margini, con fini dentellature, quindi irregolare, vi è una ecostruttura disomogenea con echi grossolani a basso livello. La vena porta è normale, vi è splenomegalia che giustifica la diminuzione delle piastrine in circolo. L'MCV è alto, 96,7, le transaminasi sono nella norma, vi è una microscopica alterazione della bilirubina e i marcatori virali sono sostanzialmente vicino alla norma. Io quindi, signor Presidente, mi sento di confermare l'ipotesi precedentemente formulata, di una malattia che può essere o una steatosi oppure una steatofibrosi epatica in un soggetto con una storia di abuso alcolico, diabete e sovrappeso ed escludo il potenziale ruolo causale o concausale dell'esposizione professionale che, nelle stime del dottor Colosio, è risultata di livello molto basso, tra 5 e 50 parti per milione dal '56 all'84.

 

DE BERNARDIN MAURIZIO

 

COLOMBO - Maurizio De Bernardin è stato presentato in aula come affetto da epatopatia cronica in epatite virale. Ho discusso il caso come un'epatite cronica virale B, quindi da virus dell'epatite B, e abuso alcolico. Il dottor Bracci ci ha fornito questa perizia. Si tratta di un'epatopatia cronica dotata di una qualche evolutività come dimostra l'innalzamento delle transaminasi, anche se lieve. Apro un inciso: io, come ogni epatologo, non misuro l’evolutività delle malattie epatiche croniche in generale e tanto meno di quelle virali dai valori delle transaminasi poiché sono indici soltanto di infiammazione delle cellule epatiche; l’evolutività si misura, come abbiamo già descritto precedentemente in aula, dall'esame istologico e dallo svilupparsi di opportuni sintomi clinici ed alterazioni in esami strumentali, dotati di sufficiente sensibilità e specificità diagnostica. L'abitudine al vino è moderata, per cui questa alterazione epatica può essere attribuita causalmente alla pregressa esposizione al cloruro di vinile. Ripeto, il quadro attuale è un quadro lieve. Il dottor Martines parla di un tempo di latenza insufficiente per correlare patogeneticamente la malattia all'esposizione professionale e include il caso come quello di un'epatopatia cronica virale in una bassa esposizione. L'esposizione è stata infatti minuscola: dal giugno '77 al settembre '79 a meno di 5 parti per milione. Nella storia vi era una storia di abuso alcolico inferiore a 100 grammi con enzimi per lo più normali e riscontro, cosa importante, nel 1991 dell'HBsAg, cioè del marcatore specifico nel sangue di infezione cronica e virus dell'epatite B; nel '95 si assiste ad un modesto incremento delle transaminasi. Disponiamo di alcune notizie aggiuntive relative alle visite mediche aziendali e ad esami condotti fino al dicembre però del '98. Allora, apparentemente ha cessato il potus nel '95 fino al '97, in precedenza questo era modesto o medio e non avrebbe mai fumato, fa uso di un farmaco per trattare l'asma. L'esame obiettivo mostra un paziente normopeso, normali valori di pressione epistemica e un fegato all'arco. Dagli esami degli ultimi tre anni non si rinviene una alterazione significativa nel sangue, solo il colesterolo è ai limiti superiori, 242, gli altri enzimi che dovrebbero significare un danno epatico sono o normali o appena percettibilmente alterati sopra la norma. L'ecografia del '98 parla di un fegato di dimensioni, mi spiace, e margine ed ecostruttura nella norma, quindi né aumentato né modificato nella struttura. La vena porta, la colecisti delle vie biliari sono normali, la milza non è valutabile, si conferma il marcatore di epatite B, non vi sono segni di epatite C. Una visita medica di cui non ricostruiamo la firma parlerebbe di una lieve steatosi epatica con una ipertransaminasemia costituzionale che francamente mi trova in disaccordo perché le transaminasi sostanzialmente aumentano per qualche evento che per essere riconoscibile richiede gli opportuni esami. Quindi, signor Presidente, noi siamo in presenza di un portatore cronico di virus dell'epatite B e un quadro di steatosi alcolica in un soggetto che può avere avuto una storia di moderato abuso alcolico. Io credo che in questa storia non vi sia un ruolo né causale né concausale dell'esposizione professionale, che tra l'altro, ricordo, è stata brevissima a livelli inferiori di 5 parti per milione.

 

GREGO ANGELO

 

COLOMBO - Il signor Angelo Grego è stato discusso dal dottor Bai come una epatopatia in discreto bevitore.

 

Presidente: il chiarimento è questo: rileggendo qui sul computer, leggo proprio nelle dichiarazioni che fa il dottor Bracci all'udienza del 17 novembre che i marker per l'epatite B e C sarebbero negativi.

COLOMBO - Sì, confermo. E` stato positivo per un certo periodo di tempo e poi è diventato negativo, quindi c'è una steatosi epatica che io attribuisco al potenziale ruolo dell'alcool e un periodo che devo ritenere transitorio, di portatore di epatite B, chiaramente non è attribuibile. Angelo Grego, il dottor Bai lo ha discusso come una malattia epatica in un discreto bevitore, io l'ho ridiscusso come una sospetta malattia epatica cronica da alcool, il dottor Bracci parla di una epatopatia cronica non grave, in un soggetto esposto a CVM per qualche periodo in maniera rilevante, senza particolare consumo di alcool e senza pregresse epatiti virali; quindi l'esposizione a CVM ha svolto un ruolo causale. Il dottor Martines non ha discusso questo caso in aula, ha incluso il caso tra quelli definiti come danno epatico lieve in media esposizione che risultava essere un'esposizione compresa tra 5 e 50 parti per milione dal '74 all'86. Nell'anamnesi patologica si trattava di un soggetto che ammetteva un consumo di mezzo litro di vino e di tre bicchieri di superalcolici, con esami epatici, perlomeno nel '75, nella norma, poi avrebbe dichiarato un consumo di alcool inferiore a 100 grammi, però compare un volume corpuscolare medio compreso tra 95 e 105, fortemente indicativo di abuso e coerente con qualche piccolo movimento delle transaminasi e Gamma GT. Disponiamo di una discreta documentazione aggiuntiva che riguarda una ecografia del marzo '98, dove è presente epatomegalia con ecostruttura finemente disomogenea e margine inferiore arrotondato, tipo epatopatia cronica. Il sistema portale e biliare non è dilatato. Gli esami del marzo '98 mostrano una bilirubina appena alterata, le transaminasi sono sostanzialmente una normale e l'altra appena alterata e la Gamma GT è appena alterata. E` negativo il marcatore sierologico dell'epatite C e dell'epatite B anche dell'elicobacter piloriche a un'infezione gastrica che non ha rilievo nella nostra discussione. Nelle visite mediche aziendali si rileva tendenza al sovrappeso corporeo tra '96 e '99. I trigliceridi sono dati sempre elevati com'è elevato il colesterolo e la glicemia è ai limiti superiori di norma. La relazione medico-legale firmata dal dottor Faiferri nel gennaio '98 riconosce in precedenza uso di sigarette, 20 al giorno, un potus sostanzialmente irrilevante, quindi ben inferiore a quello autocertificato precedentemente, un'anamnesi patologica dei disturbi dispeptici. L'esame obiettivo dimostra un addome globoso per adipe, il fegato è palpabile a un dito dall'arcata, non è dolente il punto cistico. La milza non si palpa. Viene conclusa per una epatopatia cronica causalmente correlabile alla prolungata esposizione a vinilcloruro monomero, nella quale residua un danno permanente alla persona nella misura del 7-8%. Quadro patologico che è presente dal '75 al '98. Gli ultimi segmenti di notizie mediche si riferiscono alla visita del dottor Bartolucci, consulente tecnico del Pubblico Ministero, si rileva un potus sempre modesto, non superalcolici e un fumo che adesso è interrotto. L'anamnesi patologica parla di esami epatici un tempo alterati fino al '98 con aumento di colesterolo, trigliceridi e valore limite di glicemia. Il paziente riferisce di essere stato esaminato dal medico legale dottor Faiferri per conto delle Parti Civili che avrebbe concluso per l'esistenza di una malattia epatica cronica con alterazione della funzione del fegato, causalmente correlata a prolungata esposizione a vinilcloruro monomero con il danno che noi abbiamo già saputo del 7-8%. L'esame obiettivo dimostra sovrappeso, un fegato che deborda di un dito dall'arco costale con un margine arrotondato e dolente alla palpazione. L'ultimo segmento di informazione non dà dati rilevanti per quanto riguarda gli esami del sangue, con un MCV nella norma, però l'ecografia parla di un fegato di dimensioni aumentate, sia a destra che a sinistra, con i margini bozzuti, cioè un segno indiretto di evoluzione o fibrosa o cirrotica. Un'ecostruttura densa con echi brillanti in superficie, la vena porta di calibro ed ecogenicità delle pareti regolari, le vene sovraepatiche non dilatate con decorso lineare, la colecisti senza calcoli, il normale spessore della parete, le vie biliari in tre parti del coledoco, che non è dilatato, i linfonodi ilari non sono rinvenuti, ma sono piccoli e la milza è di dimensioni normali con un'ecostruttura omogenea, la vena splenica non dilatata e i vasi collaterali sono assenti. Quindi io credo che noi possiamo confermare la sospetta esistenza di una malattia epatica da alcool, una malattia cronica da alcool carente, purtroppo, di esame istologico in un paziente che è stato esposto a livelli piccoli tra 5 e 50 parti per milione dal '74 all'86 e noi escludiamo una correlazione causale o concausale con l'esposizione professionale a questi livelli.

 

LAZZARI RENATO

 

COLOMBO - Renato Lazzari, è stato discusso come una malattia epatica pregressa. L'epatite era stata fatta nel 1960. Io ho discusso il caso come una malattia cronica di fegato da alcool, diabete e sovrappeso corporeo. Il dottor Bracci ridiscute il caso come una epatopatia cronica e si conferma l’attribuibilità all'esposizione a vinilcloruro monomero. Il dottor Martines non ha discusso in aula il caso ma ha incluso questa malattia nell'elenco delle epatopatie croniche a media esposizione. Secondo le stime del dottor Colosio questo paziente era stato esposto a 5 e 50 parti per milione tra il '70 e il '75 e poi a meno di 5 parti per milione dal '75 al '94. Noi abbiamo certificato nell'anamnesi la presenza di una storia di solido consumo di vino, un litro, e 5 bicchieri di altri alcolici al giorno, un lieve incremento delle transaminasi fin dall'indagine Fulc, con dei dati tipo ferritina vicino a 1.000, che è un marcatore di un danno metabolico anche alcool dipendente. E` stata effettuata una biopsia epatica però non avrebbe permesso una precisazione istologica, credo per fallimento tecnico, mentre una ecografia epatica aveva riscontrato un fegato ingrandito di dimensioni, ma con l'ecostruttura ancora conservata. Disponiamo di una piccola documentazione aggiuntiva. Nella visita medica aziendale del '95 viene denunciata una ipopiastrinomia da vinilcloruro, nell'87 una anemia mediterranea, una epatopatia cronica a parziale eziologia post-virale in un soggetto che fuma 20 sigarette e consuma solo mezzo litro di vino al giorno. Quindi una autocertificazione discrepante con quella precedente. Il fegato è all'arco ma di consistenza aumentata. La lettera di dimissione di un ricovero '95 all'ospedale di Dolo, divisione di medicina, fornisce una diagnosi di dimissione di ipertensione arteriosa, diabete mellito di tipo secondo, e steatosi epatica. Durante un ricovero l'ecografia dimostra un fegato ingrandito con l'ecostruttura steatosica, le transaminasi sono normali, la Gamma GT è moderatamente incrementata a 195 e viene dimesso con l'indicazione all'astensione assoluta alle bevande alcoliche ed poi ad un trattamento con antidiabetici orali ed antipertensivi. Una visita medica successiva riscontra nella famiglia l'origine del disturbo talassemico, come era atteso in due fratelli, l'anamnesi fisiologica che denuncia ancora un potus inferiore a quello in precedenza autocertificato, un litro di vino fino al '90 e poi una dose ridotta e poi dal '95 è diventato astemio. Fuma 20 sigarette. Nell'anamnesi patologica vi è una riduzione del peso corporeo e disturbi dispeptici e la segnalazione della lieve piastrinopenia. Il paziente è obiettivamente sovrappeso con 95 chili per 176. L’ecografia dimostra, va beh, alcuni problemi di esecuzione per obesità, un fegato di dimensioni aumentate con questi echi brillanti che sono sinonimi di steatosi e non vi sono altri rilievi interessanti in questo esame ecografico, se non la milza che è aumentata di volume e spiega quindi la piastrinopenia. Ricordiamo tuttavia che questo paziente è eterozigote per talassemia e quindi potrebbe avere un problema legato alla sua anemia, che in questi casi è tendenzialmente microcitica, che porta ad un aumento dimensionale della milza per un eccesso di funzione emocateretica. Il paziente è negativo per epatite B ed epatite C e quindi, signor Presidente, io credo che in questo paziente, che risulta adesso a noi essere un eterozigote per anemia mediterranea, noi possiamo confermare l'esistenza di una malattia cronica del fegato tipo steatosi, la cui origine può essere legata al pregresso uso di bevande alcoliche, alla coesistenza di un diabete e sovrappeso corporeo e noi escludiamo ogni ruolo causale o concausale dell'esposizione professionale a vinilcloruro monomero.

 

MACATROZZO GIORGIO

 

COLOMBO - Giorgio Macatrozzo è stato discusso dal dottor Bai come una malattia epatica cronica, il consulente l'ha definita probabile, ma rientra nei criteri che avevo già prima ricordato delle alterazioni di transaminasi in sequenza di tre anni. Io ho discusso il caso come una malattia cronica di fegato da alcool. Il dottor Miedico segnala il caso come segni di intossicazione epatica cronica in aumento. Il dottor Martines non ha discusso il caso in aula, ma lo ha definito, nella lista depositata in dicembre, come una malattia epatica cronica in alta esposizione. Questo paziente ha avuto un'esposizione tra 200 e 500 parti per milione dal '66 al '73 e poi un'esposizione fino al '90 inferiore a 5 parti per milione. Nell'anamnesi patologica che lei già conosce, signor Presidente, vi era una storia solida di consumo di vino e di altre bevande alcoliche, quantificate talvolta come un consumo tra 100 e 200 grammi di etanolo al dì e un MCV di 96 che noi riteniamo patognomonico. A corroborare il nostro sospetto di malattia cronica da alcool la comparsa di una duodenite erosiva che fa parte di quella costellazione di alterazioni digestive alcolcorrelate. Disponiamo di una piccola documentazione aggiuntiva che include la visita medica del dottor Miedico, avvenuta nel febbraio '99 dove il potus è autocertificato a mezzo litro ai pasti, l'esame obiettivo dà un normopeso con un fegato a due centimetri dall'arco costale. Le conclusioni sono che l'importante sofferenza epatica cronica, oltre che dall'ecografia, è confermata dagli esami di laboratorio che immagino siano le transaminasi, GOT è 85, le GPT 98 e le Gamma GT 227. Questi esami però ci danno due dati piuttosto rassicuranti, cioè le colinesterasi a livello fisiologico, che è un test di funzione epatica, cioè di proteosintesi ben conservata, le piastrine e i globuli bianchi di valore normale, che tendenzialmente escludono un quadro di ipertensione portale, una fosfatasi alcalina nella norma che è un esame importante perché si alza nei quadri avanzati di cirrosi e di nuovo un MCV di 99 a testimonianza di un possibile abuso alcolico. L’ecografia del fegato dimostra un fegato di dimensioni aumentate a destra e a sinistra, con contorni fini dentellati, una ecostruttura densa con echi brillanti in superficie, la vena porta regolare per calibro ed ecogenicità delle pareti, la colecisti litiasica, contiene cioè dei calcoli, le vie biliari intraepatiche e il coledoco non sono dilatate, la milza è infatti normale a riprova di quello che dicevamo, e di ecostruttura omogenea. La vena splenica non è dilatata. Quindi io concordo con il collega dottor Miedico che esiste una malattia epatica, tendenzialmente questa malattia epatica ha delle stigmate cliniche e laboratoristiche e, perché no, ecografiche di una malattia di tipo steatosi epatica per una definizione di malattia severa, cioè se c'è o non c'è la steatofibrosi, lei lo sa, signor Presidente, noi dovremmo procedere a una agobiopsia epatica, comunque io identifico nella storia di abuso alcolico l’origine di questo danno, ed escludo che l'esposizione professionale possa avere giocato un ruolo causale o concausale.

 

MASO RENZO

 

COLOMBO - Renzo Maso è un paziente discusso dal dottor Bai come epatopatia in colecistite, una diagnosi che risale al '74. Io ho discusso il caso come alterazioni epatiche da moderato consumo alcolico e sovrappeso. Il dottor Miedico focalizza sulla epatopatia cronica correlata, credo ad esposizione professionale, da approfondire la formazione angiomatosa. Il dottor Martines, non presentando segni, include il paziente nell'elenco dei casi nei quali non erano presenti segni di danno epatico e nella lista da lui depositata nel dicembre '99, appartiene al gruppo dei non segni danno epatico in basso esposto a vinilcloruro monomero. In realtà questo è un paziente che ha avuto 9 anni di esposizione a meno di 5 parti per milione, la sua storia clinica è quella di un modesto bevitore, mezzo litro, con delle alterazioni epatiche ai valori limite, un MCV superiore a 92, che quindi è nelle fasce alte della norma, però poi guardi che l'MCV sale a 96 e diventa suggestivo di un abuso alcolico, evidentemente non riferito adeguatamente. Il paziente ha dei disturbi sia della sfera uditiva che in genere cefalee e vertigini - la prossima - il paziente ha avuto un ricovero per colecistite cronica, in quel ricovero l'MCV era diminuito, riferiva infatti di avere sospeso l'assunzione di alcool, poi ha subìto un intervento ininfluente sui nostri ragionamenti clinici, con una piccola alterazione della Gamma GT presente, negativo per epatite B o C. Un piccolo aggiornamento è la visita medica del dottor Miedico. Riferisce di avere avuto spesso gli arti inferiori freddi. All'esame obiettivo è in sovrappeso, 105 chili, il fegato e la milza non sembrano aumentati di volume. Vi sono dei dati che sono tutti al limite della norma, comprese le piastrine, che sono al limite, l’ecografia epatica parla di un fegato però aumentato con i contorni netti e l'ecostruttura densa con echi brillanti in superficie, quello che noi di solito attribuiamo alla steatosi. La vena porta ha un calibro regolare ed un aumento della ecogenicità di parete. La vena splenica non è dilatata con un decorso lineare, la colecisti non è valutata perché è stata asportata. Le vie biliari intraepatiche e il coledoco non sono dilatati, i linfonodi non visti. Milza data di dimensioni aumentate con ecostruttura omogenea, la vena splenica non è dilatata e vasi collaterali non presenti. Quindi non ci sono segni di ipertensione portale ovvi. Nel sesto segmento vi è una piccola deformazione, immagino una piccola formazione, iperecogena di 14 millimetri di diametro di verosimile natura angiomatosa che si ricava dalla relazione del dottor Miedico. Quindi, signor Presidente, al di là dell'ipotesi che esista un piccolo angioma che noi consideriamo una forma congenita di displasia dell'albero vascolare intraepatico, noi qui abbiamo una diagnosi verosimile di steatosi epatica in un soggetto che ha avuto un moderato consumo di alcool e un deciso sovrappeso corporeo ed escludiamo che vi siano un intervento causale o concausale dell'esposizione professionale, che peraltro è stato irrilevante, in meno di 5 parti per milione.

 

MAUCERI GASPARE

 

COLOMBO - Gaspare Mauceri è stato discusso in aula dal dottor Bai come una epatopatia che risale al '75. Io ho ridiscusso il caso come una malattia epatica da alcool. Il dottor Miedico parla di un'epatite cronica correlata a CVM; il dottor Martines dice che non vi sono chiari segni di danno epatico ed include il caso nella lista di quelli che non hanno segni di danno epatico, essendo bassi esposti. In realtà il nostro paziente aveva avuto per un anno '70-'71 un'esposizione tra 5 e 50 parti per milione e dal '71 all'86 esposto a livelli inferiori a 5 parti per milione. Invece nella sua storia clinica vi era un consumo di mezzo litro di vino e un bicchierino di superalcolici, l'MCV era generalmente superiore a 90, gli enzimi epatici erano sempre al limite. La prossima, la documentazione aggiuntiva non ci fornisce molti dati, nel '98 vi è un valore di piastrine ai limiti della norma, 128, il colesterolo ai limiti della norma, 234, negativi i marcatori B, C, e HIV, che è l'agente eziologico dell'AIDS, la visita medica del consulente dottor Miedico parla di un potus che non è mai stato importante e dall'80 in poi il paziente dichiara di non avere bevuto il famoso bicchierino di grappa dopo cena. L'esame obiettivo parla di un paziente con un modesto sovrappeso, 88 chili per 172, l'addome infatti è globoso, il fegato è aumentato di volume, deborda a due centimetri e la milza è appena apprezzabile. Le conclusioni: non è possibile concordare con la sua - cioè di Colombo - affermazione che le alterazioni epatiche erano dovute all'alcool. Gli accertamenti dell'aprile '99 danno di nuovo una serie di esami epatici a livello di norma, soprattutto le coliesterasi, che sono un test di sintesi, e le transaminasi, che sono un test di danno, però affiorano le immunoglobuline A, che sono un marcatore significativo di abuso cronico di alcool, leggermente aumentato, l'ecografia epatica dimostra che l'indagine ha avuto difficoltà nell'esecuzione per il meteorismo, il fegato è aumentato di dimensioni, presenta dei profili abbastanza netti, quindi non ha segni di cirrosi; il parenchima è più riflettente che di norma, confini echi sparsi, e quindi dovremmo parlare in pratica di steatosi, con evidenza di alcune formazioni cistiche nei segmenti di sinistra, quella maggiore di 16 millimetri con alcuni setti centrali. Questi sono disturbi di sviluppo del fegato congenito di irrilevante significato clinico. Il calibro delle vie biliari entrepatiche è compatibile con gli esiti di una colecistectomia, quindi moderatamente dilatato per via compensatoria il coledoco che fa da... della bile nella fase digestiva, assai limitata e solo parziale l'esplorazione della via biliare principale, dell'aia pancreatica e della milza; non rilevabili significative alterazioni patologiche in tal sede. Per quanto scarna, la documentazione di nuovo non è dotata di importanti dati che facilitino la diagnosi di questa alterazione epatica, io, signor Presidente, mi sento di confermare le impostazioni precedenti, questa volta tenderei a dire che è una steatosi epatica in un paziente in sovrappeso in cui può aver contribuito il consumo di alcool, comunque io escludo ruolo causale o concausale del vinilcloruro monomero in un soggetto che ha avuto un'esposizione minima.

 

PAVAN DANILO

 

COLOMBO - Danilo Pavan è stato trattato dal dottor Bai come un'epatopatia, la diagnosi della quale risale al '94. Io ho discusso il caso come una cirrosi epatica in un etilista. Il dottor Bracci riprende la consulenza iniziata dal dottor Bai e parla di un'epatopatia cronica da elevate esposizioni a vinilcloruro. Il dottor Martines parla di una cirrosi epatica in aula e la include nell'elenco depositato nel dicembre '99, tra le cirrosi nelle quali l'esposizione a vinilcloruro ha svolto un ruolo concausale. Questo paziente ha avuto un'esposizione professionale elevata a vinilcloruro dal '61 al '65 e poi una media esposizione dal '66 al '73 e poi un'esposizione a livelli bassi. Nella sua storia vi è un importante consumo di alcool, un litro e mezzo al giorno e qualche volta superalcolici, fatto che è emerso già nel 1974, e un sostenuto consumo di sigarette. Il paziente ha una ecografia epatica che mostra steatosi ed epatomegalia, un pancreas un po' leso, un po' aumentato di volume, una pancreatite cronica che, abbiamo già avuto modo di ricordare, è un altro correlato digestivo nell'abuso cronico di elevati livelli di alcool, ha una diagnosi inequivocabile di cirrosi epatica poiché sono presenti all'esofago gatroduodenoscopia varici esofagee di dimensioni piccolo-medie e ha un bel volume corpuscolare medio, compreso tra 101 e 104 che rinforza l'ipotesi eziologica della malattia da alcool, è negativo per epatite B ed epatite C. Viene sottoposto alla ricerca di cellule tumorali nell'escreato per queste ragioni dai miei colleghi: è un etilista, è un tabagista e ha avuto un calo ponderale. Questa indagine è stata giudicata negativa. Quindi ci sono altri colleghi che, indipendentemente da noi, attribuiscono il profilo di etilista al signor Danilo Pavan. La diagnosi di dimissione è quella di una epatopatia cronica fibrosteatosica con iniziale ipertensione portale, splenomegalia, macrocitosi, colelitiasi, cioè calcolosi biliare, una piccola ernia dello iato esofagea, una pancreatite cronica, che ritengo correlabile con l'alcool, una laringite cronica ipertrofica correlabile a fumo ed alcool e viene consigliata dai miei colleghi un’astinenza da alcolici e da fumo. Disponiamo di una piccola documentazione aggiuntiva che si riferisce alla visita medica del consulente del Pubblico Ministero, qui però non abbiamo identificato il collega in questione. Nell'anamnesi fisiologica c'è una sottodichiarazione dell'abitudine alcolica del paziente, comunque nel periodo fino al '94, poi dichiara tre quarti di litro di vino dal '94 e nega l'assunzione di superalcolici, quindi apparentemente una riduzione importante. Tuttavia nella cartella del ricovero del '94 è segnalato, quindi il paziente ha dichiarato ai medici del ricovero, quindi non al perito medico, un consumo di un litro e mezzo di bevande alcoliche, qualche birra, però non regolarmente superalcolici. Quindi riaffiora un forte consumo di alcool autocertificato. L'esame obiettivo dimostra un paziente normopeso con un margine inferiore epatico che deborda di tre dita nell'arcata costale, non è dolente alla palpazione, elastico parenchimatoso di consistenza, con il margine un po' smusso, la milza non è ingrandita. Gli accertamenti parlano di piastrine vicine alla norma, gli esami rilevanti come la bilirubina e la fosfatasi sono normali, le transaminasi sono appena alterate, 61 le GOT, 64 le GPT, 122 le Gamma GT. Le IGA, che noi riteniamo segnale aggiuntivo di abuso alcolico, sono 785 per un valore normale di 450, negativi i marcatori epatitici. Una ulteriore ecografia dimostra un fegato di dimensioni aumentate a destra e a sinistra con dei margini bozzuti, un'ecostruttura disomogenea, con echi grossolani di basso livello e una vena porta dilatata con aumentata ecogenicità di parete. Vene sovraepatiche non dilatate con decorso tortuoso, colecisti litiasica, cioè contenente calcoli, con uno spessore di parete aumentata, cioè affetta da infiammazione cronica. Le vie biliari interne del fegato e il coledoco non sono dilatate, i linfonodi non sono apprezzabili e la milza è lievemente aumentata con una ecostruttura omogenea. La vena splenica è anormale e non si vedono collaterali. Pertanto, signor Presidente, io credo che nella documentazione aggiuntiva si corrobori la diagnosi che io avevo già depositato: trattarsi di una cirrosi epatica in un soggetto che ha una solida diagnosi, non solo nelle carte, ma effettuate anche da altri colleghi indipendenti da noi, che lo hanno avuto in ricovero, di etilismo, di abuso alcolico. In questo caso noi non attribuiamo all'esposizione professionale alcun ruolo causale o concausale. Ezio Penzo...

 

Presidente: nell'audizione credo del dottor Bracci si era un attimo parlato, per l'appunto, di questo dato, cioè di questa vena porta di calibro aumentato e si era pensato di fare una biopsia per poter valutare meglio questo dato. Lei ritiene che un approfondimento potrebbe essere utile oppure no? Tenuto conto, voglio dire, del quadro di insieme.

COLOMBO - Sì, io credo che la biopsia epatica è l'aureo standard per definire la diagnosi e l'eziologia di questa sofferenza epatica e per risolvere anche i dubbi che io credo lei abbia, in base all'origine di questa ipertensione portale.

 

Presidente: va bene. Se volete terminiamo qui questa sera. Allora, io direi, scusate un attimo, adesso io non è che voglia imporre nulla a nessuno, però io adesso seguendo un po' anche qui sul computer le precedenti audizioni, ho visto che voi avete ripetuto dei dati che sono già stati riferiti. Io direi che se è possibile, per cercare, voglio dire, poi di rendere queste udienze, come dire, un po' più redditizie dal punto di vista anche dei casi da esaminare, sono moltissimi, potremmo fare riferimento ai dati anamnestici già presenti, considerare solamente i dati successivi che sono stati riportati, vedere se questi portano delle novità oppure no, e eventualmente partendo da questi dati che sono, ripeto, che non erano presenti nei dati anamnestici precedenti, fare una valutazione su questi e quasi esclusivamente su questi, dicendo se sono coerenti oppure non coerenti con i dati precedenti perché altrimenti davvero ci sono molte ripetizioni. Altrimenti se non va bene un'impostazione di questo genere vedete un attimo di comunque arrivare a una ulteriore sintesi nelle vostre relazioni perché altrimenti, insomma, noi abbiamo bisogno anche di... anche perché poi dal punto di vista, voglio dire, qui viene indubbiamente meglio spiegato, vengono correlati tutta una serie di dati, però noi li abbiamo già scritti anche questi. Oramai avendo assistito alla discussione di molti di questi casi, ci sappiamo orientare anche un po' da soli. Al limite sottolineate quelli che voi ritenete, anche nei dati precedenti, nelle anamnesi precedenti, quelli che sono significativi e corroboranti la diagnosi conclusiva che andate a fare e se sono o meno coerenti con le nuove emergenze che sono state portate. Io direi proprio per cercare di... Sì, ho visto che c'è stata una forza notevole di sintesi, ma se è possibile, così, cercare di arrivare ad una ulteriore sintesi, a un'ulteriore illustrazione sintetica, sarebbe forse meglio. Va bene, vi ringrazio. Vediamo un attimo la prossima volta che cosa è possibile fare. Quindi, io adesso non è che voglia, diciamo così, modificare una vostra impostazione, però credo che già sulla base di quelle schede che avete, vi è possibile, diciamo, ulteriormente fare una sintesi, anche perché queste schede andranno tutte depositate. Basta che voi ci indichiate il percorso, tanto per intenderci, dopodiché i dati quantitativi li possiamo anche seguire noi. Allora ci vediamo alla prossima udienza, che adesso non mi sovviene quando sia, ma in febbraio, l'8 febbraio. Grazie.

 

RINVIO ALL'8 FEBBRAIO 2000

 

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