UDIENZA DEL 27 NOVEMBRE 1998

 

Collegio:

Dr. Salvarani Presidente

Dr. Manduzio Giudice a latere

Dr. Liguori Giudice a latere

 

PROC. A CARICO DI - CEFIS EUGENIO + ALTRI -

 

Il Presidente procede all'appello

 

Presidente: Riprendiamo l'udienza; oggi era in programma l'audizione dei consulenti.

 

Pubblico Ministero: Presidente, chiedo scusa, volevo, prima dell'inizio, consegnare al Tribunale quel dischetto, di cui aveva fatto richiesta la volta scorsa l'avvocato Alessandri, che per un disguido probabilmente è stato consegnato, c'era un virus, non so che cosa, dentro al primo dischetto consegnato; consegno al Tribunale la missiva che mi è arrivata dal dottor Comba, datata 26 novembre '98, con l'allegato dischetto e l'illustrazione; quindi lo metto a disposizione.

 

Avvocato Stella: I professori Dragani, Agazzi e Federspil verranno il 9, il professor Federspil arriverà verso mezzogiorno; mentre il professor Foà è disponibile a venire l'11.

 

Presidente: Vediamo adesso di fare un po' un riepilogo delle disponibilità dei consulenti, per poter fare il controesame. Ci riportiamo quindi alle udienze di dicembre. Le udienze di dicembre sono quelle del 9, dell'11 ed infine del 22. Allora, avevamo da completare l'esame ed il controesame, per l'appunto, di Agazzi, Federspil, Foà, Dragani. Non vorrei sbagliare, ma l'avvocato Cesari mi diceva che Foà sarebbe disponibile per il giorno 11. Riepilogando, quali sono?

 

Avvocato Stella: Dragani, Agazzi, Federspil, il 9; Foà, l'11.

 

Pubblico Ministero: Presidente, per il professor Foà, non cambia, per quanto personalmente mi riguardano problemi, però dei consulenti tecnici avevano già comunicato che, in vista proprio del 22, sia della parte mia ma anche mi risulta della Regione e del Comune, per il 22 avevano programmato di poter venire, spostando altre cose. Quindi, per carità io segnalo questa circostanza, poi a me va bene tutto.

 

Presidente: Sì, ma il professor Foà aveva dato la sua disponibilità e noi l'avevamo anche accettata per il giorno 22, in realtà, alla scorsa udienza.

 

Avvocato Stella: E` colpa mia, proprio, Presidente, perché io il 22 credo non potrò esserci, allora avevo chiesto io al professor Foà: vedi di anticipare. Se le altre parti non hanno problemi per l'11, se no lasciamo fisso il 22.

 

Presidente: Vedete un attimo con i vostri consulenti.

 

Avvocato Garbisi: Presidente, il problema era proprio per la Regione Veneto, perché il professor Terracini, a cui avevo dato comunicazione di quanto riferito alla precedente udienza, si era organizzato con il calendario dei lavori anche suoi, ovviamente; per il 22 e l'11 proprio è fuori Italia. Per cui, se fosse possibile mantenere il 22 il professor Foà, perché è una parte di cui noi intendevamo occuparci.

 

Avvocato Schiesaro: Mi associo, Presidente, perché anche noi avevamo un consulente.

 

Presidente: Va bene, mi dispiace professor Stella, ma siccome bisogna tenere conto degli impegni di tutti.

 

Avvocato Stella: Sì, va bene.

 

Presidente: Foà aveva dato la sua disponibilità per il giorno 22, verrà il giorno 22; mentre invece Agazzi, Federspil, Dragani, il giorno 9. Va bene, intanto questa è una prima bozza di organizzazione delle udienze. Oggi dobbiamo sentire i consulenti della Difesa Montedison; è preannunciato l'intervento del professor Marcello Lotti. Per quanto riguarda poi le prossime udienze, e cioè quella del 9, in parte sarà impegnata dal controesame; io credo che, per Agazzi, Federspil, Dragani, saranno comunque necessarie due ore e non di più, quindi dovremmo completare le altre sei o sette ore che ci restano a disposizione.

 

Avvocato Alessandri: Presidente, se mi permette due minuti, volevo far presente che, per quanto riguarda i consulenti Montedison, oggi ci sarà, come avevo già anticipato, il professor Lotti. Abbiamo dovuto rimaneggiare il nostro calendario, sia in ragione dello slittamento delle udienze, sia in ragione dello slittamento dei controesami; e quindi per noi è irrinunciabile sentire il professor Bush il 9 dicembre, perché viene dall'america, ed il professor (Metloffin), che altrettanto viene dall'America ed ha soltanto la disponibilità per il 22 dicembre. Quindi, il 9 dicembre ,per noi dovrebbe esserci appunto il 22 professor Bush e ritornare il professor Lotti, a completare la sua esposizione su un tema che oggi non farà a tempo ad affrontare; l'11 dicembre dovrebbe esserci il professor La Vecchia e con ogni probabilità nuovamente il professor Lotti, a complemento ed integrazione; dopodiché noi saremmo pronti per l'esame degli singoli casi, che inizierà quando saranno conclusi i controesami che sono stati oggi annunciati; quindi, o lo stesso 22 o ad un'udienza successiva.

 

Presidente: Per l'11, allora noi avremmo solamente La Vecchia e Lotti. Ma la Vecchia?

 

Avvocato Alessandri: E` un epidemiologo.

 

Presidente: E prenderà davvero gran parte della giornata?

 

Avvocato Alessandri: Guardi, Presidente, il nostro impegno è sempre stato quello di consentire a lei di riempire le udienze che sono state programmate; quindi, nel caso si esaurisse nella mattinata o nel primo pomeriggio, cominceremmo con le premesse generali alle esposizioni dei singoli casi; quindi con l'intervento degli altri consulenti professor Massimo Colombo, professor Colosio, dottor Osculati, ed eventualmente il professor (Coldari). Se mi lascia la parola ancora per due minuti, volevo, per brevità, dire due cose. Uno: anch'io ho ricevuto, da parte del dottor Pietro Comba, la lettera che adesso ha appena citato il Pubblico Ministero, dottor Casson, e quindi le chiedo, signor Presidente, di voler autorizzare l'estrazione di copia di questo dischetto, sperando che questa volta sia quello con il database e senza virus. La seconda cosa che volevo dire era fornire un attimo al Tribunale un quadro dell'esposizione che sarà svolta dai consulenti Montedison. E, innanzitutto, precisare che alcuni consulenti, almeno nella fase dell'esame, ritorneranno in tempi diversi, come le ho appena anticipato relativamente al professor Lotti, per consentire un'esposizione in ordine logico dei vari gruppi di temi che noi intendiamo affrontare. Anticipo subito che, come ho detto prima, questo slittamento delle udienze, e purtroppo gli impegni personali, talvolta anche ragioni di salute molto gravi di alcuni dei nostri consulenti, hanno comportato, almeno per il momento, a fare a meno della loro presenza; non facciamo delle rinunce formali, le faremo probabilmente alla fine dell'esame. Oggi, per esempio, avrebbe potuto esserci il professor Cabral; non è presente per ragioni di impegni professionali che non ha potuto rinviare. Volevo dire, a questo punto, però, qualche cosa riguardo, appunto, allo svolgimento generale dell'audizione dei nostri consulenti, anche per segnalare come i nostri consulenti si collocano rispetto a quanto abbiamo già sentito dai consulenti dell'Enichem ed anche in sede di controesame. Ovviamente la nostra prima preoccupazione è quella di non essere ripetitivi nei confronti del Tribunale e quindi di non trattare questioni che sono già state abbondantemente approfondite, non soltanto per una ragione di economia processuale o per ragioni estetiche, ma perché riteniamo di dover attirare l'attenzione del Tribunale, abbiamo bisogno dell'attenzione del Tribunale su dei temi che riteniamo in gran parte nuovi. Finora c'è stata una discussione centrata su questioni di carattere generale, almeno in gran parte - a parte l'esame dei casi -, talora con concetti di notevole rarefazione; siamo partiti da una astratta correlabilità delle relazioni di Bai e Berrino, e senza dubbio l'epidemiologia ha avuto finora un ruolo di grande protagonista, portandosi ovviamente dietro di sé una serie di problemi molto complessi, impegnativi, di natura epistemologica, e basterebbero quelli, e relativamente alla nozione di causa. Ora, questa Difesa, con i suoi consulenti, non intende affatto, evidentemente, né accantonare e né diminuire l'importanza dei contributi che sono stati fin qui portati; anzi, utilizzarli; ma prospettare al Tribunale un'impostazione diversa, o se vogliamo uno sviluppo delle impostazioni fin qui seguite. Un'impostazione che tiene conto anche che finora abbiamo sentito linguaggi diversi, l'incontro di saperi diversi, saperi e linguaggi talora in evoluzione tra di loro. Come abbiamo avuto occasione, per esempio, di sentire a proposito della medicina legale. Ed allora vorremmo richiamare, in particolar modo con i nostri consulenti, l'attenzione del Tribunale sul fatto che le varie discipline che finora abbiamo sentito esporre dai diversi consulenti, hanno anche diversità di statuti epistemologici e soprattutto diversità di finalismi e di premesse. Fra tutti, cito soltanto la differenza che c'è tra un'impostazione volta alla prevenzione ed un'impostazione volta alla diagnosi; un'impostazione volta alla salute della popolazione ed un'impostazione volta alla salute degli individui. Ecco, signor Presidente, non le rubo altro tempo; voglio soltanto dire, la nostra prospettiva, dei nostri consulenti, è centrata sulla diagnosi clinica delle malattie; è un contributo fondamentalmente di carattere medico, medico clinico. Questa Difesa non si nasconde e non dimentica che in questo processo ci sono fattispecie molto ampie, che riguardano l'incolumità pubblica; fattispecie che io mi sono permesso di chiamare in altre occasioni "fattispecie ombrello"; ma, evidentemente, il cuore di questo processo - almeno per come la vediamo noi - è che, sul tavolo del Tribunale, nel fuoco dell'accertamento, non possono non esserci una serie numerosissima di patologie neoplastiche e gravi e non. Ed allora, l'oggetto principale dell'accertamento che noi vogliamo cercare di condurre davanti a questo Tribunale, con mezzi, come dirò tra un momento, molto limitati, e dei quali siamo perfettamente consapevoli, e vorremmo che lo fosse anche il Tribunale, l'oggetto dell'accertamento deve essere necessariamente la malattia, la malattia dei singoli. O meglio, se e quali sono i malati; e rispondere eventualmente alla seconda domanda, se l'esposizione alle sostanze di cui è processo è stata causa della loro malattia. Peraltro, senza il primo approfondimento, approfondimento serio e scientificamente attendibile, metodologicamente corretto, il resto è totalmente vano, ad avviso di questa Difesa. E` un approfondimento che, per la Difesa Montedison, ha ampiezza sicuramente maggiore di quello della Difesa Enichem, perché Montedison parte nel suo capo di imputazione dai primi anni '70 fino almeno al 1983 e seguenti; ha un numero di patologie riferite agli imputati, nel capo di imputazione, estremamente numeroso; questa Difesa l'aveva fatto ben presente, sin dall'udienza preliminare, quando aveva detto che era quasi impossibile, anzi per me personalmente impossibile prendere conclusioni, in assenza di una perizia che potesse accertare l'esistenza, la natura, le cause della malattia. A questo risultato non si è potuti giungere in quella sede, ancorchè noi riteniamo, il rispetto delle regole del Codice, avrebbe dovuto imporre di effettuare allora quella perizia, che avrebbe evidentemente accorciato di gran lunga questo processo. Non stato possibile farlo, non ci è stato concesso. Allora cercheremo di illustrare al Tribunale se e a quali condizioni è possibile compiere questo accertamento sulle carte che sono raccolte nei vari faldoni relativi ai soggetti interessati come persone offese in questo processo. Quindi, noi dissentiamo da un accertamento che sia condotto - accertamento delle malattie - esclusivamente sulle carte o su un confronto di opinioni puramente accademiche sulle varie patologie; non possiamo però, evidentemente, e non vogliamo sottrarci ad un confronto dialettico su questo tema, precisando che, appunto, questo sarà l'oggetto principale della nostra esposizione, sia di metodo e di carattere generale, che occuperà prevalentemente l'udienza di oggi, che non contraddice affatto questa esigenza di concretezza che le ho appena enunciato, ma anzi ne costituisce la necessaria premessa, e seguirà poi l'esame analitico dei singoli casi, che vengono riferiti nel capo di imputazione relativamente alle persone offese. Ecco, mi perdoni signor Presidente se ho fatto perdere tempo per dieci minuti al Tribunale, ma ci tenevo a fornire un quadro complessivo della esposizione che i nostri consulenti sporgeranno.

 

Presidente: La ringrazio, avvocato, è stata molta utile, anzi. Invito il professor Lotti a prendere posto qui.

 

DEPOSIZIONE CONSULENTE 

DR. LOTTI MARCELLO

 

AVVOCATO ALESSANDRI

 

DOMANDA - Professor Lotti, vuole anzitutto dire al Tribunale quali sono le sue qualifiche professionali ed accademiche, ed i settori della sua attività professionale?

RISPOSTA - Io chiamo Marcello Lotti; sono un professore ordinario alla Facoltà di Medicina e Chirurgia dell'Università di Padova, dove insegno medicina del lavoro. La mia attività istituzionale è ovviamente l'insegnamento ed insegno al corso di laurea di medicina e chirurgia ed in alcune scuole di specializzazione. L'altro aspetto della mia attività istituzionale è la ricerca; e, l'argomento a cui mi sono dedicato per molti anni, è sostanzialmente lo studio dei meccanismi di tossicità. La mia attività, invece, più professionale, comporta l'attività clinica, niente di più che l'attività primariale della divisione di medicina del lavoro; ho fatto e faccio parte di numerosi comitati per la valutazione del rischio, legato all'esposizione a sostanze chimiche.

DOMANDA - Professor Lotti, mi pare che lei abbia un curriculum; vuole consegnarlo al Tribunale?

RISPOSTA - Sì.

DOMANDA - Ecco, Presidente, come le avevo anticipato, il professor Lotti cercherà di fornire delle nozioni di carattere generale e, soprattutto, di mettere a fuoco, nei termini più chiari e qualche volta inevitabilmente didascalici, la prospettiva ovviamente medica e clinica rispetto alle problematiche complesse e numerose che sono oggetto di questo processo. Ecco, innanzitutto chiederei al professor Lotti di illustrare, in estrema sintesi, come si articolerà il suo intervento di oggi.

RISPOSTA - Il contributo che vorrei dare a questo processo riguarda un po' il discorso sul metodo; in particolare il metodo clinico. Dalle premesse del professor Alessandri, risulterà chiara qual è la nostra impostazione e quindi perché ritengo opportuno che un approfondimento sul metodo clinico sia necessario, ma soprattutto sia necessario approfondire quelle informazioni tossicologiche e le informazioni epidemiologiche viste con gli occhi del clinico, che non è né un tossicologo, né un epidemiologo, ma che è un cliente di queste due figure professionali. E come queste informazioni vengano sedimentate criticamente dal clinico ed applicate nel singolo caso della diagnosi. Cercherò anche, all'interno di questo discorso, del metodo di fare un discorso sulla distinzione fondamentale che esiste tra i criteri della prevenzione ed i criteri della diagnostica. E questo - io ritengo personalmente - è un punto cruciale. Un punto cruciale perché? Perché, se volete, è il punto che si è evidenziato nella storia della mia disciplina, nella storia della medicina del lavoro. La medicina del lavoro ha delle profondissime radici cliniche; e, negli anni '50, quando in questo paese sono fioriti gli istituti di medicina del lavoro, era una, vorrei dire una depandance della clinica medica. Quindi, i maestri di allora erano dei clinici, ed esclusivamente dei clinici, e si occupavano sostanzialmente della diagnosi e della terapia delle malattie. Negli anni '60 e '70 abbiamo osservato un cambiamento drammatico in questa disciplina, un cambiamento drammatico che è derivato da mille fattori. Primo fra tutti: il movimento operaio in quegli anni che cambiò la visione dei problemi legati alle malattie professionali; ricorderete tutti, con uno slogan che diceva: "No alla monetizzazione della salute". Questo fu il passaggio ad una disciplina che adesso è fondamentalmente preventiva. Naturalmente questo passaggio ha prodotto delle complicazioni anche di natura culturale, in noi che facciamo questo lavoro, perché siamo passati da una metodologia di tipo clinico ad una di tipo preventivo. E, ad un certo punto del mio ragionamento, oggi cercherò di illustrarvi quanto diversi siano questi approcci e come non vadano confusi, come qualche volta ho avuto l'impressione, ascoltando in questo processo abbastanza diligentemente molte delle sedute che sono state fatte. Ecco, questo dal punto di vista generale. Anche dal punto di vista generale, appunto vorrei scusarmi se sarò molto didascalico, qualche volta, ma spero che venga apprezzato questo mio desiderio di chiarire dei concetti che per noi medici sono elementari, forse per i giuristi non lo sono.

DOMANDA - Direi di cominciare subito con il primo punto al quale lei ha fatto cenno, vale a dire: all'interno del discorso sul metodo, che cosa vuol dire relativamente alla diagnosi clinica, visto che lei ne ha sottolineato l'importanza cruciale del concetto di diagnosi clinica nell'ambito dell'accertamento necessario per questo processo?

RISPOSTA - Sì. Io vorrei in questa prima parte definire la diagnosi clinica; vorrei descrivere quali sono gli strumenti che noi usiamo per giungere a questa diagnosi; e come questo punto di arrivo della diagnosi sia una complessa sintesi di elementi valutati criticamente. E quindi, come conseguenza, vorrei mettere alla luce quanto sinora, in questo processo, non è stato fatto sulla base di queste definizioni e di questi criteri.

DOMANDA - Allora, credo che sia indispensabile che lei cominci a dirci qualche cosa sulla diagnosi clinica, sul concetto di diagnosi clinica.

RISPOSTA - Posso avere a prima diapositiva, per cortesia. Queste sono le due definizioni che vengono date, di diagnosi, in un dizionario medico. La prima definizione, parla di arte di distinguere una malattia da un'altra. La seconda definizione, che è analoga, ma non ovviamente uguale alla prima, definisce la diagnosi il determinare la natura di un caso di malattia. Allora, il primo concetto, la prima parola che leggiamo, è arte. La medicina ha alla base la scienza ma non è una scienza. Realizza, cioè, una particolare condizione, che è quella per cui una legge scientifica, stabilita con altri mezzi e dal di fuori della medicina, autorizza un discorso razionale sull'individualità. Quindi, la generalizzazione è lo scopo della scienza, l'analisi del singolo evento è lo scopo della medicina. Io vorrei farvi un esempio banale: una polmonite da gran negativi, una malattia di cui tutti riteniamo di saper tutto. Lo scopo della scienza è quello di indicare che i germi gran negativi - gran negativo è una colorazione particolare che hanno questi batteri e che quindi li identifica - causano la polmonite. La medicina cosa ci dice invece? Ci dice che non tutte le persone infette da gran negativi sviluppano la polmonite; ci dice che il quadro di polmonite del signor A è diverso dal quadro di polmonite di B, C, D, etc.; ci dice che i soggetti A, B, C, D, E, etc., reagiscono in modo diverso alla cura. E` un'arte, perché, alla fine, pur basandosi sulla scienza, come vi dicevo, ad un certo momento la si abbandona; e questa è la cosa più difficile che io incontro nel mio lavoro di docente: cioè di spiegare ai miei studenti quando, di fronte ad un paziente sia arrivato il momento in cui, una spiegazione genuinamente scientifica, ed il metodo scientifico, non si applicano più, e l'empirismo li rimpiazza. Questa è la cosa più difficile, ma è la medicina; e in questo sta l'arte della medicina e giustifica quella definizione. La seconda definizione, ovviamente, contiene concetti della prima, ma focalizza, come nella prima, il concetto di diagnosi differenziale. Che cos'è la diagnosi differenziale? E` un processo alla base del quale sta la raccolta di sintomi e segni, una raccolta critica che richiede una valutazione critica poi di tutte le opzioni possibili di diagnosi, sulla base di categorie di riferimento. Vedremo poi come queste categorie di riferimento possano essere di vario tipo; nel nostro caso, per fare una diagnosi, la categoria di riferimento è l'inquadramento nosologico della malattia, quello che noi chiamiamo l'inquadramento nosologico delle malattie. Nella seconda definizione, inoltre, c'è questa sottolineatura dell'aspetto peculiare dell'esercizio diagnostico, che è quello sul singolo caso. L'ovvio è che, se in una certa popolazione si riscontra un elevato eccesso di una malattia, non significa necessariamente che la malattia di un paziente, che appartiene a quella popolazione, sia esattamente quella malattia. E questo in clinica è un concetto fondamentale. In altre parole, l'elemento epidemiologico, che pur vedremo quanto pesantemente condizionerà il giudizio clinico e quanto fondamentale sia, nella diagnosi però assume un rilievo che non è, a modo mio di vedere - lo spiegherò poi perché -, quello che sembra aver assunto durante questo processo. Quali sono gli strumenti che noi abbiamo per giungere ad una diagnosi clinica? Sono degli strumenti generali molto banali, se posso avere la prossima diapositiva: richiede l'uso di entrambi gli aspetti della logica, l'analisi e la sintesi. Gli strumenti analitici e la loro applicazione, comunque gli strumenti analitici sono numerosissimi. Il loro uso richiede però la conoscenza, da parte di chi li decide, delle famose categorie diagnostiche, nelle quali poi questi segni e questi sintomi andranno a collocarsi. E di questo parleremo immediatamente a seguire. Alcuni di questi sintomi e segni sono essenziali alla diagnosi, altri non lo sono. Certe volte è impossibile stabilire a priori l'essenzialità di uno di questi strumenti, per cui procediamo per stadi, seguendo una certa logica, da strumenti diagnostici generici a strumenti diagnostici più focalizzati. Gli strumenti di sintesi invece anch'essi richiedono la conoscenza di queste categorie in cui collocare i dati analitici, ma soprattutto richiedono una notevole capacità critica. Il giudizio critico sulla validità degli strumenti sono adeguati? Qual è il loro valore intrinseco? Qual è la probabilità di errore? Un giudizio critico sull'adeguatezza delle categorie nosologiche, se siano o meno adatte ad accogliere questo caso di malattia. E, infine, come si è detto qui ripetutamente, l'applicazione delle leggi generali e del criterio probabilistico. Ed infine va sottolineato un ulteriore aspetto nella diagnosi clinica in senso generale, che oltre all'analisi e la sintesi, che sono sottolineate in questa diapositiva, anche il fattore umano influenza il giudizio diagnostico. Abbiamo a che fare con una persona che soffre. E non c'è dubbio quindi che, accanto alla scienza e all'empirismo, che vi ho appena descritto, anche le doti umane e di sensibilità del medico, qualsiasi sensibilità, possono aiutare in molti casi. Possono aiutare a comprendere ciò che determina, ad esempio, la percezione di un sintomo; possono aiutare o a influenzare addirittura la scelta di uno strumento da usare. In altre parole, criteri umani soggettivi, sia da parte del paziente, che da parte del medico, in ultima analisi influenzano il giudizio diagnostico.

DOMANDA - Professore, mi pare che fin qui lei ci abbia illustrato i termini generali del concetto di diagnosi clinica e gli strumenti ancora definiti in termini generali per arrivare a formulare una diagnosi. I dati analitici essenziali o meno essenziali che sono necessari nello specifico. Ecco, a questo punto le chiederei: questi dati come vanno raccolti, per poter correttamente giungere a formulare una diagnosi?

RISPOSTA - Certo, se posso avere la prossima diapositiva. Qui sono elencati quei dati che vanno raccolti. Vedete l'anamnesi, l'esame obiettivo, i test di laboratorio, le tecniche di immagine, l'istopatologia. Esiste ovviamente una logica, alla quale attenersi per raccogliere questi elementi e sostanzialmente nella pratica clinica ce ne sono due di logiche. La prima è quella del criterio della raccolta ordinata e sistematica di tutti gli elementi possibili per arrivare ad una diagnosi. Un lavoro da certosini. Un altro approccio invece è quello di stile anglosassone, che si chiama problem solving, cioè soluzione del problema. In questo caso il medico si focalizza sui sintomi attuali del paziente, che rappresentano il cuore della sua indagine; e da lì si diparte a controllare, a raccogliere altri sintomi ed altri segni a soluzione di quel problema, così com'è focalizzato inizialmente dal paziente. I due problemi sono entrambi validi, entrambi largamente praticati e non esclusivi, ovviamente. Comunque, all'interno di questi elementi, ci sono dei dati analitici che sono essenziali, ed invece dei dati analitici che forse, in molte circostanze, non lo sono. Uno degli elementi essenziali, a mio modo di vedere, è l'anamnesi. Se posso avere la prossima diapositiva: dà una definizione di anamnesi. L'anamnesi è più che l'ordinata raccolta dei sintomi attuali, di malattie pregresse e di informazioni sugli aspetti fisiologici e sociali di un paziente. L'anamnesi è un atto medico che deriva dalla interazione tra medico e paziente e che richiede, da parte del medico, conoscenza, esperienza, pratica, doti umane, doti comunicative. E` solo da questa integrazione, tra il medico ed il paziente, che il medico capisce il valore della informazione soggettiva; e l'informazione soggettiva è alla base della diagnostica. E` il primo movens, è ciò che innesca il processo diagnostico. E solo in questo modo il medico può esprimere un giudizio preliminare che poi influenzerà, in modo importissimo, la pianificazione del suo lavoro successivo. Vi faccio un esempio banale. Viene da me un paziente, e dice: "Mi manca il respiro". Dall'anamnesi io posso orientarmi verso un tipo di patologia, piuttosto che un tipo di un'altra; gli chiederò: "Ma perché? Come ti manca? Quando succede?". Allora lui mi dice: "Beh, improvvisamente mi viene la tosse e poi comincio a non respirare più"; ed un altro mi dirà: "Sono molti mesi che, un po' alla volta, mi accorgo che non riesco più a fare tutte le scale che dovevo fare". E via di questo passo. Bene, nel primo caso mi orienterò, sulla base solo di queste domandine, su una malattia di tipo asmatico; nel secondo caso, per esempio, tra le altre, potrei orientarmi per una malattia di tipo fibrosi polmonare. Quindi, l'anamnesi è un cardine della procedura diagnostica. Nel caso poi della medicina del lavoro, l'anamnesi è essenziale e talora sufficiente per una diagnosi eziologica. Le conoscenze che il medico deve avere per fare un'anamnesi generale sono ancora quelle categorie nosologiche di cui accennavo prima. Le conoscenze che il medico del lavoro deve avere, per fare una appropriata anamnesi lavorativa, sono i cicli lavorativi; altrimenti non sarà in grado di individuare quali sono i fattori di rischio ai quali questo soggetto è esposto. Se posso avere la prossima diapositiva, mi scuso perché forse è troppo piena, ma sono elencate tutta una serie di domande fondamentali che il medico deve fare nella raccolta dell'anamnesi lavorativa. Deve fare un elenco, in ordine cronologico, di tutte le attività lavorative svolte dal soggetto; deve descrivere in dettaglio il posto di lavoro; la mansione; una tipica giornata di lavoro; elencare la presenza delle sostanze dell'ambiente; descriverne gli usi; descrivere le misure protettive, se presenti; descrivere le condizioni microclimatiche e di ventilazione del posto di lavoro; descrivere se vi sono i programmi di igiene industriale, di monitoraggio biologico, di sorveglianza sanitaria; eventuali pratiche assicurative iniziate per malattia professionale; ricerche effettuate ed i risultati; ed eventuali contiguità con lavorazioni diverse da quelle svolte, ma che potenzialmente possono rappresentare un rischio. Quindi, anche qui una raccolta puntigliosa, meticolosa, vorrei dire maniacale di queste informazioni. In assenza di queste informazioni al medico del lavoro viene a mancare quello che si chiama in America il silver bullet, cioè il proiettile d'argento per fare la diagnosi. Ma non solo l'anamnesi lavorativa è essenziale, ci sono parti dell'anamnesi tradizionale, diciamo, che anche lì possono aiutare il medico del lavoro nel difficile compito di una diagnosi di malattia professionale. Se posso avere la prossima diapositiva. Nell'anamnesi fisiologica, che è quella parte dell'anamnesi nella quale si raccolgono le abitudini di vita, le abitudini alimentari, i vizi - perché no - del nostro paziente, sono elementi fondamentali quando - e ne abbiamo avuto esempio già in questo processo - per esempio abitudini alimentari, quale consumo alcoolico, e che importanza possa avere questo elemento nel dirimere problemi diagnostici, qualora ci sia esposizione anche a sostanze di altro tipo. L'anamnesi patologica remota è evidente, anche qui interessa molto questo Tribunale, ne ho capita l'importanza giuridica: per esempio che, quando si parla di concausa dal punto di vista penale, credo di averlo capito così, forse mi sbaglio, concausa o causa non cambia molto. Quindi, capire se una patologia preesistente o comune, influenza o no, e come, un'eventuale patologia professionale, diventa un elemento cardine anche in questa sede. E, infine, altre varie informazioni. In conclusione, io ritengo - e non solo io - che l'anamnesi sia un atto medico irrinunciabile. Con l'anamnesi il medico scopre molte cose della malattia che affligge il paziente, ma non ultimo - che forse è meno rilevante in questo processo, ma che per noi è molto importante - scopre anche qualche cosa del paziente. Il secondo elemento nella parte analitica, diciamo, della diagnostica è l'esame obiettivo. Cos'è l'esame obiettivo? E` la visita. La necessità dell'esame obiettivo nasce ovviamente dal contrasto tra il livello di comprensione soggettivo e quello che deriva dall'osservazione. E, quindi, a questo punto è necessaria la conoscenza delle categorie nosologiche, perché la raccolta di questi segni verrà fatta in un modo, piuttosto che in un altro, sulla base di queste conoscenze. Ed allora perché l'esame fisico, perché l'osservazione, sono necessarie? Sono indispensabili per arrivare ad una diagnosi. Uno, perché un segno ha certe caratteristiche: deve essere caratterizzato. Abbiamo sentito, per esempio, un segno, molte volte: epatomegalia. Ma non basta. Quanto, dove, la consistenza del fegato, la regolarità del margine, sono tutte aggettivazioni a questo segno che sono di rilevanza clinica fondamentale. E poi perché la presenza di un segno, associato o meno ad altri segni, permette l'interpretazione diagnostica, aiuta nella diagnosi differenziale. Vorrei farvi un esempio di una malattia di cui si parla in questo processo: il fenomeno e/o la malattia di Raynaud; se posso avere la prossima diapositiva. L'esame obiettivo di un paziente che lamenti i sintomi caratteristici di questo, che abbiamo già sentiti e non ripeto, è fondamentale che ha questo riscontro anamnestico; è fondamentale che, a vedere le dita bianche o le dita blu, quando esposti al freddo, è essenziale che sia associato alla ricerca di altri sintomi, se vogliamo fare una diagnosi differenziata. E, allora, per esempio, lo guardo in faccia. Se lo guardo in faccia ed ha un eritema al naso ed alle guance, già mi oriento per una origine della malattia di tipo malattia del collagene: questo soggetto potrebbe avere un lupus. Gli guardo la cute, per vedere se ha un indurimento di questa cute, se ha una sclerodermia; per cui posso pensare a varie ipotesi, per cui la sclerodermia si associa alla malattia, al fenomeno di Raynaud. Devo esaminargli i polsi periferici. Se non gli esamino i polsi periferici, non saprò mai se quel fenomeno sia legato - lo saprò, lo saprò dopo, ma lo potrei già sapere a quel momento -, se il fenomeno è legato per esempio ad una arterite, ad un'infezione periferica delle arterie od a qualche altro fattore di tipo ostruttivo. Un esame neurologico anche qui è fondamentale, perché sappiamo che la elasticità e la funzionalità della parete arteriosa è modulata da fattori neurogeni; e quindi, in presenza, che so io, di una neuropatia periferica, è evidente che il fenomeno di Raynaud, può riconoscere una causa. Quindi, in altre parole, l'esame obiettivo è un altro degli elementi fondamentali. Mi si può obiettare che sia l'anamnesi che l'esame obiettivo, in realtà, siano elementi molto variabili, perché variano da medico a medico. Quindi, le limitazioni, per ciò che riguarda la loro riproducibilità e la loro variabilità, sono limitazioni importanti. Però, a mio avviso, queste limitazioni, in termini di riproducibilità e di variabilità, non riducono l'importanza dell'anamnesi e dell'esame obiettivo nel ragionamento clinico; anzi, a mio modo di vedere queste limitazioni sottolineano quanto critica sia la curatezza con la quale l'anamnesi deve essere raccolta e l'esame obiettivo deve essere effettuato. Altro elemento, di questi strumenti diagnostici, sono i test di laboratorio. Anche qui ormai, al giorno d'oggi, nella medicina moderna, si tratta di strumenti essenziali; anche qui, nella scelta dei test da effettuare, la conoscenza delle categorie nosologiche è essenziale. Ma, soprattutto, è essenziale la valutazione critica. Nella prossima diapositiva ci sono gli elementi fondamentali con cui noi valutiamo un test di laboratorio. Uno deve essere congruente; deve essere congruente con il quadro clinico e deve essere congruente con gli altri indici di laboratorio. Vi farò un esempio molto banale: se io ho un paziente che è itterico, cioè ha una colorazione gialla della cute, gli faccio la bilirubinemia, che è la causa di questo colore giallo, e la trovo normale, c'è qualcosa che non funziona. Quindi, devono essere congruenti. Dobbiamo conoscere la variabilità. Abbiamo già sentito, per esempio, la variabilità all'interno di un singolo soggetto, quella che noi chiamiamo variabilità intraindividuale, per cui noi, la glicemia per fare un esempio, abbiamo un valore diverso ad ogni ora della giornata, e la variabilità interindividuale. Ed anche di questo abbiamo già sentito ampiamente, su molti degli indici cosiddetti di funzionalità epatica, di quanto possa variare. E, infine, dobbiamo riflettere criticamente sulla specificità del test ed il valore che vogliamo dargli. Abbiamo già sentito questo. Su questi discorsi dei test, in particolare di quelli di funzionalità apatica, ritornerà il professor Colombo; la specificità è fondamentale, perché abbiamo visto che, per esempio, le transaminasi non sono un test molto specifico; e sappiamo anche che i test specifici in laboratorio sono tutto sommato una rarità. Altro strumento di analisi sono le tecniche di immagine. La prossima diapositiva. Le tecniche d'immagine vanno usate con molta cautela; questa è la raccomandazione che questo libro di medicina - che è il libro sul quale tutto il mondo studia medicina interna -, la disponibilità di tecniche di immagine ha in gran parte sostituito l'uso di tecniche invasive. Queste metodiche dovrebbero però essere usate con giudizio. Perché? Perché sono sostanzialmente ancora delle metodiche dipendenti dall'operatore. L'esempio più classico, in clinica, è l'ecografia. L'ecografia che, voi sapete, si è sviluppata negli ultimi venti anni; ha innanzitutto migliorato la tecnologia, e quindi le immagini sono sicuramente migliorate, ma ancora è strettamente dipendente dall'operatore. Per esempio, vi faccio un esempio: il chirurgo vascolare, che deve sapere in anticipo dove andare a mettere le mani, vuole che l'ecografia dei vasi sovraortici, per esempio, venga fatta da lui e da nessun altro. Per questo tipo di problemi. E quindi, per fare un esempio sull'ecografia epatica, di cui abbiamo parlato ampiamente, probabilmente all'inizio dell'uso di questa tecnica, la presenza di una certa iperriflessia dell'ultrasonografia, non poteva indirizzare verso una diagnosi di steatosi; adesso la tecnologia è migliorata, l'operatore, se è bravo, forse una diagnosi di steatosi la può fare. Ma di questo io penso parlerà più ampiamente il professor Colombo. Io solo volevo sottolineare anche qui l'acquisizione critica di questi elementi, per giungere ad una diagnosi. E, infine, l'istopatologia. Anche qui l'istopatologia è uno strumento essenziale per la diagnosi di alcune malattie. Sempre lo stesso nostro libro di studio ci dice che la diagnosi di tumore, per esempio, si affida alla biopsia. La diagnosi non deve mai essere fatta senza avere ottenuto il tessuto; i test diagnostici non invasivi non sono sufficienti per definire cancro un processo patologico. E questo è vero anche per altra patologia oggetto di questo processo, per esempio una certa forma di patologia epatica, cronica, dov'è indispensabile. per fare una diagnosi, la biopsia epatica. Anche in questo caso, nell'istopatologia, il risultato è operatore dipendente. Cosa facciamo per ovviare a questo problema? Vi ho detto come fa il chirurgo; vi dico come facciamo noi per l'istopatologia. Innanzitutto è pratica consolidata il confronto sistematico sul vetrino tra il clinico che cura il paziente ed il patologo che legge il vetrino. Se i due restano separati, come lo sono stati in passato, ad un'interpretazione meno operatore dipendente di un preparato istologico, non si giungerà mai. Ed il secondo criterio è quello del confronto tra i patologi. Lo stesso vetrino può venire interpretato in modo diverso, da diverse persone; ed è prassi, in casi particolarmente complicati, far circolare, e Terracini me lo confermerà, c'è un via vai di vetrini per tutto il mondo, di modo che i patologi che lo leggano possono giungere ad un consenso diagnostico.

DOMANDA - A questo punto mi sembra che lei abbia illustrato quelli che sono gli strumenti, come lei li ha definiti, utilizzabili dal medico, per avvicinarsi a poter formulare una diagnosi clinica. A questo punto bisogna però arrivare alla sintesi di tutte le informazioni ricavabili da questi strumenti. Come ci si arriva?

RISPOSTA - Vediamo come si arriva appunto a questa sintesi diagnostica; la prossima diapositiva. Ci si arriva, come è indicato in questa diapositiva, con l'analisi critica dei sintomi e dei segni e con la categorizzazione delle malattie. Ora, dell'analisi critica dei sintomi e dei segni, vi ho già accennato or ora, anche se in termini generali; vediamo di allargare un po' questo concetto, con la categorizzazione delle malattie. E` noto che, in ambito medico, esistono diversi tipi di categorizzazione delle malattie. Ognuna di queste categorizzazioni ha una logica diversa, perché anche all'interno dell'ambito medico dipende dall'uso che vogliamo fare di queste categorizzazioni. Ad esempio: nella prossima diapositiva possiamo definire categorizzare le malattie a scopo statistico. Questo è il manuale di classificazione delle malattie internazionale che recita così: "Una classificazione delle malattie può essere definita come un sistema di categorie, alle quali vengono assegnate le varie entità morbose, secondo criteri stabiliti. Vi sono numerosissimi criteri che dipendono dalle scelte del ricercatore. L'obiettivo di questa particolare classificazione è l'archiviazione, la tabulazione, l'accesso ai dati". Ecco, questa, per esempio, è una classificazione che non serve alla diagnosi; e lo abbiamo visto in questo processo, con le difficoltà che sono state evidenziate un po' da tutti, nella codifica delle malattie; perché la codifica delle malattie serve ad un'altra cosa: serve all'archiviazione, alla tabulazione, all'accesso ai dati; serve per motivi di statistica sanitaria; non serve per motivi diagnostici. Ed abbiamo altre categorizzazioni. Per esempio, nella prossima diapositiva, il triage. Cos'è il triage? Il triage è un sistema pratico che, per motivi pratici ed organizzativi, divide i pazienti che si presentano ad un Pronto Soccorso in queste tre categorie: paziente che non ha speranza di guarigione, che non c'è possibilità di intervento; paziente che necessita di terapia immediata; paziente che può aspettare. Questo sistema lo hanno inventato i medici di Napoleone, quando in battaglia gli arrivavano contemporaneamente centinaia di feriti e dovevano decidere la priorità. Io non vorrei che sembrasse che sto facendo un discorso cinico, ma questo è quello che è successo, è quello che è tuttora. Allora, i medici di Napoleone hanno cercato di organizzarsi in modo, con questi criteri, che non sono, come voglio sottolineare, diagnostici, ma semplicemente organizzativi. Questo è sostanzialmente quello che succede tutt'oggi in tutti gli ospedali di Pronto Soccorso: esiste il programma di triage, che stabilisce le priorità; e naturalmente questo non è noto al pubblico e risulta, come spesso abbiamo visto, non voglio assolutamente fare l'avvocato difensore degli Ospedali e dei Pronti Soccorsi, ma tutte quelle polemiche che quotidianamente noi leggiamo sulla stampa, sui tempi di attesa ai Pronti Soccorsi, in gran parte, molte volte, sono giustificate da questi programmi che sono legati alla limitatezza dei medici ed infermieri a disposizione e la massa di clienti che arrivano. Queste però non sono categorie diagnostiche. Vi ho fatto due esempi per dimostrarvi che ce ne sono tantissimi di modi di categorizzare le malattie. Qual è la categoria diagnostica? E` l'intera nosologia delle malattie. E' l'indice - la prossima diapositiva che si avete male - di un libro di medicina. Queste sono le categorie. Per formulare questa categorizzazione non c'è una logica; e lo dimostra il fatto che voi vedete che alcune malattie sono raggruppate per causa - le malattie infettive -, altre malattie sono raggruppate per organo - le malattie del fegato -, quindi non c'è una logica nella categoria nosologica delle malattie. L'unica che c'è è di essere onnicomprensiva, in modo che tutte le malattie, che noi osserviamo tutti i giorni, possano trovare una loro collocazione. Poi, all'interno di queste categorie, possiamo avere delle sottocategorie, anche queste atte a trovare la giusta collocazione, il caso che stiamo osservando, ed atte a facilitare quindi la diagnostica differenziale. Nella prossima diapositiva l'esempio è appunto ancora ad una malattia di cui si parla qui, voi vedete che il fenomeno di Raynaud è associato a numerose categorie nosologiche: alle malattie del collageno, che è il tessuto di supporto; alle malattie delle arterie; nella ipertensione polmonare primitiva; ad alcune malattie neurologiche; ad alcune malattie ematologiche; ai traumi; all'esposizioni a farmaci ed a sostanze chimiche. Quindi, voi vedete che, all'interno della categoria fenomeno di Raynaud, possiamo avere delle sottocategorie che ci facilitano la collocazione di questa malattia, che stiamo osservando adesso, in questo paziente, in una di queste categorie. Si arriva quindi al giudizio di diagnosi che, essendo un giudizio, è ovviamente influenzato da componente soggettiva, che è quella del medico, e verrà espresso in termini probabilistici. Va anche però sottolineato il fatto che il giudizio clinico, come tale, non è un calcolo probabilistico formale. Si è cercato di ovviare a questo; qualcuno ci suggerisce di quantificare la probabilità di una diagnosi. In realtà il medico è riluttante a farlo e di solito usa pochissime categorie statistiche: poco probabile, molto probabile. Si è cercato di ovviare a questo anche con la cosiddetta evidence based medicin. Che cos'è? E` la medicina basata sull'evidenza, cioè un tentativo di dare rigore matematico, se vogliamo, scientifico, alla diagnosi ed alla terapia, nel tentativo di superare questa difficoltà di un giudizio probabilistico non formale, qual è quello che noi attualmente esprimiamo. In realtà questa cosiddetta evidence based medicine ha raggiunto solo alcuni dei suoi scopi, e non tutti. Nella terapia sicuramente li ha raggiunti. I grandi tries clinici, cioè i grandi esperimenti clinici che coinvolgono migliaia di pazienti, sulla base di protocolli rigorosi, di calcoli statistici rigorosi, etc., sicuramente ha avuto un grande successo. Adesso noi sappiamo quali sono le linee guida terapeutiche, se certe terapie hanno effetto, se sono leggende o cose di questo genere. Il tries clinico è, per intenderci, quello che è successo nel caso di Better. Per quanto riguarda la diagnosi, invece, questa evidence based medicine non ha avuto analogo successo, vale ancora il criterio: io vado dal medico più bravo, se posso. Che è, tenete presente, un criterio che è stato anche misurato, per esempio per i chirurghi; è stato dimostrato che c'è il chirurgo che ha la manina buona ed il chirurgo che non ce l'ha. Ed i risultati dipendono dalla manina. Noi stessi, nella nostra pratica quotidiana, andiamo dal medico che ne sa più di noi. Quindi, il criterio di affidarsi al medico con maggiore esperienza è ancora il criterio fondamentale. Infine, un allargamento di questi concetti della sintesi diagnostica, ritengo sia necessario quando si voglia fare una diagnosi di malattia tossica. Nella prossima diapositiva sono elencate le domande alle quali bisogna dare una risposta, se vogliamo fare una diagnosi di malattia tossica. La prima domanda è: qual è la malattia del paziente? Abbiamo già visto quali sono i problemi legati alla risposta a questa domanda. La seconda domanda è: che malattia causa la sostanza che stiamo esaminando? E, infine, la sostanza che stiamo esaminando, ha causato questa malattia? Queste sono le tre domande a cui dobbiamo dare risposta. La risposta alla domanda B, che malattia causa le sostanze in oggetto, evidentemente deriva dalle conoscenze cliniche, dalle conoscenze epidemiologiche, dalle conoscenze tossicologiche. La risposta alla domanda C, invece, deriva da che cosa: deriva dalla congruità tra A e B; cioè deriva dalla congruità tra la malattia del paziente che sto osservando e quello della malattia tossica, così com'è conosciuta. E poi deriva dalla valutazione dell'esposizione: devo valutare se l'entità dell'esposizione è stata sufficiente od insufficiente, se la durata, la correlazione temporale tra esposizione e sviluppo della malattia; tutti quegli elementi di cui abbiamo già abbondantemente sentito in questo processo.

DOMANDA - Professore, sulla base di quanto ha fin qui esposto che riguarda l'utilizzazione di questi vari strumenti per giungere alla sintesi diagnostica, può esprimere, sia pure in una prima approssimazione, il tema ovviamente non potrà che essere ripreso successivamente, se questo metodo che lei ha indicato, questa serie di passaggi sono presenti negli accertamenti che sono stati fin qui condotti in questo processo da parte, parlo dell'Accusa e dei consulenti tecnici, delle Parti Civili?

RISPOSTA - A fronte di quanto detto fino a adesso, è ovvio che da parte mia nel rispondere a questa domanda, ma soprattutto nell'analisi di quanto è successo, ci sia un primo motivo di disagio, però è un motivo di disagio, che vorrei sottolineare, è stato espresso da tutti i periti che mi hanno preceduto, indipendentemente dalla loro collocazione in questo processo. E questo senso di disagio deriva dalla insufficienza delle informazioni disponibili e, come ho cercato di illustrare fino a adesso, la difficoltà di arrivare a una diagnosi, ed ancora di più ad una attribuzione eziologica di questa diagnosi. Le informazioni sono talvolta assenti, per esempio manca l'anamnesi, manca un esame obiettivo, oppure sono insufficienti, per esempio la risposta ad un questionario Fulc, che non aveva nessuno scopo diagnostico quella indagine, aveva altri scopi, oppure sono frammentari alcuni esami di 25 anni fa, e poi silenzio, disomogenee nella loro origine, perché raccolte a scopi diversi. Le informazioni che io raccolgo per i controlli periodici sono diverse dalle informazioni che io raccolgo in un ricovero ospedaliero, le quali, a loro volta, sono diverse da quelle che io raccolgo per una pratica infortunistica amministrativa. Sono disomogenee non solo nella loro origine, ma anche nella qualità, per esempio ho illustrato le ecografie, prima. Il problema della variabilità, dell'attendibilità dell'esame nell'arco di questi 25 anni di questa nuova tecnica. Io non voglio discutere assolutamente se ci siano delle motivazioni non mediche che garantiscano l'adeguatezza delle informazioni che abbiamo raccolto fino a adesso. Quanto voglio discutere io invece è un'altra cosa, è se con quanto abbiamo saputo si possa arrivare a una diagnosi, e se sì, se la procedura sia corretta dal punto di vista medico. Questo disagio mi ha portato ad una riflessione sugli aspetti etici della mia professione e di una professione in generale. La domanda che mi sono posto è illustrata nella prossima diapositiva, per cortesia. La legge morale fondamentale è: fai il tuo dovere, il dovere di una professione è l'elemento cruciale dell'etica professionale. Allora mi sono domandato: ho fatto il mio dovere? Sto facendo il mio dovere? Sto formulando una diagnosi secondo i criteri dettati dal mio dovere di medico? Perché tento di fare una diagnosi senza gli elementi essenziali? Dopodiché non ho dato più risposta a queste domande però mi sono sentito in un qualche modo rassicurato perché mi sono risposto: "Va beh, non sono in una situazione ideale, non sono il medico che lavora in un ospedale, che ha attorno tutto ciò di cui ha bisogno e che quindi può fare per benino la sua professione", qui ci sono altre necessità, qui ci sono altre esigenze. Ed allora mi sono chiesto quali necessità, quali esigenze. Se la necessità fosse quella di agire sempre e comunque nell'interesse del paziente - un altro imperativo morale, etico della mia professione - nessun problema, posso e devo soprassedere alle idealità della condizione, ma in questo caso c'è un'altra necessità: un'esigenza processuale in cui si tratta di stabilire un'eventuale colpa, quindi è una necessità che è estranea alla mia professione. Mi sono quindi chiesto quando una situazione ideale cessa di essere tale e diventa un dovere professionale? Generalmente una situazione ideale è quella che non può essere sempre praticata, in ogni luogo, in ogni situazione, con ogni persona. Pertanto, analogamente, una professione valuta una situazione ideale come una sua aspirazione, cioè non è in grado di applicare sempre, comunque e in ogni luogo tale situazione. Ciononostante alcune situazioni ideali diventano doveri ed altre no, perché? Bisogna, a mio modo di vedere, capire le differenze, per cui una situazione ideale resta tale e un'altra si trasforma in dovere. Quelle situazioni che il medico ritiene di poter e dover applicare ad ognuno dei suoi casi, ad ognuno dei suoi pazienti, cessano di essere aspirazioni e vanno considerati doveri. Alcune aspirazioni ovviamente non diventeranno mai doveri, io posso avere aspirazioni di guarire tutti i miei pazienti ma questa è una situazione ideale perché non ci arriverò mai e, a meno che non faccia gravi errori, non ne sarò certamente responsabile se fallisco in ciò. Quindi, alcune situazioni ideali sono diventate dei doveri, per cui formulare una diagnosi, senza elementi fondamentali - e ne ho citati alcuni - mi mette in una situazione imbarazzante dal punto di vista della mia etica professionale. Non ho fatto il mio dovere per raggiungere un giudizio diagnostico su ognuno di questi casi. Io vorrei che si focalizzasse il punto, se io non visito un paziente che viene da me, al di fuori di un Tribunale, vengo accusato di negligenza professionale, perché si deve soprassedere a questa negligenza in questa situazione? Queste sono le domande che mi sono posto. Ciononostante io starò al gioco che mi è stato imposto da queste circostanze, tenterò di fare delle diagnosi, ma con un disagio molto profondo, che deriva dalla percezione che ho di eludere un aspetto fondamentale della mia etica professionale.

DOMANDA - Senta, professore, lei ha illustrato approfonditamene quelle che sono le incompletezze dei dati sulle quali ci si trova ad operare e quindi il conseguente disagio anche di natura etica che lei avverte. Vorrei portare la sua attenzione a questo punto su un altro tema che è stato ampiamente trattato e che lei ha in precedenza sfiorato, vale dire sull'attribuzione eziologica delle malattie, lei ne ha parlato prima all'interno di un discorso molto più ampio relativo alla diagnosi e, ovviamente, i problemi relativi all'attribuzione eziologica trovano la loro collocazione all'interno di vari momenti necessari per giungere alla diagnosi, soprattutto quando lei ha parlato di utilizzazione del sapere che proviene dalle discipline tossicologiche e dalle discipline epidemiologiche. Lei ricorderà che in questo dibattimento più e più volte è stato affrontato il problema dell'eziologia e quindi della necessità di disporre di leggi generali, cosiddette di copertura - ormai questo è il termine entrato nel linguaggio comune - per poter affermare che una certa condizione è causa di un determinato evento e quindi la ripulsa di qualsivoglia atteggiamento soggettivistico o creativo della causalità da parte prima di tutto dei giuristi e credo anche del medico, evidentemente. Ecco, fatta questa premessa, sulla quale lei mi dirà se è per lei condivisibile, vuole dire se questo tipo di cammino, questo tipo di percorso metodologico, è stato seguito nell'attribuzione eziologica che è stata proposta dai consulenti del Pubblico Ministero e delle Parti Civili, relativamente alle varie patologie che sono state esaminate?

RISPOSTA - Certo. Se posso avere la prossima diapositiva riassume i punti che ho trattato fino a adesso e vorrei ad ognuno di questi apporre o opporre quanto è stato fatto fino a adesso, cercando di dimostrare l'inadeguatezza di ciò. Vi ho definito, all'inizio della mattinata, che cosa sia una diagnosi. Bene, quanto prodotto sinora dai periti del Pubblico Ministero e delle Parti Civili, salvo qualche eccezione, non sono delle diagnosi, se vogliamo seguire quella definizione. Perché non sono delle diagnosi? Spesso non si è dimostrato che ci sia una malattia, induzione enzimatica, per esempio, non è una malattia. Spesso le malattie non sono state caratterizzate, si è comunque espresso un giudizio di correlabilità astratta che non è una diagnosi. A pagina 98 del verbale del 19 giugno si parla di malattie per l'induzione enzimatica; a pagina 101 del verbale dell'8 luglio '98, si parla di cirrosi senza caratterizzarla; a pagina 104 del verbale del 17 giugno e nella pagina 61 e seguenti dello stesso verbale si parla di correlabilità astratta, si parla di valutazione clinica fatta sulla carta, tutti processi perfettamente leciti, non diagnosi. Non è mai stata tentata o presa in considerazione la diagnosi differenziale, non sono state considerate tutte le opzioni diagnostiche. Cosa si è fatto? Si è fatto un lavoro, mi si permetta, di tipo ragionieristico - con tutto il rispetto per i ragionieri - di trasposizione acritica da delle categorizzazioni, alcune delle quali non sono della medicina, tipo la monografia dello I.A.R.C., qui insisterò e spiegherò approfonditamente perché le monografie dello I.A.R.C. non sono dei libri di medicina, sono dei libri per altre cose, e hanno trasferito da queste categorizzazioni al singolo individuo affetto da una certa patologia, l'esempio sono i tumori polmonari. Cioè si è fatto il processo inverso a quello che si deve fare, a quello che si fa normalmente in una diagnosi, ed è stato esplicitato in modo chiaro nel verbale del 17 giugno a pagina 152, ove leggo testualmente: "si parte dal presupposto che ci sia un nesso causale tra esposizione e una serie di patologie e si verifica sulle carte se la diagnosi sia coerente con quelle patologie". Esercizio utilissimo non è una diagnosi. Gli strumenti analitici che sono stati usati per la diagnosi clinica, come ho detto, in molti casi mancano. Mi si è detto che l'anamnesi lavorativa l'ha raccolta la Guardia di Finanza e verrà integrata dagli esami dei testimoni, accetto, non trattasi di anamnesi, perché l'anamnesi, ho detto, è un atto medico. Perché non è stata nell'anamnesi valutata l'entità dell'esposizione? Gli elementi per una stima dell'entità dell'esposizione erano a disposizione di tutti, la griglia di Comba e Pirastu, che abbiamo utilizzato anche noi, rappresentava un adeguato strumento per, nel singolo, valutare, stimare l'entità dell'esposizione. Non è stato fatto, eppure non era un documento segreto, pubblicato. Quindi, nell'anamnesi manca l'elemento chiave, ammesso che ci sia un'anamnesi, che è la valutazione dell'esposizione, che, ripeto, è un atto medico, anche se va sottolineato che l'anamnesi non dirà tutto, non dice, come si legge a pagina 8 della versione del 15/09/98 di Bracci: "nei casi in cui non sono disponibili makers di epatite, ci si potrà comunque affidare all'anamnesi". L'anamnesi è proprio una di quelle cose che per l'epatite virale non serve a niente. L'assenza dell'esame obiettivo, qui nessuno ha visitato nessuno e ci fidiamo su quello che è stato detto da altri, da altri, dagli amici degli altri. E ho elencato l'essenzialità dell'esame obiettivo, per esempio facendovi l'esempio del fenomeno di Raynaud. Sempre negli strumenti analitici abbiamo assistito ad una interpretazione vorrei dire postulata dei dati di laboratorio, certamente non critica. Un esempio classico che è frequentemente ricorso in questo processo è la epatomegalia da induzione enzimatica che assurge al ruolo nosologico di malattia, che non ha. Vorrei capire cosa vuol dire a pagina 98 del 19/06/98 testualmente: "la nostra diagnosi esatta è epatomegalia sintomatica da induzione enzimatica". Io spero che me lo spiegheranno. Resta il fatto che l'induzione enzimatica, vorrei spiegare a questo Tribunale di che cosa si tratta, non è una malattia, l'induzione enzimatica è un fenomeno secondario ad uno stimolo chimico, abitualmente, o farmaci o sostanze ambientali, che determina negli epatociti, cioè nelle cellule del fegato un'aumentata sintesi di proteine, queste proteine hanno attività enzimatica, cioè idrolipidi, cioè rompono proteine a loro volta. La induzione enzimatica significa un aumento di questi enzimi epatici indotti da uno stimolo esterno, per esempio un farmaco, soggetti che prendono Fenobarbiton, per esempio, hanno questo fenomeno. Questi enzimi che aumentano in quantità ed efficacia, ovviamente aumentano la loro attività. La loro attività può essere fisiologica, cioè quella di idrolizzare delle componenti endogene nel nostro organismo, oppure, molto spesso, idrolizzare, distruggere, modificare, metabolizzare una sostanza che ci è estranea. Quindi è un processo di adattamento ad uno stimolo, non è una malattia. E` ben vero che l'induzione enzimatica si associa all'epatomegalia perché per accomodare questa ridondanza di proteine l'epatocita si allarga, e quindi l'organo si allarga in toto, ed è altrettanto vero che si associa, non causa, si associa ad un aumento delle gamma glutammiltranspettidasi plasmatiche, ma questo non dimostra che sia induzione enzimatica. Esistono i test per dirci se c'è induzione enzimatica e sono quelli per cui io misuro nelle urine i prodotti di vie metaboliche fisiologiche, cioè di componenti che sono substrati, che sono attaccati da questi enzimi. Se i loro prodotti metabolici aumentano significa che questi enzimi sono più attivi, e questi test sono test di prassi clinica, senza questi test non si può affermare che c'è induzione enzimatica, c'è epatomegalia ed, eventualmente, l'aumento delle gamma GT. In più vorrei dire che io sono andato a consultarmi tutti i database possibili, il cloruro di vinile non è un induttore enzimatico, semmai, a dosi elevate, è un inibitore enzimatico. Quindi vorrei a proposito spiegazioni. Quindi, in conclusione, la parte analitica, nella maggioranza dei casi, è carente e comunque viene interpretata, quando c'è, in modo totalmente acritico e spesso univoco, anzi sempre. Per quanto riguarda l'attribuzione eziologica e la sintesi diagnostica al punto 3, una sintesi diagnostica, salvo qualche rara eccezione, soprattutto da parte dei consulenti delle Parti Civili, non è stata quasi mai tentata e questo contrasta con un'affermazione apodittica che si può leggere a pagina 135 del verbale del 19/06/98: "non abbiamo dato diagnosi incerte". Io avrei dei commenti molto seri da fare a questo, comunque si è fatto qualcosa d'altro, rispettabilissimo, ma improprio se vogliamo fare delle diagnosi. Si prenda, ad esempio, la definizione che è stata di epatopatia cronica e la griglia che è stata usata per definirla. Due o tre segni o sintomi ripetuti entro un certo periodo di tempo, sulla base di questa griglia l'epatopatia cronica è stata diagnosticata. Il professor Colombo vi spiegherà cos'è un'epatopatia cronica, certamente questi non sono dei criteri diagnostici, possiamo usarli per vari motivi. Se io ho dei pazienti a cui sperimento un farmaco per il fegato posso usare questi criteri per seguire l'andamento della terapia, avendo già fatto la diagnosi, ma per questo non sono strumenti da clinica, possono essere usati in epidemiologie, perfetto, benissimo, non sono usati in clinica, perché a quel punto non ci sarebbe più bisogno del medico, il computer che mi dà i dati del laboratorio, tra i dati anormali, epatopatia cronica. Ma la domanda che vorrei fare è questa: se ci fosse un sospetto diagnostico veramente forte, in un paziente come quello che ho sotto il naso qui, che ha mostrato 100 unità litro, cioè un valore appena superiore di gamma GT tre volte nell'arco di vent'anni, procedereste ad una diagnosi più accurata? E la diagnosi più accurata è la biopsia. Sarebbe giustificato dal punto di vista professionale che io ritenessi questi elementi un sospetto diagnostico talmente forte da giustificare una biopsia epatica? Andrei nei guai. Ed allora il sospetto diagnostico che io ho da clinico, di fronte ad un caso di questo genere è estremamente debole, e cosa faccio? Tranquillizzo il paziente, ripeto gli esami, lo seguo, certamente non gli faccio la biopsia perché il sospetto è estremamente debole, ed allora perché un sospetto diagnostico debole nella pratica clinica diviene qui una certezza diagnostica? Questo non l'ho capito. Sempre riguardo alle epatopatie, perché sistematicamente sono stati ignorati altri segni clinici che avrebbero orientato qualsiasi medico ad una diagnosi diversa? Ad esempio, ho qui un altro caso di un paziente, gastroresecato, con pancreatite, con anemia macrocitica, tutti i segni caratteristici della malattia alcoolica, perché non mi sono indirizzato verso questa diagnosi, che tra l'altro è stata quella di tutti i ricoveri ospedalieri che ha avuto? Perché sono state ignorate? Sulla base degli elementi che ho detto prima, sono elementi dell'esame obiettivo, degli strumenti assolutamente necessari per arrivare a una diagnosi. Certamente se avessero pesato in modo critico tutti questi fattori avrebbero espresso un giudizio di probabilità certamente più razionale e non un giudizio di correlabilità astratta che, a mio modesto parere, sulla base di quello che ho detto prima, avrebbero dovuto rifiutarsi di formulare. Ed infine per l'attribuzione eziologica delle malattie, come ho detto molte volte, l'attribuzione eziologica deve rispondere a tre domande, la prima è: che malattia ha questo paziente? Bene, ho detto che molte volte non c'è malattia. Altre volte la malattia, ho detto, non è caratterizzata, vi leggo uno stralcio del verbale dell'08/07/98 a pagina 101: "la sostanza non cambia, c'è una grave patologia epatica che se non è cirrosi, è molto simile alla cirrosi, si presenta come cirrosi e può essere diagnosticata normalmente dal clinico come cirrosi". E` una diagnosi questa? E` una caratterizzazione della malattia? La seconda domanda: quale malattia causa la sostanza di cui stiamo dibattendo? Allora, nel caso dell'epatopatia, la prossima diapositiva, io so che esistono tante forme di malattia epatica e quindi mi pongo il problema da medico: come distinguo una malattia epatica da un'altra? In base alla definizione, prima diapositiva di questa mattina. C'è il polimorfismo, come è stato invocato qui, delle malattie sia dal punto di vista clinico, che dal punto di vista morfologico, ma un conto è ammettere l'esistenza del polimorfismo e un conto è giustificare con il polimorfismo l'assenza di un tentativo di distinguere una malattia da un'altra. La malattia da cloruro di vinile del fegato ha le sue caratteristiche. E` una malattia che nel suo stadio finale è caratterizzata da una fibrosi portale e sottocapsulare non cirrotica. Arriveremo ad una visione anche di quanto sto dicendovi, questa è la definizione che danno tutti gli autori. La prossima diapositiva: questo è il primo importante lavoro sulla fibrosi epatica del CVM, un quadro particolare di fibrosi progressiva del tratto portale, con modesta fibrosi intralobulare ed importante fibrosi capsulare. La componente infiammatoria, la componente epatocitaria non è presente in modo così clamoroso, ha un aspetto che, se c'è, è minore e secondario. C'solo un lavoro che non è un lavoro molto attraente, e lo descriveremo anche, di Lelbach, il quale descrive 21 casi clinici. Di questi 21 casi clinici non c'è una diagnostica differenziale, non c'è l'anamnesi, non si capisce se li abbia visti lui o li abbia visti qualcun altro, se abbia visto i pazienti, le cartelle o i vetrini. Descrive dei casi di angiosarcoma del fegato, ma io sto parlando in questo momento dell'aspetto fibrosi, che può essere presente anche nel quadro di malattia neoplastica. Quindi, viene descritta come fibrosi portale non cirrotica, vedremo poi quelle cirrosi quando sarà il momento del lavoro di Lelbach, una fibrosi non cirrotica. Quindi le affermazioni, per esempio, che di queste vorrei spiegazione, che si leggono a pagina 77 del verbale del 12 giugno, si afferma: "abbiamo incluso la cirrosi epatica perché, pur essendo l'evidenzia epidemiologica un po' dubbia, nel senso che non c'è una clamorosa evidenza di mortalità elevata per cirrosi, abbiamo considerato che il tumore del fegato in molti casi rappresenta l'evoluzione della cirrosi. Come dire in quanto ci sono tanti adenocarcinomi epatici da cloruro di vinile, e il tumore epatico deriva dalla cirrosi, allora anche le cirrosi sono da CVM. Sembra che in questo esercizio di diagnostica differenziale qualsiasi epatopatia vada bene, e non è così, perché ogni malattia è diversa da un'altra. Nel caso dei tumori cosa è stato fatto? Il procedimento è stato analogo, ma con una differenza fondamentale. Non tutti i tumori vanno bene, ma solo quelli che indica lo I.A.R.C.. Però si è dibattuto a lungo perché tutta la letteratura seguente, che smentisce le conclusioni dello I.A.R.C., parlo di letteratura epidemiologica, è stata o ignorata o criticata o ritenuta non attendibile. E quindi cosa è stato fatto? Non solo è stata usata la monografia dello I.A.R.C., come ho detto prima, come un libro di medicina, ma hanno dato una lettura mistica di questo libro, ed uso l'aggettivo mistico perché una lettura mistica è quella per la quale tutto ciò che dice un testo fa aggio su qualsiasi altro documento. Metloffin e La Vecchia discuteranno approfonditamente questi aspetti epidemiologici. Quello che vorrei sottolineare qui è che la monografia dello I.A.R.C. è diventato un libro sacro; per una certa cultura quando un testo diventa sacro, cosa succede? Si scatena nei suoi confronti il gioco dell'interpretazione eccessiva, quella che Umberto Eco chiama issemiotica, la lettura sospettosa. Interpretazione eccedente a grandi tradizioni, l'allegorismo classico per i testi omerici, il periodo patristico scolastico per le Sacre Scritture, la cultura ebraica e l'interpretazione talmudica. Voglio farvi un esempio di lettura eccessiva. La prossima diapositiva: questa è la conclusione dello I.A.R.C. sul cloruro di vinile. Sebbene l'evidenza nell'uomo di un effetto cancerogeno del cloruro di vinile, derivi da gruppi professionalmente esposti, ad alte dosi di cloruro di vinile, non c'è evidenza che vi sia un livello di esposizione al di sotto del quale non vi sia un aumentato di rischio di cancro nell'uomo. La lettura eccessiva di questo passo qual è? Qualsiasi esposizione a CVM ha causato il cancro. Questo non è detto qui, ma è stato detto a pagina 3 della relazione Bracci: "tutte le esposizioni hanno svolto un ruolo causale". Questa è l'interpretazione eccessiva di un testo che è diventato sacro. Quali tumori causa il cloruro di vinile? Ne discuteremo ampiamente successivamente, ma l'evidenza clinica ed epidemiologica parla solo a favore dell'angiosarcoma. Ma la cosa che più è carente, a mio modo di vedere, in tutto questo impianto è che manca il confronto tra la malattia dell'individuo e la malattia nota e manca soprattutto la risposta fondamentale alla domanda in tossicologia: la dose è stata sufficiente per causare questa malattia, che sia malattia neoplastica o non neoplastica? E ne discuteremo di questo. In altre parole manca l'esercizio più difficile nell'attribuzione eziologica di una malattia, che è quello della sintesi tra livelli di esposizione e malattia che si osserva. Si tratta probabilmente dell'atto medico più complesso. Voglio sperare che, come si legge a pagina 62 del verbale del 19/06/98, a domanda del professor Alessandri: chi farà la sintesi tra l'esposizione e la malattia del singolo? Il Pubblico Ministero ha risposto: il Pubblico Ministero alla fine. Voglio sperare che si tratti di una battuta e di nient'altro perché questo è un atto medico, e non si tratta neanche, signor Presidente - lei è intervenuto in quella discussione, ho letto i verbali - lei ad un certo momento ha detto: "Ma sì, qui si tratta di incasellare la malattia nel sistema tabellare, facendo questa analogia". Se non sappiamo cosa incasellare, non possiamo incasellare niente. Quindi io vorrei concludere, perché sono anche un po' stanco, vorrei concludere questa prima parte del mio intervento. Ho cercato di illustrare a questo Tribunale quale sia la pratica clinica necessaria per arrivare a una diagnosi e come questa strada richieda dei passaggi specifici, e ho cercato altresì di dire che questi passaggi spesso, non sempre, non sono presenti in questo processo. Quindi, salvo qualche eccezione, nessuno in questa aula, con questi elementi potrà offrire a questo Tribunale delle diagnosi. Quello che è stato fatto dai periti del Pubblico Ministero sono delle conclusioni basate su una documentazione insufficiente, ma con una forzatura univoca di questi pochi elementi a disposizione. Noi nell'analisi dei singoli casi cercheremo di portare una valutazione più realistica degli elementi a disposizione, è evidente però che questo diverso giudizio che noi daremo potrà tranquillamente essere letto da chiunque come una mera contrapposizione alle conclusioni del Pubblico Ministero e delle Parti Civili, giustificata dalla nostra diversa collocazione processuale. Se ho deciso di correre questo rischio, abbiamo deciso di correre questo rischio con i miei colleghi, è perché spero e credo di poter illustrare a questo Tribunale quanto sia complessa la formulazione di una diagnosi eziologica, degli elementi che le sono indispensabili e nel giudizio critico che si deve sistematicamente esercitare. Ho questa speranza, anche se rimane quello a cui ho accennato prima, un disagio legato al fatto che, a mio avviso, non ci siano sufficienti motivazioni perché io debba eludere il mio dovere professionale di fare una diagnosi con gli strumenti necessari. Presidente: Facciamo una pausa fino alle 11.45.

DOMANDA - Signor Presidente, mi pare che fino a questo punto il professor Lotti abbia illustrato le sue considerazioni relativamente al concetto diagnosi clinica e agli strumenti assolutamente necessari per giungere alla diagnosi, ripercorrendo i passi, i metodi e i criteri che sono a questo scopo necessari e ha concluso rilevando l'insufficienza dei dati che in questo processo sono a disposizione per portare a compimento questo lavoro. Di questo discuteremo evidentemente ancora e soprattutto lo vedremo nelle relazioni degli altri consulenti, come avevo anticipato la relazione del professor Lotti è una relazione generale di inquadramento dei temi. Vorrei che adesso il professor Lotti, secondo lo schema che ci ha anticipato all'inizio del suo intervento, affrontasse il secondo blocco di problemi che attengono alla tossicologia e, prima di tutto, chiederei ancora, in parallelo a quanto ho chiesto prima, come si articolerà il suo intervento, ancora di carattere generale, sul contributo che la tossicologia può dare per gli accertamenti necessari in questo processo.

RISPOSTA - Il mio intervento su questo argomento, premetto, sarà piuttosto complesso perché l'argomento è molto complesso. Spero di essere chiaro, mi si interrompa ad ogni momento per chiedere spiegazioni perché, ripeto, è molto complicato. Quello che vorrò fare in questa parte del mio intervento è enunciare ed esemplificare quali sono le regole fondamentali della tossicologia e come, all'interno di queste regole fondamentali, si inseriscano le informazioni disponibili sulla tossicologia del cloruro di vinile. Dopodiché vorrei cercare di illustrare come queste conoscenze tossicologiche possano o non possano essere inserite nell'iter diagnostico, che valore hanno e che limiti hanno. Ed infine, come nella parte precedente del mio intervento, criticherò quanto è stato fatto sinora, in termini di mancanza soprattutto, o di sbagliata, erronea interpretazione, di questi dati tossicologici.

DOMANDA - Se questo è lo schema generale io credo che si possa partire da un punto assolutamente cruciale, e direi preliminare per quello che ho finora capito, vale a dire le correlazioni dose-effetti e dose-risposta. Ci vuol chiarire qual è il suo pensiero su questi concetti fondamentali?

RISPOSTA - Questa diapositiva, mi scuso perché è in inglese ma è la prima diapositiva che io mostro ai miei studenti del mio corso, questa diapositiva riferisce di un'intossicazione acuta da acqua, che è avvenuta in una signora di 40 anni che faceva la hostess negli Stati Uniti. La hostess, ed il personale di volo delle compagnie aeree americane, deve fare alla fine del turno di lavoro un esame anti-doping, chiamiamolo, cioè vedere se durante il servizio avessero dei farmaci non consentiti, e questo anti-doping richiede la raccolta delle urine alla fine del turno. Questa signora non riusciva a fare la pipì, per cui ha bevuto in un periodo di tempo relativamente breve una grande quantità di acqua per stimolare la diuresi. Non ci è riuscita e questa grande quantità di acqua ha determinato uno squilibro, all'interno del suo organismo, nella distribuzione dell'acqua e nella distribuzione di questi elementi, che noi chiamiamo elettroliti, che sono il sodio nel siero, il potassio nel siero e la cosmolarità del siero. Il risultato di questo squilibrio ha portato ad un eccesso di acqua nel cervello, quello che noi diciamo edema cerebrale, che ha richiesto il ricovero ed il trattamento con diuretici per potersi risolvere. Perché mostro a tutti i miei studenti questa diapositiva all'inizio del mio corso? Perché esprime la regola fondamentale della tossicologia, cioè tutte le sostanze possono essere velenose. Quello che distingue una sostanza da un veleno è la dose. Questo, si intenda, non è un concetto nuovo, è un concetto antico di 400 anni e lo espresse questo signore, la prossima diapositiva, che si chiamava Paracelso. Paracelso ebbe una brutta carriera accademica, perché? Perché si mise in contrasto con la classe medica accademica di allora, in quanto sostenne che nella terapia della sifilide era la terapia che faceva i morti, più che la malattia. Infatti allora la sifilide veniva curata con inalazioni di mercurio metallico e quindi Paracelso sosteneva che questi pazienti morivano per effetto dei medici, della terapia e non per la malattia stessa. E questo concetto lo espresse, la prossima diapositiva, con questa frase che io ho tradotto letteralmente: "Cosa vi è che non sia tossico? Tutte le cose sono tossiche e nessuna non lo è, solo la dose fa sì che una cosa non sia tossica". Si noti che lo scrive in tedesco, allora i medici scrivevano in latino, e lo scrisse proprio per quei motivi di contrasto con la classe medica ed accademica di allora, irridendola e scrivendo in tedesco e non in latino. Bene, questa nozione è la nozione base della tossicologia, è tuttora valida. E` una nozione che ciascuno di voi empiricamente conosce perfettamente, se io do una dose di farmaco insufficiente non ho alcun effetto, se io gli do la dose giusta ho l'effetto terapeutico, se io do una dose eccessiva causo un effetto tossico collaterale. Questo è un concetto empirico che ognuno di noi conosce e questo è il concetto espresso svariate centinaia di anni fa da Paracelso. Allora cosa chiamiamo noi veleno? Perché distinguiamo una cosa e la chiamiamo veleno e un'altra no? E` una convenzione e, come tutte le convenzioni, è passibile di tutte le critiche. Il veleno convenzionalmente viene definito quello che uccide a dosi molto basse. Nella prossima diapositiva c'è un esempio di questo: queste sono le dosi letali 50 di alcune sostanze chimiche, le dosi letali 50 sono quelle dosi che in un esperimento con gli animali, uccidono, una singole dose, il 50% di questi animali. Allora voi vedete che accanto alla tossina botulina, che ha una dose molto bassa in termini di milligrammi per chilogrammo di peso corporeo dell'animale, si confronta con una sostanza, l'alcool etilico, che ha una dose decisamente più grande per causare il 50% della mortalità e che giustifica perché molti non considerano assolutamente l'alcool etilico un veleno. Quindi, è una convenzione chiamare un veleno, resta il problema, il nocciolo concettuale che la dose determina l'effetto. Ed allora questo concetto così antico come lo traduciamo noi oggi in termini tossicologici? La prossima diapositiva, ancora mi scuso per la lingua inglese. Le sostanze chimiche possono avere vari effetti tossici che dipendono dalla dose. Va fatta una distinzione tra tossicità con diversi meccanismi, ove parliamo di correlazione dose-effetti ed effetti tossici sequenziali, ove parliamo di correlazioni dose-risposta. In altre parole ogni sostanza può causare svariate forme di tossicità ed ognuna di queste si verifica ad una determinata dose, molto spesso queste dosi sono diversi, talora, come vedremo, queste dosi si sovrappongono. All'interno di uno specifico effetto, supponiamo necrosi epatica, uccisione delle cellule del fegato, possiamo costruire una correlazione dose-risposta. Avremo una necrosi di gravità diversa a seconda della dose, quindi sono due concetti chiave nel mestiere del tossicologo. Ed è altresì evidente che lo studio di queste relazioni può assumere livelli di complessità molto diversi, vorrei farvene degli esempi, la prossima diapositiva. Allora, la correlazione tra la dose e l'entità di un effetto particolare, queste correlazioni sono chiamate correlazioni dose-risposta, lo abbiamo appena detto. Queste correlazioni possono essere studiate a diversi livelli di complessità biologica, possono essere studiate a livello molecolare, possono essere studiate a livello individuale, possono essere studiate a livello di una popolazione, e questo diverso livello di complessità biologica dà ragione della diversa accuratezza del risultato che ne deriva. A livello molecolare è la cosa più semplice. Io prendo un inibitore di un enzima, lo metto in una provetta con l'enzima, controllo delle condizioni sperimentali che sono in grado di controllare e correlo a quale concentrazione questo inibitore mi inibisce questo enzima. Queste sono le correlazioni dose-risposta più "semplici" perché controllo tutti gli elementi, in una reazione enzimatica controllo la temperatura, controllo il Ph, controllo la forza ionica e quindi sono in grado di controllare l'effetto. A livello di un individuo è già più complicata la cosa, perché a livello dell'individuo non ho solo il bersaglio al quale questo tossico si attacca, ma ho l'influenza di un individuo che modula, vedremo poi, sia la dose che la risposta, cioè un fegato non è isolato dal contesto di un individuo e questo individuo modula la correlazione dose-risposta nel fegato. E la correlazione dose-risposta a livello di popolazioni è ancora più complicata. Uno, perché la variabilità interindividuale è notoriamente elevata e molte delle cause della variabilità tra ogni individuo sono note, ma soprattutto se, per esempio, parliamo dell'epidemiologia e parliamo dell'epidemiologia del cancro in particolare, dove abbiamo sentito che le esposizioni che contano sono quelle che vanno indietro negli anni, bene, l'epidemiologia qui ha una grave difficoltà intrinseca, non è in grado di valutare accuratamente la dose. Tentativi più recenti, dove si parla di epidemiologia molecolare, dove si misurano livelli di prodotti chimici attaccati o alle proteine o al DNA, si chiamano addotti, forse ne abbiamo già sentito parlare, bene, anche questi non riescono ad andare più di tanto indietro nel tempo. Quindi, una difficoltà intrinseca dello studio epidemiologico è quella di determinare in modo accurato una correlazione dose-risposta a livello di una popolazione. Quali caratteristiche deve avere, può avere una correlazione dose-risposta e perché le dobbiamo conoscere? La prossima diapositiva. Questa è la forma caratteristica, anche se non esclusiva, di una correlazione dose-risposta. Nell'asse delle ascisse la dose si noti che è una correlazione logaritmica non lineare e sull'asse delle ordinate l'incidenza dei tumori causati da queste sostanze che si chiamano idrocarburi aromatici policiclici e che sono dei noti cancerogeni. Voi vedete che la curva ha una a forma a S, e questa direi è la più caratteristica, ripeto, anche se non esclusiva, dove voi vedete che in questo esperimento l'incidenza dei tumori è 0 fino ad una certa dose, poi aumenta in modo progressivo fino a raggiungere il 100% della risposta e voi vedete anche che, nel caso di queste tre sostanze, le curve si distribuiscono a diversi livelli di dose. Quindi, ognuna di queste sostanze è una sostanza che causa tumori negli animali, ha una curva dose-risposta analoga nella forma, ma diversa nella loro posizione sull'asse delle ascisse, quindi una diversa posizione rispetto alla dose. Voi vedete che qui la curva non inizia all'origine degli assi cartesiani, quindi questo esperimento starebbe ad indicare che esiste una soglia al di sotto della quale non si sviluppano i tumori. Questo è un argomento che tratterò poi, in fase successiva. Quello che mi preme dire in questa fase è che la soglia è un concetto biologico fondamentale, è una legge di natura. La prossima diapositiva, per piacere. Voi vedete un'altra volta un esempio di curva a S, in questa curva sono contrastati sull'asse delle ascisse le condizioni elettriche di una parte della sinapsi. Allora, la sinapsi è quella zona anatomicamente definita ove un neurone, cioè una cellula nervosa, si mette in contatto o con un'altra cellula nervosa o con un organo effettore, per esempio il muscolo. Questi millivolt indicano il grado, le condizioni elettriche che ci devono essere per evocare la risposta postsinaptica. E voi vedete che questo processo fisiologico è un processo che ha un limite. Se io non depolarizzo la parte presinaptica ad un certo livello non avrò una risposta postsinaptica. Questo è un esempio di fisiologia, la prossima diapositiva invece è un esempio ormonale. La regolazione ormonale del nostro organismo è una regolazione che funziona con una soglia. Qui è il calcio nel siero e voi vedete che il livello di calcio nel siero determina la quantità di ormone paratiroideo che abbiamo nel nostro sangue o la quantità di calcitonina che noi abbiamo nel sangue. Questo è l'ormone che produce il calcio e quindi voi vedete che all'aumentare della concentrazione si riduce fino a scomparire, mentre all'aumentare del calcio, oltre ad un certo livello, aumenta la calcitonina che è una sostanza che risparmia il nostro calcio dalle ossa e quindi evita l'aumento del livello di calcio nel sangue. Questi due esempi, che non c'entrano niente con il motivo del dibattimento, li ho voluti portare per dimostrare che l'esistenza di un limite è un requisito di legge di natura. Poi andremo a parlare del problema della cancerogenesi, etc., ma questo vorrei che fosse chiaro. Al di sotto di un certo limite non si evocano fenomeni biologici. Quindi al di là delle discussioni sull'origine della curva che ci impegneranno poi sul discorso cancerogenesi, e che vi ho appena invece detto, in termini generali di legge di natura, altre caratteristiche della curva dose-risposta sono importanti. La prossima diapositiva. Ci interessa molto sapere la pendenza della curva dose-risposta. Se voi guardate la parte sinistra della diapositiva, qui c'è una dose e qui c'è una risposta e voi vedete due rette, A e B, due rette che, voi vedete, si intersecano a livello di 50% di risposta, quindi potrebbe essere quella dose corrispondente che è qua sotto, 5, 6, 7 quello che è, potrebbe essere la dose letale 50, che la sostanza A e la sostanza B hanno in comune, è uguale. Ma sono le sostanze A e B egualmente pericolose, in termini tossicologici? No, perché quello che ci interessa è la pendenza della curva. Allora, se noi contrastiamo A con B, vedremo che il livello per evocare un aumento della risposta, il livello di dose, nel caso della curva A procede non in range relativamente larghi, per cui da qui a qui posso avere il massimo della risposta, mentre per la curva B voi vedete che il range per passare da 0 risposta a 100% di risposta è estremamente limitato. Ne consegue che in termini pratici, dal punto di vista tossicologico, la sostanza A è sostanzialmente meno pericolosa della sostanza B pur avendo la stessa dose letale 50 perché per evocare un effetto e il massimo dell'effetto ho un range di dose estremamente ridotto. Un'altra cosa che ci interessa, illustrata nella parte destra di questa diapositiva, è la forma della curva dose-risposta e vedremo quanto importante è questa analisi. Vorrei attirare la vostra attenzione sulla curva che qui si chiama C, una curva che dimostra come all'aumentare della dose per un certo punto la risposta è proporzionale, oltre ad un certo punto la risposta non aumenta, si raggiunge un plateau, si raggiunge un effetto che non aumenta anche se noi aumentiamo la dose all'infinito. E questo concetto lo ritroveremo nella tossicologia del cloruro di vinile. Detto questo, cos'è una correlazione dose-risposta e cos'è una correlazione dose-effetto? Qual è quindi, cos'è la tossicologia, detto in soldoni? La tossicologia è la somma di due storie che interagiscono tra di loro, è la storia di cosa un organismo complesso, quale l'animale, fa ad una sostanza che gli è estranea, la assorbe, la distribuisce, la trasforma, la elimina. Questa è la prima parte della storia. Poi c'è un'altra parte della storia che interagisce ed è cosa una sostanza fa ad un organismo biologico complesso? Da queste due storie e dal rapporto che esiste tra queste due storie si conoscono le caratteristiche di una sostanza, le caratteristiche tossicologiche di una sostanza. La prossima diapositiva vi indica la complessità di queste due storie, del cammino estremamente difficile e complicato di una sostanza dall'esterno di un organismo biologico, qui, fino ad arrivare qui, cioè al legame con il suo bersaglio molecolare rilevante. Ormai è accettato in tossicologia che ogni sostanza, per ogni effetto che causa, abbia un suo bersaglio, molte volte non lo conosciamo, ma questo è l'assunto della tossicologia. Quindi questa parte della storia, che noi chiamiamo in termini tecnici tossicocinetica, è la storia di cosa e quanto dall'assorbimento arriva al bersaglio. E vi dicevo che il composto deve attraversare una serie di ostacoli, questi ostacoli sono: uno, le membrane biologiche, e noi sappiamo che esistono una serie di regole che determinano questo percorso accidentato di una sostanza chimica all'interno di un organismo complesso per arrivare al suo bersaglio. Viene distribuita nel nostro organismo una sostanza in modo diseguale abitualmente, questa sostanza può venire trasformata in un'altra sostanza chimica e questa trasformazione può avere come risultato il rendere la sostanza più tossica di quella di partenza o meno tossica di quella di partenza. Questa sostanza può venire stoccata, immagazzinata oppure può venire eliminata. Queste reazioni, vorrei fosse chiaro, non sono sequenziali, ma avvengono contemporaneamente ed ogni sostanza ha delle cinetiche per tutte queste freccette, per cui il risultato finale sarà dato dalla somma algebrica di tutte queste freccette nel determinare cosa e quanto arriva qui. Una volta che è arrivato qui, la sostanza chimica che ci arriva interagisce con il bersaglio e, come ho detto prima, esiste un bersaglio per ogni tossicità. Dalla interazione di questa sostanza con i suoi bersagli si scatenano, si innescano una serie di eventi, una cascata di eventi biochimici e fisiologici che possono o non possono portare alla tossicità, dipende dal grado di interazione che queste sostanze hanno avuto con il loro bersaglio molecolare. La parte alta di questa diapositiva, e vorrei sottolineare anche questo perché è un argomento fondamentale in tossicologia, è che accanto a bersagli irrilevanti, cioè bersagli la cui modificazione, se avviene a sufficienza, è in grado di scatenare la tossicità, esistono degli altri bersagli che, anche se completamente modificati dalla sostanza chimica, non portano mai a tossicità, quelli che si chiamano bersagli irrilevanti. Anche l'interazione con questi bersagli può determinare una cascata di eventi biochimici e fisiologici, ma questi si fermano ad un certo punto perché anche se il 100% dei bersagli, di questi bersagli, venissero modificati la tossicità ancora non si avrebbe. Ecco, questa è un'altra delle diapositive classiche che mostro ai miei studenti e che mostro sistematicamente perché abbiano in mente, in modo chiaro, qual è la cornice all'interno della quale si svolge e si analizza il discorso tossicologico su una singola sostanza. Vorrei fosse chiaro che ognuna di queste fasi di cui stiamo parlando è caratteristica ed unica per ogni sostanza, non sono ammesse estrapolazioni o analogie. Ogni sostanza ha ognuno di quei punti caratteristico per sé. Non solo, ognuna di queste reazioni è più o meno efficiente od efficace a seconda della dose. Quindi in teoria esiste un numero infinito di queste caratteristiche, perché infinito è il numero delle dosi possibili. Infine, tutti questi due processi sono enormemente influenzati dal soggetto nel quale avvengono. Voi vedete da queste considerazioni, quanto sia assolutamente impossibile usare il criterio analogico in tossicologia, e quanto sia difficile esprimere delle regole generali. In tossicologia, quindi, noi abbiamo la necessità fondamentale di valutare la dose e di valutare gli effetti, e lo facciamo con un diverso grado di precisione e dobbiamo rendercene conto. Noi possiamo valutare la dose qui, al di fuori dell'organismo. Questa è una valutazione della dose estremamente imprecisa per le considerazioni che vi ho appena fatto. La posso andare a misurare nel sangue, ha certamente un livello di precisione maggiore, perché indica quanto è stato assorbito e quanto è in circolo, ma non necessariamente mi esprime in modo adeguato quanto c'è qui, perché è qui che conta la dose. Naturalmente qui raramente siamo in grado, quasi mai siamo in grado di misurarla e quindi dobbiamo fare tutta una via a ritroso per misurare il più vicino possibile a qui la dose, perché quella che conta è questa, non questa, perché i fattori che determinano questa sono estremamente complessi. Come pure c'è necessità di valutare la tossicità di distinguere le varie tossicità 1, 2, 3 e a quali modificazioni di quali bersagli conseguono. E` evidente che anche qui abbiamo enormi lacune, io sto raccontandovi la storia generale, offrendovi una cornice interpretativa. Dopo naturalmente vedremo come i buchi di conoscenza siano voragini in realtà, per qualsiasi sostanza. Quindi, necessità di valutare la dose, vi dicevo, nel sangue, una pratica corrente in clinica quando si danno i farmaci, per esempio, è di misurare il livello di un farmaco nel sangue; ma questo livello è veramente una misura accurata della dose? La prossima diapositiva vi dimostra come a parità di dose il livello di questo farmaco, isoniazide, nell'organismo di svariate persone in cui è stato misurato, sia estremamente variabile. La popolazione si divide in due gruppi, uno che a parità di dose ha livelli di isoniazide nel siero più bassi dell'altro gruppo. Questi hanno mangiato la stessa cosa, la stessa dose. Perché? Perché noi sappiamo che esistono delle vie metaboliche di trasformazione di questo farmaco che variano da soggetto a soggetto. In questo caso si possono identificare due popolazioni che reagiscono in modo diverso alla stessa dose di farmaco. Per cui in questo caso ad un livello basso, in questo caso ad un livello alto. Dobbiamo però anche analizzare nei limiti del possibile quali sono i fattori che determinano la dose, oltre a questo fattore genetico, quello che noi chiamiamo il polimorfismo genetico nel metabolismo, nella trasformazione delle sostanze. Un elemento fondamentale a quello a cui accennavo prima, una sostanza nel nostro organismo può essere disattivata o può essere attivata. Abbiamo sentito che il cloruro di vinile è una di quelle che vengono attivate, è importante sapere questo, perché dà spiegazione di molti fenomeni tossicologici. Vorrei mostrarvi la prossima diapositiva. Questo è l'esempio di un composto che è questa formulaccia qui, che è un estereorgano fosforico, un composto che si usa come insetticida. Allora, voi vedete che questo composto, così com'è, ve lo dico io, non funziona, non è tossico. All'interno del nostro organismo, però, trova questi enzimi, queste proteine di cui avete già sentito parlare, si chiama ecitocromo p450, che trasformano questo composto in questo, dove la differenza voi vedete è minima, da un fosforo doppio legame zolfo, ad un fosforo doppio legame ossigeno. Quindi, la sostituzione di un atomo. Questo è tossico, questo non lo è. Quindi, qui abbiamo dei fenomeni di attivazione metabolica che avvengono nel nostro organismo, però abbiamo anche questo tipo di modificazione di questi due composti, che si chiamano carbossilesterasi, dove voi vedete cosa fanno, tagliano via questo C2H5 da una di queste catene che si chiama un'estrecarbossilico. Questo composto, come del resto questo, questo mutilato di questo C2H5 non sono tossici. Quindi, la tossicità di questo composto dipenderà dal balance, dal bilanciamento tra questa reazione di attivazione, e questa di disattivazione. Questo composto perché è un insetticida? Perché gli uomini e i mammiferi hanno tutti e due questi enzimi, gli insetti non hanno questo enzima. Quindi sono privi della capacità di disattivare questo composto, e questo dà la spiegazione per cui questo composto è selettivo per una specie non economica, come lo sono gli insetti in certe circostanze, e una specie economica come sono i mammiferi. Quindi, sapere come si attiva o disattiva una sostanza, giustifica o meno la tossicità della medesima. Le sostanze poi non piovono così, non sono in un ambiente che non influisce su di loro, per esempio le sostanze possono avvenire ad interagire con i costituenti della cellula, rappresentando non necessariamente una forma di tossicità. Vediamo la prossima diapositiva. Questo è l'esempio del cloruro di vinile in cui una singola dose protratta per 6 ore di cloruro di vinile, ecco la vedete qui, determina una riduzione che voi vedete qui, di questo componente normale della cellula del fegato. Questo si chiama glutatione ridotto, ed è un peptide, cioè formato da tre aminoacidi, una piccola proteina, che ha lo scopo di attaccarsi a tutti quei prodotti intracellulari, o sostanze che vengono dal di fuori, che sono chimicamente troppo reattive e potrebbero danneggiare la cellula. Quindi, abbiamo un meccanismo di difesa che è quello del glutatione ridotto che permette la eliminazione della sostanza estremamente reattiva, in questo caso il metabolita attivo del cloruro di vinile, proteggendo la cellula. Solo che il glutatione non è infinito, la quota che noi abbiamo nelle nostre cellule è limitata. Ne consegue qui un altro esempio di correlazione dose-risposta che oltre ad una certa dose, fino ad una certa dose, scusate, non c'è riduzione del contenuto di glutatione nella cellula epatica, oltre una certa dose di cloruro di vinile; se la dose di cloruro di vinile aumenta, voi vedete che vi è una proporzionale riduzione del contenuto di glutatione nel fegato; questo con una dose singola, se volete, cioè con un'esposizione breve e limitata nel tempo. La prossima diapositiva dimostra questo credo che sia, adesso non me lo ricordo, ma dovrei andarlo a vedere, credo che sia una dose singola anche questo, vedete l'effetto che fa. Allora, voi avete qui la quantità, io non riesco a leggerlo. Allora, qui abbiamo il contenuto di glutatione che è questo, quindi, voi vedete che all'aumentare dell'esposizione a cloruro di vinile, il contenuto di glutatione, come del resto abbiamo visto prima, rimane stabile e poi progressivamente cala. Quello che è interessante vedere è come questa curva, ne ha una assolutamente speculare che è questa, e che rappresenta le quantità di legami proteici che forma il cloruro di vinile. Cioè, quante proteine o macromolecole presenti nella cellula, presentano un legame stabile con il cloruro di vinile e voi vedete che qui al calare del glutatione, aumentano i legami stabili. Una correlazione dose-effetto-calo del glutatione e conseguenza tossica, aumento dei legami con le proteine. Qual è il concetto da ritenere alla fine di questa discussione sulla dose? Che la condizione ideale di misurare una dose è al bersaglio e questa condizione ideale non esiste quasi mai, e quindi la complessità di usare degli organi specchio, per esempio in clinica, quali possono essere il sangue, quali possono essere le urine, che rispecchiano quella che è la concentrazione a livello dell'organo bersaglio. Quindi definire la dose per una sostanza singola è un processo estremamente complicato, estremamente variabile a parità dell'esposizione e che è influenzato da moltissimi fattori, solo alcuni dei quali vi ho descritto ora. Alla necessità di valutare la dose, c'è la necessità di valutare gli effetti. Gli effetti in tossicologia li caratterizziamo, li possiamo caratterizzare in diversi modi, li possiamo caratterizzare dal punto di vista clinico, li possiamo caratterizzare dal punto di vista istologico, dal punto di vista fisiologico, dal punto di vista biochimico, li caratterizziamo. Sappiamo che abbiamo diversi effetti a seconda della dose. Vorrei farvi un esempio a questo proposito, la prossima diapositiva che mostra delle correlazioni teoriche dose-risposta per una serie di svariate centinaia di sostanze, tutte chimicamente simili tra loro, perché dividono la stessa struttura chimica, che sono gli estereorgano fosforici. Questi composti possono causare due tossicità, possono causare una neurite periferica, di cui sappiamo il meccanismo, possono causare una sovrastimolazione di una parte del sistema nervoso che noi chiamiamo sistema colinergico. Allora, voi vedete da questa diapositiva, che per alcuni composti il rapporto dose-neuropatia, si esprime nella sua interezza in range di dose che non comportano una sovrastimolazione colinergica. Per altri composti la correlazione dose-effetto-neuropatia, si svolge tutta al di fuori, ma dall'altro senso, a dosi più alte di quelle nelle quali avviene la stimolazione colinergica. Voi vedete quindi la possibilità di correlazione tra dose ed effetti, all'interno di una categoria omogenea di composti, cioè che hanno la stessa struttura chimica e che possono causare le stesse tossicità. Quindi, gli effetti dopo averli caratterizzati li dobbiamo correlare ad una dose ed infine dobbiamo distinguere se gli effetti che misuriamo, per esempio a livello biochimico, siano effetti conseguenti a quella catena di eventi che segue l'interazione con il bersaglio rilevante, oppure alla catena di eventi che segue l'interazione del bersaglio irrilevante. Vorrei farvi vedere una diapositiva di un bersaglio rilevante o irrilevante sempre nel campo degli organo fosforici. Allora, questi sono dei dati derivati da degli accidenti, dagli avvelenamenti, oppure da delle esposizioni umane ad estereorgano fosforici. Gli estereorgano fosforici hanno una caratteristica biochimica molto importante, inibiscono una famiglia di enzimi, che si chiamano colinesterasi, e che sono presenti nel sangue. L'inibizione di queste colinesterasi rispecchia con un certo grado di accuratezza l'inibizione dei medesimi enzimi negli organi. Allora, guardate qui l'effetto tossico degli organo fosforici è legato all'inibizione di questo enzima che si chiama acetilcolinesterasi. Questo enzima è quello che è fondamentale in quella che vi ho descritto prima, come trasmissione sinaptica, cioè la trasmissione di un impulso da un nervo ad un altro, che viene terminata per azione di questo enzima. Ora, questa trasmissione non è che linguaggio chimico, cioè una molecola viene rilasciata da una parte della sinapsi e recepita dall'altra parte della sinapsi. Quando il messaggio è stato passato, interviene questo signore, questo enzima che distrugge la sostanza chimica, termina la conversazione chimica. Questa è un'altra colinesterasi che non sappiamo a cosa serva. E ce l'abbiamo nel nostro sangue e ce l'abbiamo nei nostri organi. Se noi misuriamo nel sangue, perché è l'unico organo accessibile che abbiamo, ovviamente, per diversi composti che appartengono alla stessa famiglia, questo è un insetticida, questo pure, questo è un gas nervino, quelli di Saddam, per intenderci, tutti e tre appartengono alla stessa famiglia chimica, ma si comportano in modo diverso, e si comportano in modo diverso pur interagendo con i bersagli, questo è quello rilevante, questo è quello irrilevante, in modo concorde. Ed allora voi vedete che il chlorpyrifos non colpisce il bersaglio rilevante, però colpisce quasi completamente quello irrilevante, non c'è sintomatologia. Il parathion colpisce significativamente il bersaglio rilevante, e completamente quello irrilevante, e qui voi vedete i sintomi cominciano ad apparire. Nel caso di questo composto, il bersaglio rilevante è colpito in modo significativo, poco quello irrilevante, e la tossicità è drammatica. Vi vorrei far notare quindi il concetto del distinguere tra un bersaglio rilevante la cui modificazione si correla alla tossicità, e un bersaglio irrilevante la cui modificazione non si correla alla tossicità. E dopo la necessità di valutare gli effetti abbiamo la necessità di valutare i fattori che potenzialmente influenzano questi effetti. Vorrei farvi un esempio molto molto, semplice, per esempio l'età. La prossima diapositiva. Questa diapositiva vi mostra quali sono le nostre cellule, il numero delle nostre cellule, in una parte del sistema nervoso del nostro cervello che si chiama sostanza nera, negli anni; queste sono persone normali e quindi voi vedete che all'aumentare dell'età si riduce in modo drastico il numero dei neuroni in questa area. Io ho poco più di 50 anni e ho poco meno della metà dei neuroni con cui sono partito. Quindi il fattore età è assolutamente determinante in alcune tossicità nel determinare la risposta, perché se io ho poche cellule a disposizione, e mi uccido quelle, sono fatto. Cosa mi succede se adesso vengo esposto per esempio ad una sostanza che si chiama MPTP, che sta per metilfeniltetraidopiridina scusate la parolaccia, che uccide selettivamente queste cellule, mi viene la malattia di Parkinson, perché a dose che in un bambino non farebbe niente perché ucciderebbe il 30% delle sue cellule e con il 70 funziona perfettamente, al sottoscritto farebbe venire il Parkinson, perché uccidermi il 30% di quelle poche che mi sono rimaste, mi determina la malattia. E un altro concetto fondamentale deriva da questo esempio, cioè dei fattori che influenzano il determinismo di un effetto, ed è nella prossima diapositiva. Quanto i fattori di compenso impediscono l'insorgenza di una malattia. Questa è la definizione di malattia di Parkinson in cui voi vedete che queste cellule che vengono chiamate qui sistema dopaminergico negrostriatale, che quelle cellule di cui parlavo prima, è il luogo della lesione fondamentale della malattia di Parkinson. La perdita di dopamina che è quella sostanza chimica che chiamiamo neurotrasmettitore, quella che serve a dialogare tra queste cellule ed altre cellule del sistema nervoso, la mancanza di questo sottolinea, sta alla base di tutte le manifestazioni motorie principali della malattia di Parkinson, anche se i sintomi avvengono solo quando questa deplezione eccede il 90%. Quindi, fino al 90% io posso perdere le mie cellule, in realtà ne perdo un po' meno per arrivare a perdere il 90% di dopamina, e sto benissimo. Io arriverò, spero, faccio le corna, a 80-90 anni avendo perso tutte quelle cellule fisiologicamente vi ho dimostrato, spero di non avere un insulto specifico per quelle cellule, e quindi spero di non sviluppare il Parkinson. Se la morte delle mie cellule avviene più rapidamente di quella retta che vi ho mostrato prima, sono fregato. Il meccanismo di compenso legato a particolari condizioni fisiologiche è forse il meccanismo fondamentale che determina un effetto. E quindi il concetto da ritenere, dopo avervi discusso prima la dose, e ve l'ho dato quel concetto, il concetto da ritenere quando si valutano gli effetti qual è? La complessità nel valutarli e la variabilità degli effetti a parità di dose al bersaglio. Perché innumerevoli altri fattori li determinano.

DOMANDA - Professore, a questo punto, dopo quello che ci ha detto abbastanza complesso sulla correlazione dose-effetto e dose-risposta, vorrei che lei affrontasse un altro tema che immagino sia altrettanto complesso, vale a dire cos'è, quando si può parlare e che tipi abbiamo di interazione tossicologica.

RISPOSTA - Certo. Si è a lungo parlato di interazioni tossicologiche, di interazioni, pardon, in questo processo. Io vorrei distinguere innanzitutto la parola interazione che è un fenomeno e un processo giustificabile e verificabile nell'ambito della tossicologia, e la parola concausa che invece è un concetto clinico e che trova quindi una collocazione diversa. In questo processo le due parole mi sembra siano state usate in modo intercambiabile, non è così. Cos'è un'interazione in tossicologia? Io questo voglio discutere adesso, più tardi, quando ne avrò l'occasione parlerò del problema della causa e concausa. La prossima diapositiva. Cos'è un'interazione tossicologica? E` una modificazione delle correlazioni dose-risposta di singole sostanze, quando siano somministrate in combinazione con altre. Questa è la definizione di interazione. E sulla base di quanto vi ho appena detto, di cosa sia la tossicologia, possiamo distinguere diversi tipi di questa interazione. Possiamo avere delle interazioni chimico-fisiche, quando per esempio io abbia nella stessa siringa due sostanze diverse che interagiscono in un certo modo chimicamente, oppure posso avere delle interazioni farmacocinetiche, cioè delle interazioni a livello di quei processi che determinano la dose, oppure posso avere delle interazioni a livello farmacodinamico, cioè a quel livello, a quei processi che determinano gli effetti. Questi sono i diversi tipi di interazione tossicologica che possiamo derivare da quelle regole generali della tossicologia che vi ho descritto prima. La domanda che ci si deve porre è: quanti tipi di interazione tossicologica conosciamo? La prossima diapositiva. Ne abbiamo molti tipi, anche se forse questa impressione non è giunta in questa aula. Possiamo avere delle interazioni di tipo additivo, cioè il risultato è la somma degli effetti di ogni singolo componente, ognuno dei quali produce lo stesso effetto. Oppure possiamo avere antagonismo, come risultato di un'interazione tossicologica, cioè quando una componente contrasta l'effetto dell'altra componente. Oppure possiamo avere potenziamento o sinergia. Anche qui l'uso puntuale del vocabolario ci permette di capire che potenziamento è quello che si attua da parte di una sostanza che non causa quella tossicità, e potenzia l'effetto di un'altra. Mentre sinergia è il risultato di due sostanze che causano lo stesso effetto e il risultato è molto maggiore della somma degli effetti. Vorrei farvi degli esempi di epatotossicità che si inquadrano in ognuna di queste categorie. La prossima diapositiva: questo è un esempio di interazione di tipo additivo. Si tratta di due composti questo CCL4, che si chiama tetracloruro di carbonio, che è una sostanza epatotossica, e questo composto che si chiama 1,1,2 tricloroetano, anche essa epatotossica. A queste dosi il CCL4 il tetracloruro di carbonio causa tossicità epatica che possiamo esprimere nella sua gravità, sulla base del livello di questa transaminasi nel sangue di questi animali, i valori normali sono inferiori a 30-40 quindi un effetto tossico notevole. L'1,1 tricloroetano a questa dose sempre, causa un effetto tossico più modesto. Se io somministro questi due composti contemporaneamente ho un effetto tossico che voi vedete, è la somma dei due effetti singoli. Quindi, esempio di interazione additiva, lo stesso effetto causato dalle due sostanze che si sommano. Vediamo un esempio di interazione antagonista, la prossima diapositiva. In questo caso è un esperimento fatto sui ratti, e le due sostanze epatotossiche sono l'alcool e il cadmio; il cadmio probabilmente non è epatotossico nell'uomo, comunque è altamente epatotossico nei ratti. A questa dose di etanolo voi vedete che le due transaminasi misurabili nel siero, come indice di lisi dell'epatocita, a questa dose non si muovono. Quindi, questa dose di etanolo non è tossica. Al contrario questa dose di cadmio è estremamente tossica nell'animale, i valori variano di due ordini di grandezza quasi. Se io somministro etanolo e cadmio contemporaneamente, voi vedete che gli effetti del cadmio sono drasticamente ridotti, quindi questo è un esempio di interazione tossicologica nella quale la tossicità delle due sostanze - si badi bene che l'etanolo è epatotossico, anche se è data una dose che non lo produce - può avere un effetto riduttivo, un effetto antagonista. Vediamo il potenziamento, la prossima diapositiva, dove invece ci sono due sostanze, una sempre il nostro tetracloruro di carbonio, epatotossico e un'altra è questo composto clordecone che è un composto clorurato che però non causa epatotossicità. Allora, voi vedete che se io prendo i miei animali, li mantengo a dieta normale e alla fine su questi animali voglio calcolare quanto tossico sia il tetracloruro di carbonio, cioè calcolo quella che vi ho già spiegato cos'è una dose letale 50, voi vedete che la dose letale 50 è di 2800 microlitri per chilo di animale. Se io invece confronto questo dato con un gruppo di animali ai quali ho dato questo signore che non è epatotossico, ripeto, per 15 giorni a questa dose, e a questo punto, dopo 15 giorni di trattamento vado a misurare la dose letale 50 del tetracloruro di carbonio in questi animali, voi vedete che è bassissima, cioè il pretrattamento con clordecone ha potenziato la tossicità del tetracloruro di carbonio. E l'ultimo esempio è quello della sinergia dove ci sono due sostanze epatotossiche, in questo caso il tetracloruro di carbonio e il tricloroetilene dati a queste dosi. Anche qui il punto di valutazione è quello delle transaminasi nel sangue, dove voi vedete che a questa dose di tetracloruro di carbonio praticamente non c'è effetto di lisi dell'epatocita, a questa dose di tricloroetilene non c'è effetto di lisi dell'epatocita, se li do insieme alle stesse dosi, guardate che effetto catastrofico si verifica. Esempio di sinergia, cioè di esaltazione degli effetti molto al di là della sommazione. Tenete presente che per quasi tutti gli esempi che io vi ho appena fatto, di diversi tipi e possibilità di interazione tossicologica, abbiamo anche la spiegazione con la quale però non credo sia il caso di tediarvi. Ma la cosa più interessante che vorrei far notare è che con gli stessi composti, le stesse componenti di una miscela, le stesse dosi posso ancora modificare gli effetti cambiando le condizioni sperimentali. In questo caso cambiando la sequenza dei due composti: gliene do prima uno e ho un effetto, gli do prima l'altro e ho un altro effetto. La prossima diapositiva. Questa è la civetteria di mostrare uno dei miei esperimenti. Qui stiamo parlando di neurite periferica causata da sostanze tossiche. Le due sostanze impiegate in questo esperimento sono questa che si chiama PMSF, non vi dico cosa vuol dire perché se no..., è del tutto inutile, e questa che si chiama DFP. Questa sostanza può causare una neuropatia a dosi ragionevoli, poi vedremo cosa vuol dire, questa sostanza può causare neuropatia, ma a dosi enormi. Io voglio far vedere l'esperimento. Dove noi abbiamo dato agli animali questi composti e abbiamo valutato la gravità in una scala da 0 a 8 del risultato clinico della neuropatia. Il DFP, come vi ho detto, può causare una neuropatia, a questa dose causa una neuropatia modesta di grado 1. Il fenilmetansolforinfloruro a questa dose, non causa neuropatia. Se io ai miei animali do prima la stessa dose di PMSF a cui faccio seguire questa di DFP, l'effetto del DFP questo, scompare; cioè, il PMSF è protettivo per la neuropatia da DFP. Se cambio l'ordine dei fattori, cambio il risultato, se do prima il DFP e poi il PMSF alle stesse dosi, il risultato è una esagerazione della risposta ottenuta con il DFP solo. Sembra un puzzle tossicologico. Due composti dati alla stessa dose, determinano effetti tossicologici opposti, protezione della neuropatia, o come la chiamiamo noi promozione della neuropatia, cioè esagerazione della neuropatia, ove l'unica differenza è la sequenza della dose. Per fortuna abbiamo la spiegazione a questo, non è il caso che vi annoi con questa spiegazione, quello che voglio dirvi è che anche a parità di dose ci sono altri fattori che possono determinare la risposta. In questo caso io ritengo che sia drammatico l'esempio di cui si hanno proprio protezione della neuropatia o esagerazione della neuropatia.

 

Avvocato Schiesaro: Solo per chiarimento, visto che è un passaggio significativo, se ci può citare il dato bibliografico per avere la possibilità di valutare completamente lo studio.

 

RISPOSTA - Guardi, questi tipi di esperimenti sono gli ultimi esperimenti degli ultimi 10 anni, si faccia aiutare da lui, metta il mio nome nel computer e le vengono fuori una ventina di lavori. Non li sto a citare uno per uno. Il mio curriculum ce l'ha il Presidente, c'è tutta la bibliografia. Poi va chiarito anche che questi effetti che ho appena descritto, tutte queste possibilità, si moltiplicano all'infinito perché sono dosi dipendenti. Cioè questi fenomeni avvengono solo ad una certa dose, e riprendo questo esempio vi voglio mostrare la prossima diapositiva dove io ho uno di questi composti, che si chiama methamidophos, che è quello che gli americani chiamano a fellow for all season, un uomo per tutte le stagioni, cioè un composto composto che a seconda della dose ha una serie di effetti diversi, da solo ad una dose molto alta, come vedete qui, causa da solo una polineuropatia. A questa dose più bassa data prima di questo composto, che è estremamente tossico, protegge dalla neuropatia. A questa dose ancora più bassa, data in combinazione successivamente a questo composto neurotossico, esagera la neuropatia, ed infine a questa cose dose non succede niente di tutto ciò. Quindi i fenomeni dell'interazione seguono le regole generali della tossicologia anch'essi, sono tutti dose dipendente.

DOMANDA - Professore, mi pare che a questo punto lei abbia illustrato l'enorme complessità delle interazioni tossicologiche, e prima di passare al successivo argomento io credo potrebbe precisare se queste varie interazioni, evidentemente è implicito in quello che lei ha già detto, si riferiscono a ciascuna sostanza e per ciascuna sostanza devono essere studiate e verificate?

RISPOSTA - Certo.

DOMANDA - Si conoscono di tutte?

RISPOSTA - Se c'è l'esperimento si conoscono, se non c'è non so dirle niente.

DOMANDA - Presidente, a questo punto l'argomento successivo dovrebbe essere quello della tossicologia del CVM nell'animale e nell'uomo.

RISPOSTA - Il motivo di questo capitolo che segue circa le conoscenze della tossicologia del cloruro di vinile nell'animale e nell'uomo è un capitolo cruciale, perché è il capitolo dal quale le informazioni che abbiamo possono o no essere applicate al nostro esercizio processuale, possono o no essere usate a livello di inferenza per quanto stiamo facendo, possono o no quindi essere trasmissibili alla pratica clinica. Allora da quella diapositiva grande con quelle freccette, complicata, etc., vi avevo detto che un primo problema è l'assorbimento. Quali sono le caratteristiche dell'assorbimento del cloruro di vinile monomero. Questa diapositiva riporta un esperimento nel quale degli animali sono stati messi in una gabbia. Le concentrazioni nell'aria che questi animali respiravano sono state misurate all'inizio, cioè prima di mettere gli animali nella gabbia, e poi è stato misurato con quale velocità questi quattro animali facevano sparire o ridurre la concentrazione del cloruro di vinile all'interno della gabbia medesima; questo esercizio è stato ripetuto per varie concentrazioni di cloruro di vinile e si è visto che - questa diapositiva è semplificata - che fino a 100 PPM la velocità di scomparsa del cloruro di vinile nella gabbia era di 86 minuti l'emivita, comunque esprime la riduzione del 50 per cento della concentrazione. All'aumentare della concentrazione iniziale da 200, oltre, credo che sia fatta fino a 1000 se ricordo bene, l'emivita della sostanza si allunga e rimane costante. Mentre fino a 100 è proporzionale oltre a 200 è costante. Cosa vuol dire? Vuol dire che, e lo vedremo poi meglio con i dati metabolici, vuol dire che fino ad una certa concentrazione, scusatemi la volgarizzazione del concetto ma vorrei che fosse chiaro, l'animale ritiene una quota proporzionale di cloruro di vinile alla concentrazione che respira, oltre ad una certa dose non la ritiene più in modo proporzionale ma ne ritiene sempre meno. Cosa succede? Succede che una certa quota, e fino ad una certa dose di cloruro di vinile viene trattata dall'animale, viene metabolizzata, viene messa a disposizione per essere tossica, oltre ad una certa dose la sostanza non diventa più disponibile a diventare tossica, e ve lo mostrerò con gli esperimenti successivi. Come viene metabolizzato il cloruro di vinile monomero? La prossima diapositiva illustra le reazioni chimiche che avvengono, soprattutto da parte della famiglia di emoproteine enzimatiche che abbiamo già sentito, del citocromo p450, che qui hanno un altro acronimo, perché si tratta di una famiglia eterogenea di proteine - e questo è il nome di battesimo chiamiamo, mentre citocromo p450 è il cognome - il cloruro di vinile viene trasformato in questa sostanza che si chiama cloroetilene ossido. Questa struttura chimica, dove voi vedete un atomo di ossigeno è legato a due carboni adiacenti, è una struttura chimica che ha enorme reattività chimica e quindi è in grado di attaccarsi in modo irreversibile a macromolecole che possono essere proteine, che può essere il DNA. Dopodichè per riarrangiamento non enzimatico si forma questo composto che si chiama cloroacetaldeide, entrambi sono oggetto dell'attenzione dello spazzino cellulare che ho detto essere il glutatione e quindi vengono coniugati, e come vi ho anche detto essendo la riserva di glutatione non infinita oltre ad una certa dose questi composti sfuggono a questa coniugazione. Di questi due signori, cloroetilene ossido e cloroacetaldeide chi è il responsabile dell'azione tossica del cloruro di vinile, in particolare chi è il responsabile della tossicità a livello del DNA, della genotossicità? Innanzitutto questa diapositiva vi mostra che la prova che non è il cloruro di vinile di per sé a causare la tossicità ma è un suo prodotto di trasformazione, è dimostrato dal volto che in vitro io non ottengo nessun effetto su cellule in vitro se non provvedo a queste cellule un sistema metabolico, non gli do la capacità di trasformare il cloruro di vinile; se invece la do il cloruro di vinile diventa genotossico. In vivo, siccome tutti l'abbiamo, la genotossicità del CVM è acclarata. La prossima diapositiva dice quali dei due è responsabile, è responsabile sostanzialmente l'ossido di cloroetilene. La motivazione per cui è responsabile è quella che citavo prima e cioè la formazione di quell'epossido, di quell'ossigeno legato ai due carboni adiacenti che innalza in modo enorme la reattività di questa sostanza, infatti è circa mille volte più potente dell'altro suo compagno, la cloroaceltaldeide. La cloroacetaldeide invece ha un effetto diverso da quello dell'ossido di cloroetilene, perché ha effetto citotossico, e quindi uccide, fa morire la cellula, non muta il genoma della cellula. Qual è la caratteristica che mi preme sottolineare di questo metabolismo di cui vi ho appena descritto gli aspetti qualitativi? Ce n'è un'altra caratteristica che è importante da sottolineare. Questo è un esperimento in vitro, e poi vi mostrerò degli esperimenti in vivo. Voi vedete che in questo esperimento sono stati presi dei microsomi di ratto, i microsomi non sono altro che frammenti di cellule che contengono gli enzimi del citocromo p450 di cui vi parlavo, che attivano il cloruro di vinile. Questi frammenti di cellula epatica del ratto sono stati esposti a diverse concentrazioni parziali di cloruro di vinile ed è stato calcolato quante molecole di cloruro di vinile venissero trasformate dal metabolismo di questi microsomi. Quello che voi vedete è che fino ad una certa dose il numero di moli metabolizzate nell'unità di tempo è proporzionale alla dose, oltre ad una certa concentrazione c'è un plateau, cioè la capacità di trasformare le molecole di cloruro di vinile in molecole attive si ferma, cioè non aumenta, non si ferma scusate, resta allo stesso livello; quello che noi chiamiamo metabolismo saturabile. La prossima diapositiva vi dimostra la stessa cosa in vivo. Qui c'è l'esposizione al parti per milione di cloruro di vinile, si noti ancora una volta la scala logaritmica, e qui ci sono la radioattività misurata nelle urine derivante dall'inalazione di cloruro di vinile marcato con una sostanza radioattiva. Voi vedete che all'aumentare della dose c'è un aumentare progressivo della quantità di metaboliti reattivi nelle urine fino ad un certo punto, circa 200, 300 PPM, a questo punto vi è un plateau, non ci sono più incrementi dei metaboliti nel cloruro di vinile all'aumentare della dose. Cosa vuol dire questo che vi ho detto fino adesso? Vuol dire che oltre ad un certo livello di esposizione nell'animale la quantità di cloruro di vinile che viene assorbita, e qui voglio puntualizzare, perché è un concetto difficile, la quantità di cloruro di vinile assorbita e disponibile ad essere metabolizzata, e quindi ad essere tossica, oltre una certa dose di esposizione è costante. E` evidente che siccome il cloruro di vinile a dosi molto elevate ha un effetto narcotico, è evidente che oltre ad una certa dose ci sarà ancora qualcos'altro, l'effetto narcotico. Ma l'effetto narcotico del cloruro di vinile, che è proporzionale alla dose in modo lineare, e che si manifesta a concentrazioni particolarmente elevate è un effetto solvente, non è un effetto legato alla trasformazione metabolica, come lo è per esempio l'effetto cancerogeno. Quindi io avrò per la correlazione dose-effetto narcotico, cioè cloruro di vinile viene assorbito e va al cervello, avrò una correlazione dose-effetto che mi può andare, anzi mi va e mi si colloca in concentrazioni molto elevate. Per le concentrazioni più ridotte, in questi ambiti che vi ho appena descritto, la quota di cloruro di vinile che può venire trasformata in metabolite attivo è limitata; è limitata in vitro ed in vivo sulla base di quei dati. Dopodichè cosa succede se un ratto inala più di quella dose? Dove va a finire tutto il resto che viene rilevato, va fuori con l'aria espirata, come tale, come cloruro di vinile. E quindi c'è una quota rilevante dal punto di vista di certi effetti tossicologici per esempio l'effetto mutageno, e c'è una quota che è rilevante per altri effetti, l'effetto narcotico, e che non è legata alla capacità metabolica del fegato del ratto.

DOMANDA - Scusi se la interrompo, per consentire a tutti di seguirla, visto che nella diapositiva non c'è, questo diagramma è tratto da un articolo di Reitz e colleghi che è comparso in Toxicology and applied Pharmacology del 1996, è corretto?

RISPOSTA - Lei mi fa le domande cattive, devo andare a guardare.

DOMANDA - E` così, lo dico per eventuali domande di chiarimento.

RISPOSTA - Circa questo peculiare rapporto tra assorbimento e dose efficace cosa sappiamo nell'uomo? E` importante anche nell'uomo questa caratteristica metabolica, si ritiene che nell'uomo l'effetto sia analogo, e lo si ritiene sulla base del prossimo esperimento che vorrei descrivervi. Questo esperimento si basa su dati ottenuti alla fine degli anni '60 in lavoratori esposti al cloruro di vinile monomero, per cui si conosceva e si misurò l'entità dell'esposizione. I lavoratori erano esposti alcuni a 50, altri a 100, 250 e 500 parti per milione. In questi lavoratori si calcolò, sulla base della misura dell'escrizione del cloruro di vinile, la costante di conversione metabolica, che è una costante che deriva, come vedete in questa diapositiva, da un'altra costante che è rapportata alla ventilazione del soggetto, è evidente il concetto che se uno ha 10 atti respiratori al minuto è diverso che se uno ne ha 20 atti respiratori al minuto, in termini di esposizione. E questa costante quindi, questa costante di conversione metabolica, non è altro che il rapporto tra la concentrazione nell'aria che si respira e la concentrazione nell'aria espirata. Questo permette di calcolare indirettamente la capacità metabolica di questi soggetti in quanto elimineranno oltre ad una certa esposizione una quantità di cloruro di vinile relativamente maggiore, e ne consegue che voi vedete che invece di restare costante questa costante di conversione metabolica cala, ad indicare che lo stesso fenomeno di saturazione metabolica che vi ho descritto prima nei ratti, è presente anche nell'uomo. Infatti questi autori hanno calcolato questo altrettanto brutto acronimo, difficile da capire, che si chiama KM, cioè hanno calcolato dove la curva che vi ho indicato prima, fatta a plateau, comincia a flettersi, quello è il valore che noi indichiamo di KM, cioè dove comincia a diventare saturabile. E vedete che con tutte le approssimazioni del caso, visto anche i livelli di deviazione standard dei valori trovati, questo livello in cui il metabolismo si satura corrisponde nell'uomo a circa 400 parti per milione, 100 più 100 meno. Quello che mi premeva era di sottolineare non tanto il livello in cui questa KM, dove la curva si flette, in livello preciso, quanto le caratteristiche della curva. Vedremo poi come questo livello preciso si possa in un qualche modo stimare e come altri dati, derivanti da altri esperimenti, derivati da altre informazioni, non facciano altro che confermare quanto vi ho appena detto. Quali sono gli effetti del cloruro di vinile. Io li vorrei riassumere in una diapositiva molto semplice, che è la prossima, e li vorrei definire come la malattia della cellula endoteliale. Le nostre cellule sono tutte diverse, alcune hanno delle caratteristiche analoghe, le dividiamo in vari modi, le cellule endoteliali sono le cellule che ricoprono i vasi. Nell'uomo e nell'animale alcuni effetti sono simili ed altri diversi, la fibrosi portale e l'angiosarcoma sono effetti che si ritrovano nell'animale e nell'uomo, il fenomeno di Raynaud e la acroosteolisi si ritrovano solo nell'uomo; negli animali non c'è. Il famoso lavoro di Viola del 1970, se non sbaglio, il primo suo lavoro, ampiamente citato in questo processo era un lavoro inteso, per esplicita dichiarazione del professor Viola in quel lavoro, a riprodurre nell'animale l'acroosteolisi, non ci riuscì, trovò delle alterazioni cellulari nell'osso, che noi chiamiamo metaplasia ossea, che lui in quel lavoro interpretò come analogo all'acroosteolisi nella specie umana. Le lesioni epatiche, la fibrosi portale e l'angiosarcoma sono lesioni molto molto sovrapponibili nelle due specie. Vedremo poi fino a che punto e la prossima diapositiva descrive infatti quali sono queste lesioni, da un lavoro di Popper e Maltoni che si sono posti il problema di confrontare le lesioni nell'uomo e negli animali, le lesioni epatiche. Voi vedete che concludono che le lesioni epatiche associate nel cloruro di vinile nell'uomo e nei roditori mostrano una sequenza identica, dalla poliferazione degli epatociti e delle cellule sinusoidali, frequentemente associata con dilatazione di sinusoidi all'angiosarcoma. Si evidenziano solo piccole differenze morfologiche. Per quanto riguarda il discorso quindi induzione enzimatica non c'è nessuna evidenza né clinica e tantomeno morfologica che il CVM sia in grado di provocare questo fenomeno che, sottolineo ancora, non è una malattia perché il morfologo, e Popper e Maltoni certamente lo sono, sono in grado di vedere chiaramente se ci sia o meno il fenomeno induzione enzimatica; misurando le dimensioni degli epatociti e via di questo passo. La sequenza è molto interessante di questa malattia, studiata nell'animale e verificata poi nell'uomo, purtroppo, che l'iniziale modificazione del quadro istologico mostra dei foci di ipertrofia, cioè più grandi, e iperplasia, cioè delle modificazioni, per esempio il rapporto nucleo citoplasma degli epatociti. Questa lesione è reversibile e non è associata clinicamente a nessuno sviluppo successivo, soprattutto in termini neoplastici. E di questo parlerà il professor Colombo. A questa proliferazione segue un'altra proliferazione, e questa sembra essere quella decisiva nell'innescare il processo neoplastico, che è quella della cellule sinusoidali. A questo punto la lesione diventa irreversibile, e se procede si arriva alla formazione dell'angiosarcoma. La necrosi cellulare, alla quale abitualmente segue, come relazione dell'ospite, l'accorrere in cellule infiammatorie, non è una delle caratteristiche della malattia da cloruro di vinile monomero, vedremo quante e quali evidenze, di vario tipo, confermeranno successivamente questa mia affermazione.

DOMANDA - Presidente, poiché siamo ormai arrivati quasi a quattro ore che il professor Lotti sta parlando possiamo anticipare la pausa a questo punto.

RISPOSTA - Finisco, due minuti, perché accanto alla descrizione della fibrosi epatica, cioè ad una delle caratteristiche malattie da cloruro di vinile, e vedremo poi che caratteristiche ancora più peculiari ha, e l'angiosarcoma, anticipando il giudizio dei colleghi epidemiologi, ed anche il mio che darò in coda a questo mio intervento, che non ci sia nessuna evidenza che il CVM causi tumori diversi dall'angiosarcoma del fegato. E un'ultima considerazione sugli effetti clinici del CVM riguarda le piastrinopenie. Vorrei che fosse chiaro che la piastrinopenia è un evento, cioè la riduzione delle piastrine nel nostro sangue circolante, che può avere diverse origini. Una piastrinopenia può avvenire perché un soggetto ne produce poche, una piastrinopenia può avvenire in un soggetto perché le distrugge più facilmente, una piastrinopenia può avvenire in un soggetto perché c'è qualcosa che interagisce più o meno direttamente con le piastrine eliminandole. Tutta l'evidenza della piastrinopenia da cloruro di vinile è che la piastrinopenia è secondaria all'ipersplenismo. Cosa vuol dire questa parola? L'ipersplenismo è una condizione fisiologica che è stata descritta da un celeberrimo patologo italiano, Banti che ha dato nome a questa sindrome, infatti la chiamiamo Sindrome di Banti. E` la condizione in cui un ingrossamento della milza che determina, associata alla fibrosi periportale, quel quadro clinico che è stato più volte riferito, che si chiama ipertensione portale, in questa situazione la milza ha un effetto inibitorio sulla sintesi di questi elementi del sangue, e non solo sulle piastrine, ma sugli altri elementi del sangue, e a dimostrazione di questo che la piastrinopenia sia presente solo nei casi di ipersplenismo, cioè solo nei casi di ipertensione portale, è dato da questa serie di lavoratori del CVM affetti da ipertensione portale, che sono descritti da questa richiesta Lancet, alla fine degli anni '70, si vede che non tutti affetti da questa grave malattia che si chiama ipertensione portale, voi vedete che in molti di questi c'è una riduzione delle piastrine, 150 mila potremmo stabilire, 130 è il limite inferiore, però in molti di questi c'era anche una riduzione del contenuto di emoglobina nel sangue, cioè dei globuli rossi. In questo caso il valore normale si attesta attorno a 15, ed è anche interessante notare, ma è un discorso che riprenderemo poi successivamente, che le transaminasi, in questo caso questa transaminasi, non necessariamente erano elevate, anzi in quasi tutti i casi erano normali e quando erano elevate lo erano in modo estremamente modesto. Questi pazienti erano pazienti gravi, questi pazienti sono pazienti che configurano una situazione anatomica sovvertita nella circolazione del sangue nel loro addome, ma questa alterazione non è legata al danno parenchimepatico ma è legata al danno della milza e della circolazione che viene conseguentemente alterata. A riprova di questo alcuni di questi soggetti sono stati sottoposti ad un intervento chirurgico, che ora non si usa più, ma che in quegli anni si usava. Questo intervento chirurgico si chiama anastomosi portocava, cosa vuol dire? E` un tentativo di by-passare il fegato, è fibrotico, e non fa passare bene il sangue, quindi portare il sangue che arriva al fegato nella vena porta, deviarlo e farglielo arrivare nella vena cava, che è quella che raccoglie il sangue nel fegato. Questo intervento è stato abbandonato in clinica per molti motivo, comunque il motivo fondamentale è che alla fine i pazienti morivano tutti, e morivano tutti perché? Perché avevano una grave malattia del fegato. I tre casi di ipertensione portale, e quindi una situazione anatomica parimenti grave, in lavoratori del CVM, a cui è stato fatto questo intervento chirurgico di anastomosi portocava sono guariti, perché? Perché il fegato, l'epatocita nella malattia da cloruro di vinile non è colpito, e quindi risolvendo il problema idraulico del flusso di sangue determinato dalla fibrosi portale che è determinata dal cloruro di vinile, si mantiene la funzionalità dell'epatocita.

 

Presidente: Allora riprendiamo alle 15.00.

 

Presidente: Riprendiamo l'udienza.

 

AVVOCATO ALESSANDRI

 

DOMANDA - Io penso che il professor Lotti dovrebbe riprendere al punto dove si è interrotto, e presumibilmente potrebbe essere utile un sintetico riassunto di quello che aveva fin qui trattato circa la tossicologia da CVM?

RISPOSTA - Io avevo trattato le regole generali della tossicologia ed il concetto di dose-effetto e di dose-risposta, facendo esempi non pertinenti alle sostanze di cui trattiamo, ma semplicemente per illustrare le caratteristiche di questa correlazione che stanno alla base dell'interpretazione degli studi tossicologici. Ho discusso brevemente la necessità di valutare la dose e quali sono i fattori che la determinano, ho discusso brevemente la necessità di valutare gli effetti e quali sono i fattori che li determinano. Ho discusso in linea di principio la possibilità delle varie interazioni tossicologiche, distinguendole dalle concause, dimostrando un ampio spettro di possibilità di risultato di un'interazione, e poi ho iniziato a discutere quali informazioni tossicologiche sul cloruro di vinile monomero conosciamo per arrivare alla spiegazione di come queste informazioni possono essere utilizzate. Questo, siccome è fondamentale al proseguo del discorso, lo riprendo con un minimo di dettaglio in più. Ho dimostrato che negli animali l'assorbimento di una quota ritenibile dall'animale, e trasformabile nel metabolita che produce la maggior parte delle tossicità del cloruro di vinile è saturabile. Oltre una certa dose nel ratto la curva dose-metaboliti di appiattisce. Quindi ho concluso che oltre quella dose, ove sia avvenuto l'appiattimento della curva, il cloruro di vinile che viene inalato viene espirato come tale senza venir successivamente trasformato. Ed infine ho prospettato, sulla base di dati limitati, che la forma di questa curva è analoga anche nell'uomo. Ho poi brevemente riassunto quali sono gli effetti del cloruro di vinile monomero che si riassumono in quel concetto che ho espresso di malattia della cellula endoteliale, e che sulla base di questo bersaglio anatomico ci si possono spiegare le patologie correlate al cloruro di vinile ed infine, con un motu proprio, quando mi avevate già concesso il riposo, ho concluso con il discorso sulla piastrinopenia. Allora quali informazioni abbiamo nell'animale e nell'uomo circa le correlazioni dose-effetto e dose-risposta per il cloruro di vinile? Negli animali cerchiamo di considerare due patologie che colpiscono lo stesso organo, anche se si tratta di patologie diverse, l'angiosarcoma e l'epatopatia. La prima domanda che ci si deve porre è: qual è la correlazione dose-effetti, a quali dosi negli animali compaiono le fibrosi epatiche, a quali dosi negli animali compare l'angiosarcoma. Vi mostrerò che sostanzialmente non esiste una correlazione dose-effetti, a significare che i due effetti, fibrosi ed angiosarcoma, compaiono negli animali alle stesse dosi. Se possa avere la successiva diapositiva, questa è presa dagli esperimenti di Maltoni, che mostra ancora una volta una correlazione dose-risposta, ove nell'asse delle ascisse c'è l'aumento logaritmico della dose e nell'asse delle ordinate l'incidenza di angiosarcomi, e quindi studiamo la correlazione dose-effetto negli animali per gli angiosarcomi. Voi vedete che l'incidenza, un caso di angiosarcoma negli animali, corrisponde a 10 parti per milione, in questo caso sono ratti. Voi vedete che aumenta e che si livella. Ad un valore in incidenza di angiosarcomi che non supera mai, in nessuno esperimento, il 30 per cento degli esposti, indipendentemente dall'aumentare della dose. E` altresì interessante notare come questa curva che si appiattisce sia del tutto analoga alle curve che vi ho mostrato prima relative all'assorbimento efficace rilevante del cloruro di vinile; sono due curve speculari, a dimostrazione che la dose efficace che si raggiunge nel fegato degli animali arriva ad un certo punto e all'aumentare successivo della dose non aumenta l'effetto. Qual è la correlazione analoga e sovrapponibile tra concentrazione, dose di cloruro di vinile ed incidenza di fibrosi epatica, cioè quell'altra malattia del fegato, che vorrei analizzare congiuntamente in questa situazione sull'effetto cancerogeno di angiosarcoma. Questa diapositiva è presa da un lavoro ampiamente citato già, un lavoro molto vecchio, che è il famoso lavoro che portò la DAO Chemicals ad abbassare il limite di esposizione negli anni '60, non c'è altro, non ci sono altri studi, la DAO agì sulla base di questo esperimento, e ne ho avuto conferma dai colleghi tossicologi della DAO che allora erano presenti a questo evento. Se voi guardate questo esperimento ha comportato l'esposizione a CVM di ratti, questa è la dose tra 50 e 500 parti per milione per sette ore al giorno, 5 giorni alla settimana, 4 o 6 mesi. Il dato tossicologico potrebbe apparire abbastanza crudo e rozzo, con le nostre conoscenze attuali, vorrei però rilevare che qui siamo quasi 40 anni fa.

 

Pubblico Ministero: Siccome poi nel verbale stenotipico non risulta quello che è scritto nello schermo, se può dire in nome, lo studio e la data perché noi lo vediamo, però nel verbale stenotipico non risulterà.

 

RISPOSTA - Dove è stata pubblicato non lo ricordo, comunque Torkelson e collaboratori, un lavoro del 1961, comunque sarà mia premura fornire un elenco delle voci bibliografiche citate. Dicevo una valutazione abbastanza cruda dell'epatotossicità del cloruro di vinile. Comunque voi vedete che all'aumentare della dose aumenta un indice piuttosto rozzo di tossicità che è l'aumento del peso del fegato. E` un indice che si usa ancora in tossicologia ma che evidentemente non dà grandissime informazioni, anche perché, come vedete, l'aumento in termini percentuali sul controllo è molto modesto ed avviene in un range di esposizione piuttosto vasto con un effetto quantitativo relativamente modesto. Questi animali sono stati anche sacrificati ed è stata fatta la patologia, l'istopatologia del fegato dove voi vedete che solo alle dosi più alte, di 500 parti per milione, compaiano delle lesioni istologiche, mentre l'indice di aumento del peso del fegato compare, accenna a 100 parti per milione. Gli esami di funzionalità epatica, fatti in questi animali, come da attendersi, e poi spiegheremo, abbiamo già accennato vagamente all'uso precedentemente, erano normali. In termini di correlazione dose-effetto fibrosi epatica possiamo considerare che la epatopatia avvenga a concentrazioni nel ratto, a concentrazioni sostanzialmente superiori alle 200 parti per milione, considerando questo lieve aumento del peso del fegato a 100 PPM come irrilevante. E quindi la correlazione dose-effetto parte nel ratto alla dose di 200 parti per milione. Nella diapositiva precedente vi ho anche detto che l'angiosarcoma ha un range di dose-effetto angiosarcoma che parte da 10 parti per milione e diventa un plateau a circa 200 parti per milione. Quindi c'è una qualche differenza tra effetto fibrosi ed effetto angiosarcoma, che però ritengo, data la diversità degli esperimenti ed altri fattori che non è il caso di discutere nel dettaglio, che sostanzialmente la curva dose-risposta, sia per l'effetto fibrosi che per l'effetto angiosarcoma sia sovrapponibili. Ne consegue che la mia affermazione iniziale secondo la quale per questi due effetti del cloruro di vinile non esiste una correlazione dose-effetti. Quindi entrambi gli effetti compaiono più o meno nei ratti alle stesse concentrazioni. Tenete presente la prossima diapositiva, che mentre sono stati esposti per sei mesi i ratti nell'esperimento precedente sull'angiosarcoma qui ci sono delle esposizioni leggermente più brevi, comunque sono dettagli, sostanzialmente la conclusione nel ratto è questa, non esiste una correlazione dose-effetti per fibrosi e per angiosarcoma.

DOMANDA - Scusi se la interrompo, siccome la diapositiva si vede male e soprattutto non risulta dal verbale immediatamente vorrei che lei precisasse che anche nel caso di più elevata concentrazione, 500 PPM, con un aumento del peso del fegato percentuale di 120, gli esami di funzionalità epatica davano risultato negativo.

RISPOSTA - Ho già fatto un commento. L'ho già accennato prima in qualche modo che la tossicologia del cloruro di vinile, ed anche l'epidemiologia, ed anche la sorveglianza sanitaria, tutti concordano, e ne riparleremo poi, sul fatto che non essendoci una patologia dell'epatocita non ci sono i movimenti dei classici indici di lesione dell'epatocita che sono quelli che noi chiamiamo gli esami di funzionalità epatica. Nell'uomo cosa sappiamo noi di questa correlazione dose-effefti per fibrosi ed angiosarcoma? I dati che abbiamo a disposizione, che adesso vi illustrerò, confermano che questa correlazione dose-effetti, analogamente ai ratti, non esiste neanche per l'uomo. Perché gli effetti tossici del CVM, fibrosi ed angiosarcoma, compaiono alle stesse dosi. Quali dati abbiamo e come possiamo utilizzarli? Questa diapositiva è una diapositiva che va letta in un certo modo. Riporta la stima, e quindi non una misura, la stima dei livelli di esposizione a cloruro di vinile negli impianti di polimerizzazione, nel mondo, questa è una stima derivante dalla storia, delle varie produzioni di cloruro di vinile nel mondo, è questa è la griglia Comba e Pirastu allegata alla loro perizia. A sinistra gli anni durante i quali queste modificazioni sono avvenute. Data la premessa sul fatto che queste non sono misure ma sono stime cosa possiamo dedurre? Innanzitutto che le stime di Comba e quelle fatte in altra sede non sono molto diverse, sono sostanzialmente analoghe ed indicano, attiro la vostra solo su due dati che mi servono al prosieguo del mio ragionamento, dopo il 1973, e quindi dal 1974 in poi, i livelli di esposizione diciamo che variassero tra il 50 e i 200, più o meno siamo lì. Con questa stima di riferimento cerchiamo di ragionare sulla correlazione dose-effetti e dose-risposta nell'uomo. La prossima diapositiva innanzitutto enuncia un dato di fatto, che nessun caso di angiosarcoma è stato descritto nel mondo in soggetti che abbiano iniziato a lavorare dopo il '69, questa è la citazione da un libro di Medicina del Lavoro, tra l'altro uno dei più classici direi. Nella coorte di Porto Marghera i casi di angiosarcoma, nessuno di questi, ha iniziato a lavorare dopo il '61.

DOMANDA - Sempre per il verbale vuole citare il titolo del libro?

RISPOSTA - Il libro è Hunter's Diseases of Occupations, è un vecchio libro che ha avuto molteplici edizioni, iniziate credo all'inizio del secolo, e si riferisce ad un capitolo di di Harrington e Saracci, che è un epidemiologo dell'agenzia internazionale della ricerca sul cancro, almeno lo è stato fino a qualche tempo fa, dove descrivono la patologia da cloruro di vinile. Quindi da queste informazioni quali informazioni possiamo derivare sulle correlazioni dose-effetti del CVM nell'uomo? Vediamo l'angiosarcoma epatico. Io ho analizzato tutta la letteratura disponibile, ammetto che forse potrebbe esserci qualcosa che si è sfuggito, ma l'ho ripetuto più volte questo esercizio, e ho cercato di rintracciare nei casi di angiosarcoma quale potesse essere la ricostruzione dell'esposizione e ho cercato di individuare quale dose più piccola si è correlata in tutti i casi di angiosarcoma riportati all'angiosarcoma medesimo. Vi dico le estrapolazioni che ho fatto. Dal lavoro di Simonato ho estratto questo dato di 200 parti per milioni ed ulteriori, l'ho estratto da un caso nel quale veniva riportata un'esposizione cumulativa di 600 parti per milione anno. Orbene, questa dose, assumendo in modo conservativo una divisione per tre, perché tre erano gli anni in cui questo soggetto è stato esposto, ne deriva che la dose minima che ha causato angiosarcomi, da quanto si può derivare dalla letteratura, è di 200 parti per milione, per quanto? Io ho scritto per un anno perché sono riuscito ad individuare, dal lavoro di Simonato, una descrizione qualitativa dello stesso caso, in un altro lavoro, nel quale si descriveva che esposizione ha avuto questo soggetto, e se ne deriva che questo soggetto fu esposto il primo anno a concentrazioni molto elevate ed i due anni successivi quasi irrilevante. Quindi ho assunto che l'anno sia il periodo minimo necessario, dai dati disponibili, per causare l'angiosarcoma epatico. E quindi estrapolo la correlazione dose-effetto angiosarcoma affermando che gli angiosarcomi del fegato nell'uomo, così come sono stati finora descritti nella letteratura, sono avvenuti ad esposizioni maggiori di 200 parti milione per almeno un anno. E` una stima conservativa però è anche una stima incompleta, perché molte di queste informazioni, cioè il breakdown, la suddivisione della dose, non è possibile, molto spesso perché fanno parte delle matrici dello studio o non sono riportate. Cosa debbo dire riguardo alle altre patologie. La fibrosi portale io ho concluso che si manifesta solo a dosi superiori alle 150 parti per milione, e da che cosa ho estrapolato questo numero? L'ho estrapolato dalla diapositiva precedente in quanto in soggetti esposti dopo il '73 nessun caso nel mondo di fibrosi portale è stato descritto. Per quanto riguarda l'altra patologia causata dal cloruro di vinile monomero, l'acroosteolisi e il fenomeno di Raynaud, la soglia che ho individuato, corrisponde a valori superiori alle 155 parti per milione, per 10 anni. Questo deriva da questo studio di Kramer e Mutchler del '72 dove questi sono i lavoratori che sono stati esposti a concentrazioni eccedenti alle 155 parti per milione, e nessun caso di Raynaud o di acroosteolisi è stato mai descritto. Che conclusione generale possiamo fare da questa diapositiva e da queste estrapolazioni? Possiamo concludere che non esiste una correlazione dose-effetti per gli effetti conosciuti sull'endotelio vascolare del cloruro di vinile, perché tutti gli effetti avvengono nello stesso range di dose. Qual è questo range di dose, quanto grande è questo range di dose, sulla base dei dati che abbiamo in letteratura? Vediamo di riassumere queste conclusioni e di arrivare a queste affermazioni. Da questa diapositiva ho concluso che l'effetto angiosarcoma è associato nella letteratura disponibile come minimo ad un esposizione per 20 parti per milione che duri come minimo 1 anno, parimenti vorrei ricordare che negli studi che ho precedentemente descritto su assorbimento e metabolismo, e sulla spiegazione che ho dato della diversa qualità chimica del composto tossico che si ottiene alle diverse dosi, quel concetto di saturabilità della dose utilizzabile ad essere trasformata in metabolita attivo che conclusioni in termini pratici ci porta? Ci porta la conclusione che un'esposizione di picco, un'esposizione a 100 mila parti per milione, avrà sì l'effetto narcotico ma la quota disponibile di CVM ad essere trasformata nella forma chimica tossica che vi ho mostrato prima è sempre la stessa. Allora qual è il range, i dati fino adesso ci dicono che da 150, 200 parti per milione cominciano tutti gli effetti, e fin dove vanno, dove arriva questa saturazione del metabolismo che determina la dose attiva? L'ho mostrato prima con dati nell'uomo che possiamo approssimativamente identificarla a 400, 500 parti per milione. Cioè a livello di dose nel quale la curva comincia a diventare piatta e cessa di essere lineare. Quindi il range dose-effetti, e dose-risposta per ogni effetto, è un range stretto, è un range che va da 200, 150-200 parti per milione a 400-500. Non c'è evidenza per effetti al di sotto e c'è evidenza che per effetti al di sopra di questo range c'è solo l'effetto narcotico. A sostegno di questi i dati sull'animale che dimostrano che l'incidenza di angiosarcomi aumentando la dose quanto si vuole non aumenta, non eccede il 30 per cento degli animali trattati. E questo è confermato anche dai dati epidemiologici, se vogliamo, dove sicuramente ci sono state in passato esposizioni molto elevate, ma ciò non ha comportato un conforme aumento in questa percentuale di incidenza. Quindi ribadisco la curva dose-effetti del cloruro di vinile non esiste per i dati che abbiamo a disposizione nell'uomo e per i dati che abbiamo a disposizione nell'animale. Ma non solo possiamo estrapolare qualitativamente, come abbiamo fatto adesso, ma anche quantitativamente i dati dall'animale all'uomo, perché? Perché abbiamo degli elementi per farlo, vediamo quali sono questi elementi. E` possibile in qualche modo migliorare i nostri modi di estrapolare i dati fin cui descritti nell'animale e nell'uomo perché abbiamo anche dei dati addizionali che derivati da altre condizioni, da altri esperimenti, da altre osservazioni, e che però concordano con quanto detto fino adesso. Questo esperimento pubblicato da Buchter e collaboratori nella rivista Toxicology Letters del 1980, misura la clearance del cloruro di vinile in tre specie diverse, compreso l'uomo. Che cosa è la clearance? La clearance è la capacità che ha un certo organismo, in un determinato periodo di tempo, di eliminare un certo composto. La clearance nel caso del cloruro di vinile, sempre per la quota rilevante dal punto di vista degli effetti tossici che ci interessano, cioè quella metabolizzata indica che cosa? Indica che quanto più elevata è la clearance tanto maggiore è la quota di cloruro di vinile che viene metabolizzata e poi eliminata. E quindi ai fini tossicologici e importante perché il valore di clearance in ultima analisi esprime la quota che è stata metabolizzata a metabolita genotossico. Quindi voi vedete da questi dati che la clearance è più elevata negli animali sperimentali che nell'uomo, un ordine di grandezza in questo esperimento, che non ha nulla a che fare con quelli che avete scritto finora, ed in questa colonna ho messo la mia stima di minima dose cancerogena nell'uomo ed i dati sperimentali della letteratura a cui si riferisce. Voi vedete che la minima dose cancerogena negli animali sembra essere decisamente inferiore a quella dell'uomo, giustificata da una più elevata clearance del composto e quindi da una maggiore produzione di metabolita reattivo e quindi da una maggior probabilità di determinare il cancro. Questi sono esperimenti che ho mostrato presi qui e là, gli unici che ci sono, a mia conoscenza, e che non si integrano l'un l'altro perché è difficile farlo, però negli ultimi anni questa integrazione tra diversi dati epidemiologici e tossicologici nell'animale e nell'uomo permettono questi confronti con tutti i limiti che un modello matematico può avere quando si parla di biologia. Si chiamano i cosiddetti pharmaco-kinetics based models, cioè modelli basati sulla farmaco-cinetica, che sono già stati citati in questo testimone, e se ne trova traccia nel verbale del 7 ottobre del 1998 a pagina 123. Cosa sono questi modelli farmaco-cinetici? Sono dei modelli matematici basati su tutti i dati cinetici, quelli che vi ho illustrato prima, nell'animale, del ratto in questo caso, e da questo la derivazione di un modello di previsione dell'incidenza dei tumori nel ratto. A questa analisi i dati cinetici del ratto vengono confrontati con i pochi dati cinetici nell'uomo e si verifica la congruenza tra quelli e questi, e si vede, utilizzando questo modello, congruente tra dati sperimentali e dati sull'uomo, si applica il modello per estrapolare l'incidenza del tumore nell'uomo. Questo esercizio è stato fatto e la prossima diapositiva ve lo mostra. Questo è uno studio di Reitz e collaboratori del 1996, dove si affronta il problema di angiosarcoma del fegato da CVM. Vengono confrontati i dati epidemiologici dell'uomo e la predizione derivante dall'applicazione del modello physiologically based pharmaco-kinetics al ratto. Quindi qui ci sono i dati epidemiologici con la predizione dell'incidenza di questa malattia, fatta da Simonato, qui ci sono le incidenze di tumori se estrapolate sulla base del modello farmaco-cinetico che, come dicevo, si ispira sostanzialmente al ratto. Queste sono le dosi cumulative in parti milione annuo. Voi vedete se che applica i dati, soprattutto animali, al modello di estrapolazione, ne deriva che l'incidenza nell'uomo è decisamente e clamorosamente maggiore di quella reale. Ciò cosa vuol dire? Vuol dire e ribadisce quello che ho detto precedentemente, cioè che il modello animale è ordini di grandezza più sensibile che l'uomo.

DOMANDA - Poiché lei commenta quella diapositiva, sempre agli effetti del verbale, vorrebbe sinteticamente leggerla?

RISPOSTA - Per una dose cumulativa di 1.000 parti per milione all'anno, la previsione di incidenza nell'uomo basata su questo modello farmaco-cinetico è di 376 per 100 mila, Simonato e collaboratori riportano un'incidenza di 6,2 per 100 mila; 4.000 parti per milione il modello farmaco-cinetico indica un'incidenza di 1.465 casi per 100 mila, i dati di Simonato indicano incidenza di 42 casi per 100 mila. Saltiamo a 10.000 mila parti per milione l'anno ed oltre, il dato basato sul modello farmaco-cinetico indica un'incidenza per 100.000 di 1.753, il dato di Simonato per valori superiori a 10.000 indica incidenza di 280. Nella sostanza questi dati confermano quelli che ho precedentemente esposti ed indicano che il modello animale è un ordine di grandezza più sensibile all'effetto angiosarcoma del CVM di quanto non sia la specie umana.

DOMANDA - Professore a questo punto può esprimere una sua valutazione sulle informazioni tossicologiche che sono state utilizzate in questo processo fino a questo punto, come sono state utilizzate?

RISPOSTA - Innanzitutto io direi che finora se non è fatto uno scarso uso di queste informazioni. In particolare, come ho già avuto modo di dire stamani, la dose non è mai stata caratterizzata, non è stato neppure fatto un tentativo a livello della diagnosi eziologica che si è voluti produrre nel singolo paziente, di trasporre le stime di Comba e Pirastu che sono agli atti e che erano disponibili allora per valutare la dose. Io ho cercato questa mattina, alla fine della mattinata, di dimostrare come il concetto di dose sia la regola fondamentale della tossicologia. Mi si obietterà che questo non si applica alle sostanze e ai problemi neoplastici, avremo modo di parlarne. Certo è che in ogni valutazione tossicologica la valutazione, la correlazione dose risposta è una regola. Parlare di correlabilità astratta non ha nulla a che fare con la medicina, né con la tossicologia. Quando se ne è parlato si è sostenuto, a mio modo di vedere contro ogni evidenza, che dosi minime di cloruro di vinile siano cancerogene, causino l'angiosarcoma. A sostegno di ciò è stato portato in varie occasioni, per esempio nel verbale del 25 settembre a pagina 70, oppure nella relazione Bracci a pagina 3 del 15 settembre, corrispondente all'udienza del 9 luglio, è stato portato a questo sostegno un lavoro in cui si sostiene che vi è un'incidenza di angiosarcomi in soggetti che non lavorano nelle fabbriche ma lavorano nella vicinanza delle medesime. Vogliamo leggerlo insieme questo lavoro. Questo lavoro, gli altri sono aneddotici e non li commento, questo lavoro deriva da un'analisi del registro tumori dello stato di New York, fatto dal '53 al '75, e quindi un arco di tempo di poco più di 20 anni, durante il quale si sono sviluppati 26 casi di angiosarcoma in quel territorio. Sono stati analizzati, rielaborati, rintracciati, il risultato è stato questo: in 3 di questi casi, 26, si poteva rintracciare evidenza di esposizione professionale a cloruro di vinile. In 2 di questi casi esposizione professionale ad arsenico ed in due a thorodrast. In 19 casi su 26 non è stato possibile determinare un'esposizione significativa a cloruro di vinile anche se 5 di questi soggetti abitavano in zone vicine o contigue alla produzione o di CVM o di PVC. Questa sarebbe la dimostrazione che dosi piccole hanno effetto. Guardiamo questi numeri. La prima stranezza tossicologica è che il numero dei casi in soggetti, ammesso che siano esposti a dosi piccole, cosa che non credo, nelle loro case, il numero di casi di angiosarcoma in questo periodo in quella zona è superiore al numero di casi di soggetti che lavoravano il cloruro di vinile, è una stranezza tossicologica. Il secondo elemento che si ricava da questo studio è la maggior parte dei casi di angiosarcoma, valutati in una popolazione generale, non riconosce la causa. L'adagio generale che si è percepito finora è quello che al di là dell'arsenico e del thorodrast virtualmente qualsiasi altro caso di angiosarcoma sia legato ad esposizione a cloruro di vinile, questa è la dimostrazione opposta. Infine, questo caso, questo lavoro, questa indicazione è puramente speculazione perché non sappiamo se questi 5 soggetti che abitavano vicino siano stati realmente esposti e a quanto. Quindi utilizzare questa informazione a sostegno che qualsiasi dose sia cancerogena è improponibile. Il secondo, alla luce di quanto ho detto fino adesso in termini generali di tossicologia e tossicologia da CVM, il secondo aspetto che non è stato sufficientemente affrontato è stato quello della caratterizzazione degli effetti. Ci sono state alcune imprecisioni, c'è stato qualche errore. per esempio l'imprecisione sul meccanismo di genotossicità. Si è sostenuto, a pagina 63 e 64 del verbale del 7 ottobre, che la cloroacetaldeide è il metabolita responsabile della genotossicità, analogamente lo si è sostenuto a pagina 22 del verbale del 9 ottobre. La cloroacetaldeide non è la responsabile dell'effetto mutageno del cloruro di vinile ma è l'ossido di cloroetilene. E` importante questo, per tanti motivi. Innanzitutto perché c'è uno studio sperimentale dove si dimostra che la cloroacetaldeide non è cancerogena, ma è importante anche in termini tossicologici per un discorso che affronteremo poi per cui il metabolica tossico è l'ossido, e l'ossido ha una reattività chimica talmente elevata che non gli permette di viaggiare tanto, non gli permette di abbandonare l'organo. Ha una reattività chimica così elevata che il massimo che riesce a fare è quello di andare dall'epatocita dove si forma alla cellula endoteliale dove ha l'effetto. Ed il motivo per cui l'effetto non c'è sull'epatocita ma sulla cellula teliale sta nei meccanismi di riparazione del DNA che sono efficaci nell'epatocita ed assenti nell'endotelio. Quindi la di cloroacetaldeide può viaggiare, perché non è così reattiva come l'ossido, ma viaggia e non fa niente dalle altre parti, a dimostrazione del fatto che non è reattiva può viaggiare e non causa niente, come da dimostrazione sperimentale. Anche gli effetti tossici sul fegato, ed in particolare quelli non neoplastici, non sono stati sufficientemente caratterizzati. Prima ho cercato brevemente di introdurvi al quadro morfologico ed istopatologico della malattia epatica da cloruro di vinile, riservandomi di poter offrire a questo Tribunale una descrizione più dettagliata e certamente più autorevole della mia da parte del professor Colombo. Però vorrei spiegare un po' meglio, anzi nulla togliere a quello che dirà Colombo. Questo disegnetto illustra come è fatta l'unità funzionale anatomica del fegato, è un disegnetto che illustra come è fatto un lobulo epatico, in questa struttura anatomofunzionale si distinguono diverse parti associate a diverse funzioni che rappresentano diversi bersagli della tossicità. La vena centrolobulare sta al centro di questo esagono che è delimitato dagli spazi portali. Queste sono le cellule epatiche, gli epatociti, che sono rivestiti a formare questi canalicoli dalle cellule endoteliali, ed i canalicoli si chiamano sinusoidi epatici. La tossicologia del cloruro di vinile ci indica che la fibrosi epatica si manifesta a questi livelli e dà ragione del quadro terminale di questa malattia che è l'ipertensione portale, i vasi che stanno qui e che portano sangue al fegato vengono compressi e quindi aumenta la pressione per far circolare il sangue. Ad un certo punto questa situazione si scompensa e la vena porta, che è quella che porta tutto il sangue al fegato, aumenta la pressione perché non ce la fa a superare questi ostacoli che sono stati creati dalla fibrosi del cloruro di vinile monomero. Nel caso dei sinusoidi, cioè di questi vasellini, anche qui si manifesta l'azione tossica del cloruro di vinile monomero, non si manifesta in questa zona, la zona centrolobulare, che è invece la zona caratteristica dove si manifestano altre tossicità, per esempio quella da alcool, e c'è un motivo perché si manifesta qua e non qua.

DOMANDA - Scusi professore, qua e qui nel verbale, senza la diapositiva, non rende nulla.

RISPOSTA - E c'è un motivo per cui l'effetto dell'alcool si manifesta principalmente a livello della vena centrolobulare, e non a livello dello spazio portale, come è vero anche il contrario per cui l'effetto del CVM si manifesta a livello portale e non a livello della vena centrolobulare. Perché i bersagli sono diversi, perché il bersaglio del CVM è l'endotelio, il bersaglio dell'alcool e l'epatocita. Questo giustifica un quadro morfologico sostanzialmente diverso, e le spiegazioni ci sono oltre alla cellula bersaglio, ci sono anche i fenomeni fisiologici, la capacità di alcune cellule dello spazio portale di trasformarsi in cellule che formano connettivo, che formano tessuto fibroso, dall'altro la localizzazione di certi enzimi che metabolizzano la sostanza tossica localizzate a livello della zona centrolobulare. Quindi ci sono molte spiegazioni del perché il quadro morfologico dell'epatopatia da cloruro di vinile si distingue nettamente da molti quadri di tossicità che spesso sono comuni. Si è parlato di un quadro tipico, a pagina 152 del verbale del 17 giugno, che recito "il quadro tipico è fibrosi periportale con aumento di transaminasi, gamma GT ed alterazione del quadro sieroproteico. Ad ulteriore commento il fatto che non ci sia il quadro tipico non esclude che sia da CVM.", è un ragionamento curioso, certo è che l'informazione qui non è accurata, perché la fibrosi periportale, come vi ho mostrato prima nel caso delle piastrine, e come vi mostrerò poi sulla base degli studi epidemiologici, non si associa all'aumento delle transaminasi, della gamma GT e l'alterazione del profilo proteico, queste sono tutte alterazioni legate alla tossicità sull'epatocita, e ho cercato di dimostrarvi che la tossicità di cloruro di vinile non è sull'epatocita, è sullo spazio portale. Altre cose sono state dette che la steatosi ad esempio è causata dal cloruro di vinile. E` stato detto di peggio direi, che la steatosi è un effetto dell'epatotossicità acuta di sostanze clorurate, pagina 128 del 19 giugno. La steatosi non è una tossicità acuta, la steatosi è l'effetto di un alterato immagazzinamento dei lipidi nel fegato in seguito ad un insulto cronico, come quello che nell'alcool e badate che la steatosi è molto diversa da una fibrosi periportale. Io non ho qui una diapositiva della fibrosi periportale purtroppo, però ho una diapositiva della steatosi, e ve la voglio far vedere. Tutte queste palle bianche non sono altro che infiltrati di lipidi, di materiale grasso nel fegato, infatti si parla di degenerazione grassa. Questa non avviene nell'esposizione a cloruro di vinile. Molte sostanze epatotossiche a differenza del cloruro di vinile, causano necrosi epatica, alterazione, rottura, lisi, distruzione degli epitetici a cominciare dalla vena centrolobulare. Vi faccio un esempio, questo è un paziente che aveva un'intossicazione acuta da tetracloruro di carbonio, e voi vedete che in questa zona centrolobulare è la zona in cui gli epatociti sono tutti distrutti. La localizzazione anatomica delle lesioni è di fondamentale importanza nell'attribuzione eziologica di un certo evento patologico. Poi potremmo discutere dei quadri misti, potremmo di dettagli, potremmo del brackground, di lesioni, potremmo discutere all'infinito, ma dei cardini, degli elementi di riferimento per le varie patologie sono assolutamente necessari, cosa che è mancata sistematicamente nel discorso delle epatopatie. Qui si è fatto di ogni erba un fascio, tutte le epatopatie erano buone. Si è parlato di irreversibilità delle lesioni, è stato detto a pagina 85 del verbale del 12 giugno che i danni del fegato sono di solito permanenti. Ma chi l'ha detto? Il fegato è un organo che ha una capacità rigenerativa enorme, tagliamo tre quarti del fegato ad un animale in un mese lo riprende tutto, formato nello stesso modo. Quindi, è un'affermazione inconsistente, molte lesioni epatiche sono reversibili, certo arrivando ad un certo punto certe lesioni certamente sono irreversibili, ma non si può generalizzare. Infine, il ragionamento che ho tentato io di descrivere la correlazione dose-effetti, negando che esista, sulla base dei dati che abbiamo, e la correlazione dose-risposte che avviene in un range limitato tra 200 e 500 parti per milione non è stata neppure azzardata, ma è stata semplicemente ignorata. Poi abbiamo sentito parlare di interazioni tra sostanze epatotossiche e postulate esclusivamente interazioni di potenziamento e di sinergia. Pagina 16 della relazione Bracci del 15 settembre del 1998 "quando due o più fattori epatotossici agiscono contemporaneamente ad ognuno deve essere attribuito un ruolo concausale". Pagina 130 del 19 giugno del 1998 "non ho degli esempi di riduzione degli effetti tossici epatici. E` dimostrato che l'esaltazione - qui sta per potenzialmente - per tante e tali di quelle sostanze che credo proprio che non sia il caso, non sia necessario ritornare a dimostrarlo per il CVM". Limpido esempio di sciatteria scientifica. Pagina 91 del 12 giugno del 1998 "se è persistente l'epatopatia alcoolica effettiva l'esposizione l'aggrava, come è possibile l'inverso", oppure pagina 95 dello stesso verbale "non è possibile pesare l'importanza relativa di alcool e CVM, sono due fattori che si sommano, anzi si potenziano, a buon senso si può valutare il peso rispettivo, ma il buon senso non è un dato scientifico". Queste sono, alla luce di quello che vi ho detto prima, e di quello che vi dirò adesso, sono affermazioni inconsistenti, sbagliate. Presidente: Mi scusi, siccome mi è arrivato un messaggio, devo fare una telefonata urgente, sospendiamo due minuti.

RISPOSTA - Ci eravamo fermati mi pare su una lettura di alcuni brani tratti dai verbali che postulavano interazioni univoche tra CVM ed una serie di altre situazioni, ed avevo anticipato che si trattasse di pura speculazione, e lo riconfermo, alla base del fatto che non c'è evidenza di tali interazioni nella letteratura scientifica, e che lo spettro delle interazioni possibili è talmente ampio, come vi ho illustrato stamane, che prevederlo, o usare il criterio analogico, non è possibile. Cosa sappiamo dalla letteratura circa, per esempio, una delle postulate interazioni tra alcool e cloruro di vinile? Sappiamo ben poco. Vi mostro un paio di diapositive al riguardo. Le due diapositive si riferiscono a due situazioni sperimentali diverse, la prima riguarda il trattamento acuto con etanolo, cioè una singola dose, sull'assorbimento del cloruro di vinile nei ratti. Qui ci sono le dosi alle quali i ratti sono stati esposti, un range piuttosto ampio, e qui c'è la percentuale di riduzione dell'assorbimento rispetto al controllo che non ha avuto l'etanolo, 96% di riduzione significa che l'etanolo, a queste dosi, non fa assorbire il cloruro di vinile, e la spiegazione c'è perché gli enzimi che modulano l'assorbimento del cloruro di vinile, come vi ho dimostrato precedentemente, sono gli stessi che aggrediscono l'etanolo, quindi a queste concentrazioni di CVM e di alcool l'etanolo compete con successo per questi enzimi, ed abolisce praticamente l'assorbimento del cloruro di vinile. All'aumentare della dose questo effetto competitivo si riduce e a dosi molto elevate - sto parlando dell'effetto di una singola dose di etanolo - la riduzione dell'assorbimento è certamente, pur presente, molto meno marcata che non alle dosi, perché? Perché a dosi più alte di CVM ce n'è di più ed allora è a quel punto è il CVM che con successo compete con l'etanolo. Un altro esempio di interazione tra etanolo e cloruro di vinile è in una situazione sperimentale diversa, la prossima diapositiva. Questo è un esperimento di Bolt e collaboratori del '76, in cui si valuta l'effetto dell'etanolo sull'assorbimento di CVM a concentrazione di 50 parti per milioni, qualora l'etanolo non sia dato in una singola dose, ma in dosi ripetute, quella precedente era singola. Voi vedete che in dosi ripetute l'etanolo sostanzialmente non ha nessun effetto sull'assorbimento del cloruro di vinile. Questo è un farmaco di controllo che dimostra analogo effetto. Infine c'è un pessimo lavoro di cancerogenesi, che se si vorrà discutere lo discuteremo, che affronta un eventuale problema di interazione tra alcool e sviluppo del tumore, ma che a mio modo di vedere è talmente deficitario che non mi sento in questo momento di discuterlo. Se lo si vorrà fare lo faremo. La conclusione di queste interazioni è alla fin fine una sola: madre natura ha una logica che non è la nostra, madre natura quando mette insieme due composti di questa interazione abbiamo visto quante possibilità ci sono. L'analogia e il postulare l'interazione come è stato fatto, sistematicamente, in questo processo, non è ammissibile dal punto di vista scientifico. O ci sono le prove di questa interazione, o postularle non si può. E a questo punto vorrei concludere la mia discussione sulla tossicologia riassumendovi brevemente cosa vi ho detto e che conclusioni si possono trarre. Ho iniziato enunciando la regola fondamentale della tossicologia, la correlazione dose-effetti e dose-risposta, qualora si voglia fare un discorso tossicologico non si può prescindere, e credo di avervi dato elementi sufficienti, da questo tipo di considerazione. Vi ho detto come si caratterizza la dose, come si caratterizzano gli effetti, quali siano i fattori che la influenzano, come si correlano tra di loro. Vi ho detto quali sono le interazioni tossicologiche ed il grande spettro di possibilità nel risultato. Si badi bene che non ho sottolineato un aspetto fondamentale, che tutte queste interazioni e possibilità di risultato non sono standardizzabili per una determinata miscela, composto A più composto B perché a loro volta sono dipendenti dalle dosi di A e di B, e ve l'ho mostrato con l'esempio dell'organo fosforico dove al crescere della dose si va da un non interazione ad interazione di tipo diverso, e quindi ancora una volta se vogliamo anche postulare delle interazioni è necessario parlare di dose. Ho cercato di parlare della tossicologia del cloruro di vinile, e vi ho dato gli elementi che si conoscono nell'animale e dell'uomo e ho cercato di dimostrare che con questi elementi si possono e si devono costruire delle correlazioni dose-risposta e ho concluso che la correlazione dose-effetti per il CVM non esiste. E vi ho anche dimostrato, da diverse fonti di informazione, da diversi esperimenti, come alla fine questi dati sostanzialmente combaciano. Ho poi criticato il lavoro svolto dai periti del Pubblico Ministero e delle Parti Civili in primis e fondamentalmente perché hanno ignorato questa regola fondamentale della tossicologia, e si badi che non l'hanno ignorata solo per le patologie neoplastiche, per le quali invocano l'assunto dell'esposizione zero come esposizione sicura, e di questo avrò modo di parlare ampiamente, ma anche per le patologie non neoplastiche, e questa distinzione il professor Terracini l'ha fatta ampiamente nella sua esposizione. Ebbene le patologie neoplastiche dai periti del Pubblico Ministero non sono state considerate in termini di correlazione dose-risposta, e questa correlazione dose-risposta si poteva tentare come ho già detto, perché gli elementi almeno di una stima della dose, erano agli atti. Non c'è stato un tentativo di caratterizzare in modo decoroso gli effetti, ho detto che qualsiasi epatopatia andava bene per loro, le patologie epatiche sono molto diverse l'una dall'altra ed un tentativo in questo senso un medico lo deve fare, è un suo obbligo professionale. Si è infine parlato, e l'ho appena detto, di interazione postulandole quindi senza una minima evidenza che tali interazioni avvengano ed avvengano nel senso postulato dai periti, tutte in un'unica direzione. Ecco, credo che a questo punto io ho finito la parte tossicologica, di metodo tossicologico che mi premeva offrire a questo Tribunale.

 

Avvocato Schiesaro: Presidente, per il verbale, se è consentito, ed anche ai fini di poter preparare il controesame, volevo chiedere al consulente se poteva indicarci quale fosse il lavoro di cui non voleva parlare oggi, che faceva riferimento a una correlazione ed interazione tra alcool e CVM.

 

RISPOSTA - Se ha pazienta 5 minuti glielo diamo.

DOMANDA - In ogni caso, Presidente, depositeremo le diapositive in forma grafica evidentemente ed i riferimenti bibliografici che nell'esposizione orale sono stati omessi o dimenticati qualche volta.

 

Presidente: Proseguiamo nella relazione.

DOMANDA - A questo punto il professor Lotti, se ne ha ancora la forza, la capacità e la concentrazione, aveva in programma almeno di trattare una prima parte del capitolo che aveva anticipato sull'epidemiologia, vale a dire, se non ho inteso male, in che modo, in che limiti ed in che termini i risultati degli studi epidemiologici possono essere utilizzati dal medico nella formulazione della diagnosi. Siamo sempre ovviamente nelle questioni di carattere generale, oggi è una giornata dedicata a questo e che troverà sviluppo nelle successive audizioni, questo dovrebbe essere il tema. Io chiederei al professor Lotti se, come per le precedenti parti, per comodità di tutti, volesse anticipare come sarà articolato il suo intervento sull'epidemiologia.

RISPOSTA - Spero di non doverlo fare tutto, le dirò Presidente quando non ce la faccio più. Il riassunto di quello che vorrei dire è abbastanza semplice, cioè qual è l'uso che il clinico, nella diagnosi differenziale e nella diagnosi di una malattia, fa delle conoscenze derivate dall'epidemiologia? Questo è il riassunto, ed infine criticherò come queste conoscenze epidemiologiche siano state utilizzate in questo processo perché in quel modo non concorrono all'informazione necessaria per una diagnosi clinica. Vorrei anche premettere, signor Presidente, che io hanno sono un epidemiologo, sono un cliente dell'epidemiologo, quindi non mi addentro nelle tecniche epidemiologiche, ma credo di conoscerle a sufficienza per derivare un giudizio critico su questa letteratura che mi è indispensabile quando io poi debba formulare una diagnosi, che come ho detto stamane è una formulazione non formale di probabilità. Quali sono i problemi di interpretazione degli studi epidemiologici quando ci si trova di fronte ad un paziente? Io vorrei mostrarvi questa diapositiva e vorrei raccontarvi la storia di queste affermazioni. Questa diapositiva è tratta da un'editoriale di una delle riviste più note di medicina del mondo che si chiama New England Journal of Medicine, e deriva da una situazione che più che nel nostro Paese, si è sviluppata soprattutto negli Stati Uniti d'America. Questa situazione è quella per cui si è creato un allarme o un'attenzione, o un'esagerata attenzione del pubblico a problemi legati alla medicina. Questa rivista ha sentito la necessità di sottolineare ai medici come gli studi epidemiologici vadano utilizzati, riconoscendo che lo studio epidemiologico è, tra i tanti possibili studi che si fanno in ambito medico, lo studio di più facile comprensione da parte del non tecnico. E` difficile spiegare ad un tecnico cosa è e come si fa una diagnosi, ci ho provato io stamattina, non so se con successo, certamente è più semplice mandare un messaggio basato sugli studi epidemiologici. Su questo la stampa ci inzuppa per cui mangiare le carote, non mangiare le carote, fare questo, non fare quell'altro, correre 2 chilometri, correre mezzo chilometro, alzarsi la mattina alle 7.00 e non alle 8.00, tutti elementi derivati dall'epidemiologia che hanno creato in quel Paese tutta una serie di contraddizioni tali da richiedere all'establishment medico di quel Paese, che in un quale che modo è riflesso in questa rivista, di cautelare i medici nella divulgazione, nella comunicazione del messaggio epidemiologico, questa è la storia di questa diapositiva. Cosa dice questa diapositiva?

DOMANDA - Da che cosa è tratta?

RISPOSTA - L'ho già detto, è tratta dal New England Journal of Medicine, gli autori sono gli editori di questo giornale. Allora, cosa dice questo editoriale che ha avuto poi dei seguiti, ha avuto delle premesse, non sto ad annoiarvi ulteriormente con questa storia, ma cosa dice? Un'associazione tra due eventi non significa una reazione di causa-effetto. Un legale tra due eventi di una sequenza postulata non prova l'intera sequenza degli eventi, probabilità non vuol dire certezza, ed infine il modo nel quale un risultato scientifico viene inquadrato influenza notevolmente il suo impatto, la sua percezione. Che l'associazione tra due eventi non voglia dire causa-effetto, l'hanno detto i periti del Pubblico Ministero stesso, nel verbale dell'8 luglio a pagina 89 si legge, si chiarisce che l'epidemiologia ricerca le cause dell'incidenza delle malattie, anche se bizzarramente, e non se ne dolgano i miei colleghi medici legali, si afferma che le cause delle malattie sono compito sono della medicina legale. Non solo, il problema dell'epidemiologia è che l'approccio descritto qui della scatola nera, del black box, all'interno della quale passano tutta una serie di eventi incontrollabili, impedisce di determinare questa associazione ed indicarla come nesso di causalità. Vi faccio un esempio. La cura prenatale, signor Presidente, migliora il risultato perinatale, le condizioni del baby. Noi non sappiamo però se questa cura prenatale è la ragione del miglior risultato. In epidemiologia questo eccesso di interpretazione è stato lungamente criticato, io ricordo che molti molti anni fa in una prestigiosa rivista che si chiama (Nature), ci fu un lavoro che dimostrava con i più rigorosi criteri matematico-statistici che in Danimarca la riduzione della natalità si correlava fortemente alla riduzione del numero delle cicogne. Dopo potremmo discutere i criteri di Hill su questo, certo è che le correlazione non vogliono dire causalità. Il secondo punto, ma vediamo attimo questa storia dei criteri di Hill. I criteri di Hill sono stati ampiamente discussi ed illustrati in questa sede, per esempio nel verbale del 19 giugno a pagina 151 e seguenti, sappiamo tutti che sono stati ampiamente discussi. Allora ci è stato spiegato come questi criteri di Hill di casualità vengono usata in epidemiologia, abbiamo sentito la forza, la coerenza, la specificità, la temporalità, la plausibilità biologica, l'analogia e via di questo passo. Vorrei affermare e poi spiegare che questi criteri non sono criteri scientifici, ma sono criteri retorici. Perché non sono scientifici, signor Presidente? Perché non definiscono gli strumenti analitici per una valutazione quantitativa di quanto imperfetta sia l'inferenza casuale, non rappresentano, per le parole del professor Stella, una legge di copertura. Perché li ho definiti retorici? Perché la retorica consente qualsiasi sostituzione della parte per il tutto, delle cause per l'effetto e viceversa, per somiglianza o per contrasto, per contrarietà ed opposizione. Gli esempi in retorica sono noti, litote il poco per il molto, iperbole il molto per il poco. Gli effetti non sono insignificanti (litote), è un secolo che non ti vedo (iperbole), (ironia) il bianco per il nero, queste sono forme retoriche. Su questa base qualcuno ha detto che gli epidemiologici recano con sé un mazzo eterogeneo di grimaldelli, i criteri di Hill, di cui ciascuno è buono purchè dia l'impressione di socchiudere una porta. Quindi il concetto di validità casuale degli epidemiologi non viene espresso in termini quantitativi della logica galileiana, ma secondo una logica della qualità e quindi nei modi della retorica. E` evidente quindi che se prendiamo uno di quei criteri, ad esempio la plausibilità biologica, questi criteri possono assumere un valore diverso a seconda del contesto in cui li immergiamo. Ad uno studio epidemiologico possiamo dare diversi valori, a seconda di che cosa ci serve, se ci serve per la diagnosi o se ci serve per la politica di sanità pubblica. Vorrei farvi un esempio che non vuole essere irridente, ma è un esempio che è stato pubblicato in una rivista buona, negli Stati Uniti, qualche settimana fa, e tutti voi forse l'avrete letto sui giornali: quanto più si prega, tanto più si allunga la vita. Questo studio è uno studio prospettico di 5 anni, quindi di qualità epidemiologica migliore che lo studio retrospettivo, su 2000 persone bianche e ricche negli Stati Uniti d'America in California, in un villaggio abitativo per anziani, dove l'unico requisito per entrare in questi villaggi è l'autosufficienza, sono state analizzate tutte le covariabili, demografiche, condizioni di salute, capacità fisiche, abitudini di vita, rapporti sociali e condizioni psicologiche, e si è trovata una correlazione dose-risposta nell'allungamento della vita, quanto più prego tanto più vivo a lungo, vorrei mostrarvi i risultati. Queste sono le classi di età, questo è il lavoro della mortalità in rapporto alla frequenza e le funzioni religiosi, tratto da Oman e Read, e pubblicato un mese fa sull'America Journal of Pubblic Healt, dove si vede che nelle classi di età più avanzate la frequentazione alla funzione religiosa riduce in modo significativo la mortalità. C'è anche da dire che siccome si tratta di soggetti che devono essere autosufficienti probabilmente questo effetto è ancora maggiore, perché per accedere in queste comunità per anziani bisogna essere autosufficienti. Come lo vogliamo chiamare? Comunque questo effetto è importante, potrebbe essere maggiore dicevo e mi domandavo come potevamo chiamarlo, come lo vogliamo chiamare? Pare che la Sinagoga non funzioni, c'è scritto nel lavoro. A parte l'ironia io vorrei riportare questo esempio a termini più seri. Io posso assolutamente sottoscrivere che in termini di salute pubblica, una certa comunità prenda questi risultati e decida di stimolare la frequentazione alla messa, è una scelta che non coinvolge esclusivamente fattori scientifici ma fattori sociali e quindi assolutamente lecita in termini di salute pubblica. In termini di causalità invece io non ritengo che questo si possa usare, non ritengo quindi che una morte precoce sia da attribuire all'ateismo o ad altre cause che impediscono la frequentazione alla messa. Su questo concetto dei diversi ambiti nei quali gli studi epidemiologici devono essere letti, è un concetto che mi riprometto di espandere successivamente. Il secondo punto di quella diapositiva del New England Journal of Medicine diceva che la dimostrazione di un nesso tra due elementi di una catena di eventi postulata non dimostra l'intera catena. Vi vorrei fare un esempio. Abbiamo adesso un test in clinica che si chiama PSA, che è un test che mi permette di individuare i carcinomi della prostata. Questo non vuol dire che questa possibilità di determinare tutti i carcinomi della prostata ridurrà la mortalità e la morbilità per tumori alla prostata, infatti c'è uno studio a proposito che finirà tra 7 anni che cercherà di dimostrare se questa correlazione capacità di pescare tutti i tumori della prostata si correla all'intera catena di eventi che è stata postulata, se io ho un buon sistema di diagnosi precoce posso ridurre la mortalità e morbilità da cancro alla prostata. E la cancerogenesi, gli studi epidemiologici di cancerogenesi da sostanze chimiche, hanno sì qualche volta dimostrato più o meno forti associazioni tra due eventi, ma mancano tutti inevitabilmente della prospettiva, mancano tutti in modo evidente nella dimostrazione dell'intera catena. Questo è preso dall'America Journal of Epidemiology del 1994. Questa è la catena di eventi postulata, esposizione esterna, dose interna, quindi l'assorbimento e tutti i fattori che abbiamo descritto stamattina, dose al bersaglio, per esempio la misura, come ho accennato questa mattina, ho spiegato cosa è un addotto, nell'organo bersaglio, prima risposta biologica, una mutazione per esempio o la produzione di un prodotto genico normale, una malattia di tipo preclinico, ancora forse reversibile, la malattia finale, il cancro. Questa è la catena postulata. Cosa sappiamo noi? Dall'epidemiologia classica abbiamo questa correlazione, ma ne abbiamo anche altre che però dimostrano solo pezzetti di questa catena, abbiamo dati che dimostrano correlazioni, sto parlando in generale signor Presidente, tra esposizione esterna e per esempio formazione di addotti, questo è uno dei campi della cosiddetta epidemiologia molecolare. Sono state dimostrate correlazioni tra l'esposizione esterna e risposte biologiche precoci, come mutazioni, prodotti anormali dei nostri geni, queste tratteggiate, questi elementi della catena non sono stati dimostrati, ed infatti si indicano in questa diapositiva le necessità di ricerca per arrivare alla dimostrazione nell'intera catena. Un esempio dal cloruro di vinile, si è parlato della proteina p53 e della correlazione tra l'esposizione al cloruro di vinile e modificazioni di questa proteina che è codificata da un gene che è uno dei tanti geni che sono gli angeli custodi del nostro patrimonio genetico, angeli custodi perché svolgono delle funzioni che proteggono il nostro genoma da una serie di insulti. Questo studio, anche questo è recente, pubblicato da Smith e collaboratori nell'America Journal of Epidemiology, 1998, misura nel siero di soggetto esposti a CVM mutazione di questa proteina p53, e confronta l'incidenza di questa alterazione, quanti ce l'hanno, in soggetti con diverse categorie di stima di esposizione a cloruro di vinile, e nei controlli. Scopre che vi è una correlazione di trand, cioè di tendenza, statisticamente significativa per cui all'aumentare della dose aumenta il numero di mutazioni della p53. Cosa vuol dire questo esperimento? Beh, innanzitutto io non so cosa voglia dire una mutazione della p53 determinata nel siero, e nessuno lo sa. Le alterazioni della p53, che più o meno fortemente si associano a dei tumori, sono sempre state misurate nel tumore. Quindi la prima domanda è: cosa voglia dire una alterazione nel siero? E non c'è risposta a questo. Il secondo problema è la scelta di controlli, che a detta degli autori stessi è probabilmente inappropriata. Nei commenti, nella discussione di questo lavoro, ammettono questa limitazione. Ma soprattutto per il discorso che mi premeva di fare prima, non si sa se alcuni di questi soggetti abbia sviluppato l'angiosarcoma. Questa misura è stata fatta su sieri che sono stati raccolti quasi vent'anni fa e misurati adesso con le tecniche analitiche disponibili. A quanto è dato da sapere in questi vent'anni non si sa se qualcuno di questi soggetti abbia mai sviluppato l'angiosarcoma. Quindi quello che cercavo di spiegare prima, cioè che il nesso tra due eventi, ammesso che esista, come in questo caso, tra una mutazione della proteina p53 nel siero, che voglia dire qualcosa, ma ammesso che noi abbiamo misurato questo nesso, non abbiamo dimostrato la catena degli eventi. E quindi ad ulteriore dimostrazione di questo quel commento che faccio sotto, che si riferisce al lavoro di Soini in Carcinogenesis del 1995, nel quale su sei casi di angiosarcoma del fegato da CVM solo tre hanno mostrato una mutazione della p53 nel tessuto tumorale. Il terzo punto di quell'editoriale riguardava la probabilità e la certezza, ma prima di affrontarlo vorrei fare un piccolo inciso al quale in un modo o nell'altro ho fatto già riferimento nel corso della mia esposizione. Data l'impossibilità di dimostrare questa catena di eventi, e quindi la necessità di postularla, che cosa vuol dire misurare un evento all'interno di questa catena? Che significato gli devo dare? Questo si riferisce in particolare al discorso, ampiamente dibattuto in questo Tribunale, dei controlli periodici, delle visite periodiche. Io non affronto in nessun modo il discorso normativo, le date, i decreti, le obbligazioni, le richieste, le opere, gli obblighi, non discuto questo perché non mi interessa per il punto che voglio fare. Il punto che voglio fare è: ho degli strumenti diagnostici per influenzare il decorso di una malattia misurando questi strumenti all'interno di questa catena postulata. Allora, se andiamo a prendere il nostro solito manuale Harrison, Desk-Book of Internal Medicine, indica quali sono i criteri che devono essere soddisfatti perché uno screening preventivo sia efficace. Si deve trattare di una malattia sufficientemente gravosa per la popolazione da esaminare, quindi non una malattia irrilevante. La malattia deve avere una storia naturale conosciuta ed un lungo periodo di latenza, lo screening deve essere tecnicamente accettabile e poter individuare la malattia in uno stadio precoce, a questo punto ci deve essere un trattamento efficace per la malattia. E la diagnosi precoce comunque deve migliorare la prognosi ed infine tutta una serie di fattori pratici di fattibilità devono essere considerati. Questi sono dei criteri astratti che sono enunciati nei libri di medicina, nella pratica ci si deve domandare: questi criteri riducono la mortalità e la morbilità di alcune malattie? Noi sappiamo per esempio che per le malattie neoplastiche, ci sono solo due malattie neoplastiche per le quali esistono degli efficaci strumenti preventivi in questo ambito, cioè nell'ambito dell'esame medico periodico, e sono il test di Papanicolaou per il cancro della cervice uterina, e la mammografia per il cancro della mammella. Per altri cancri non funziona. Un esempio, il cancro del polmone. Lo screening per neoplasie polmonari, mediante radiografie del torace, a maschi fumatori, e quindi ad alto rischio, di più di 45 anni di età, non modifica la mortalità per tumore del polmone. In soldoni, io sono fumatore, se mi faccio una radiografia all'anno del torace e se mi viene un cancro il fatto di diagnosticarlo precocemente tramite questa radiografia del torace non mi evita la morte. Quindi cosa possiamo dire di questi screening, di queste visite periodiche se si applicano agli operai, e check-up se si applicano ai signori, per le malattie non neoplastiche funzionato? Sì, per alcune malattie non neoplastiche funzionano, per esempio per le malattie tossiche, per molte malattie tossiche questi criteri di screening periodici sicuramente riducono mortalità e morbilità da queste forme tossiche, è il cardine di una disciplina collaterale alla medicina del lavoro che si chiama monitoraggio biologico, in base al quale si possono raccogliere segni iniziali o di eccessivo assorbimento, o di alterazioni biochimiche reversibili che permettono la, una volta rimosso dalla causa, se non altro la progressione della malattia. E cosa c'è a proposito del cloruro di vinile monomero, che è questo di cui stiamo discutendo. Ho detto precedentemente che la malattia, le malattie potenzialmente mortali, anzi una quasi certamente mortale, da cloruro di vinile sono l'angiosarcoma e la fibrosi epatica. C'è questo strumento da utilizzare nel caso del cloruro di vinile? C'è uno strumento che mi riduca la morbilità e la mortalità da cloruro di vinile monomero per quanto riguarda angiosarcoma o fibrosi epatica? Io precedentemente ho cercato di illustrare a questo Tribunale le caratteristiche delle lesioni indotte da cloruro di vinile sul fegato, e ho parlato dell'angiosarcoma, e a proposito dell'angiosarcoma non esiste questa possibilità di diagnosi precoce. Noi sappiamo che quando l'angiosarcoma viene diagnosticato la prognosi è quella che è. Esiste la possibilità di identificare precocemente il processo di fibrosi periportale? No. Perché? Perché come ho detto prima la caratteristica della lesione da cloruro di vinile non coinvolge l'epatocita e quindi non determina un'alterazione di quegli indici di funzionalità epatica che sono gli unici che abbiamo a disposizione per valutare la funzionalità del fegato. E questo non ve lo dico io, lo dice tutta la letteratura, una serie di lavori di gente che ha studiato lavoratori esposti al cloruro di vinile monomero e ha utilizzato i test di funzionalità epatica per vedere cosa succedeva. Tutti questi lavori concludono che i normali test di funzionalità epatica sono inefficaci per determinare lesioni precoci dello spazio portale e comunque lesioni precoci conseguenti all'esposizione a cloruro di vinile monomero, e la ragione è quella che vi ho appena detto, l'epatocita non viene significativamente coinvolto in questa patologia. Qui c'è una serie, che adesso vi leggerò, nei quali questi autori dichiarano a chiare lettere, dopo aver studiato queste popolazioni di esposti, la mancanza di specificità e sensibilità dei comuni testi di funzionalità epatica: Folk e collaboratori, Journal of American Medical Associations 1974; Thomas e collaboratori, New England Journal of Medicine 1975; Williams e collaboratori, British Journal Industrial Medicine 1976; Simth e collaboratori, Lancet, 1976; Lee e collaboratori, British Journal Industrial Medicine, 1977; Tamburro e collaboratori, (Epatology) 1984. Nel caso dell'altra patologia da cloruro di vinile, Raynaud e acroosteolisi uno screening servirebbe? Innanzitutto probabilmente non sarebbe uno screening preventivo ma sarebbe uno screening diagnostico, e non si tratta di discutere problemi di mortalità o di morbilità perché non esistono, c'è un'autoesclusione per la morbilità e non c'è mortalità, certo la rimozione potrebbe favorire la reversibilità del fenomeno. Il terzo punto di quell'editoriale del New England Journal Medicine parla di probabilità e di certezza. E` un concetto, a mio modo di vedere, abbastanza ovvio che però pare sia opportuno ribadire. Il fatto che il CVM, con elevatissima probabilità causi l'angiosarcoma del fegato non significa che tutte le esposizioni a CVM causeranno l'angiosarcoma del fegato, né tantomeno che virtualmente tutti gli angiosarcomi del fegato siano ascrivibili a CVM. E` infatti vero il contrario. Se andiamo a guardare le tre più grosse serie di angiosarcoma che sono state esaminate, sono questa che abbiamo già visto dal registro di tumori dello stato di New York, questa da Popper, che è quello che ha studiato tutti i casi tra CDC, che è il Center for Disease Control degli Stati Uniti d'America, che non è altro che una specie di nostra Istituto Superiore della Sanità, questa serie di Elliott e Kleinshmidt pubblicata nel '97 che si riferisce ai casi di angiosarcomi nel Regno Unito. Questi sono il numero totale di angiosarcoma esaminata, la percentuale ad eziologia nota, voi vedete, non supera il 30%, quindi la maggior parte degli angiosarcomi del fegato non ha un'eziologia nota. Ed infine un'ultima cosa e poi dopo questa signor Presidente, se non le dispiace, vorrei concludere. L'ultimo punto di quella diapositiva del New England Journal of Medicine parlava di comunicazione dei dati e parlava della importanza notevole del modo di comunicare i dati per quanto riguarda la loro percezione, la loro comprensione, e che forse, come detto all'inizio di quell'articolo di quell'editoriale, giustificava quella situazione di disagio che gli editori hanno ritenuto di dover sottolineare e chiarire. Io vorrei farvi vedere un classico esperimento di psicologia. In questo esperimento di psicologia l'informazione è la seguente: ci si aspetta un'epidemia che causerà 600 morti. Si prendono i campioni di soggetti e gli si pone la domanda. Noi abbiamo due opzioni terapeutiche: l'opzione A porterà alla salvezza di 200 persone, l'opzione B invece, l'uso di questa terapia B, porterà al fatto che il 33% di tutte queste morti attese saranno salvate ed il 67% non sarà salvata nessuna. Il 72% delle risposte ha optato per la soluzione A non afferrando che la matematica delle due proposizioni è identica, e l'ha fatto perché? Probabilmente perché qui la parola salvata è isolata e non associata alla parola non salvata. Un altro esperimento, altre due opzioni, qui invece si è parlato di 400 morti con l'opzione terapeutica C oppure con l'opzione terapeutica D 33% non ci sono morti e 67% moriranno. Quasi tutti hanno scelto l'opzione D, anche qui la matematica di tutte queste opzioni è la stessa. Questo è un esperimento. E` proprio su questo aspetto della comunicazione dei dati che personalmente ho criticato i criteri della I.A.R.C., e l'ho fatto per iscritto, ed è un lavoro che ripetutamente il dottor Comba ha citato in questo dibattimento. Io per motivi personali vorrei chiarire questo concetto. Io ho partecipato alla formulazione di una monografia dello I.A.R.C. nella quale si dibatteva l'eventuale forza di evidenza di cancerogenicità nell'applicazione degli insetticidi non arsenicali. Questa monografia ha concluso per classificare l'applicazione degli insetticidi alla categoria 2A, trovandomi in disaccordo. D'altra parte, come è già stato detto ampiamente in questo Tribunale, quel comitato funziona a maggioranza, io mi permetto di rivendicare che la storia della scienza dimostra che la scienza non va a maggioranza, ma detto questo la cosa che mi ha infastidito di questa citazione, che adesso vi leggerò testualmente, è che non dice quello che io ho detto in quel lavoro, che sarà mia premura depositare a questo Tribunale. Nel mondo ci sono ogni anno, attualmente, ci sono 300 milioni di persone malate di malaria, 200 milioni malate di filariosi, 200 milioni malate di oncocercosi, delle malattie terribili, un flagello dell'umanità. Queste malattie riconoscono nell'uso di insetticidi uno strumento essenziale per il loro controllo perché si tratta di malattie trasmesse dagli insetti. In quel lavoro criticando la classificazione I.A.R.C. 2A criticavo la possibile errata percezione di questa classificazione nei Paesi nei quali l'uso degli insetticidi è uno strumento indispensabile per la lotta a queste malattie, che sono queste, assieme alla denutrizione, che determinano l'aspettativa di vita in quei Paesi che è a metà della nostra aspettativa di vita. Quindi criticavo la I.A.R.C. per questo, per irresponsabilità nei confronti dei Paesi dove tra l'altro la capacità critica di leggere le conclusioni della I.A.R.C. non è così sviluppata come da noi, e poi perché la I.A.R.C. dice che queste valutazioni serviranno proprio a quei Paesi, per sopperire a queste carenze. Questo io ho detto in quel lavoro. Nel verbale del primo luglio del 1998, a pagina 142, si legge, affermazione del dottor Comba: "il problema ha a che fare con una questione un pochino diversa, e cioè quando a fini pratici, e per la prevenzione, si va a discutere se ha senso penalizzare in qualche modo qualche soggetto economico, ponendo delle restrizioni su certi prodotti con l'idea che è probabile che questo serva alla salute pubblica collettiva". Ed oltre, in un'altra citazione a pagina 161 del 25 settembre 1998 "limitiamoci a dire che i giudizi I.A.R.C. sono appunto giudizi e quindi influenzati da fattori umani, in che ambito vada rapportata" si riferisce appunto al motivo della querele. Ora, in un Paese come il nostro in cui quello che conta non è la verità, ma che sia verosimile, è verosimile che io abbia detto quelle cose, semplicemente perché io siedo in quel banco lì, dalla parte dei padroni, è verosimile che io abbia detto che la comunicazione della I.A.R.C. danneggi degli interessi economici. Io questa affermazione del dottor Comba la ritengo offensiva perché come le ho spiegato, e come avrà modo di verificare in questo lavoro, io in quel lavoro ho criticato la capacità in termini di salute pubblica per problemi esplicitati chiaramente in quel lavoro. Non le dispiace se chiudiamo qui?

 

Presidente: Va bene, la ringraziamo professor Lotti.

 

Pubblico Ministero: Chiedo scusa al Tribunale, siccome avevo già accennato la volta scorsa che dovevo depositare la relazione che avevano preparato il dottor Comba e la dottoressa Pirastu successivamente all'audizione che c'era stata a settembre, la deposito perché è l'ultima di cui c'era riserva, è pervenuta al mio ufficio il 7 novembre del 1998, questa la consegna al Tribunale. Poi volevo fare una richiesta, nel senso che come ci ricordiamo tutti a luglio, al termine dell'audizione dei consulenti del Pubblico Ministero era stato dato un termine per il deposito delle relazioni degli stessi consulenti affinchè le altre parti le potessero esaminare, controdedurre e fare tutte le osservazioni del caso. Chiedo che un termine di questo tipo, ovviamente non per i consulenti di Montedison perché non si sa quando termineranno, però un termine di questo tipo venga almeno indicativamente fissato dal Tribunale per i consulenti di Enichem, perché abbiamo già fatto il loro controesame, ci saranno delle controdeduzioni da fare, anche scritte, da parte dei miei consulenti, però almeno che le relazioni dei consulenti di Enichem sulle loro audizioni vengano depositate in un termine congruo.

 

Presidente: Congruo rispetto a cosa?

 

Pubblico Ministero: Abbiamo finito a luglio, mi era stato chiesto dal Tribunale... Presidente: Non congruo rispetto ad un controesame vostro?

 

Pubblico Ministero: No, di vedere le relazioni depositate, che non arrivino tra sei mesi.

 

Presidente: Il processo sarà ancora lungo, io tra l'altro alle prossime udienze di dicembre vi darò anche il calendario del secondo semestre del 1999, e vi saranno anche alcune integrazioni di recupero del primo semestre, determinate un po' dalle astensioni, ma comunque non saranno molte. Detto questo sì, penso che la richiesta del Pubblico Ministero debba essere senz'altro accolta, i termini possono essere fissati per la ripresa immediatamente dopo le feste natalizie, nel gennaio cioè.

 

Pubblico Ministero: Per la prima udienza di gennaio depositate al Tribunale.

 

Presidente: Aggiorniamo l'udienza, senz'altro acquisiamo intanto la relazione scritta del dottor Comba e della dottoressa Pirastu. Pubblico Ministero: E' pervenuta al Pubblico Ministero il 3 novembre del '98.

 

Presidente: La acquisiamo, l'udienza viene aggiornata al 9 di dicembre con il programma che questa mattina era già stato fatto presente. Continuerà il professor Lotti, poi a quell'udienza ci sarà il controesame dei consulenti delle difese, professor Agazzi, professor Federspil e professor Dragani.

 

Avvocato Alessandri: Per la ragione che dicevo prima che alcuni vengono dall'America, sulla base di questo programma che lei ha fatto il professor Bush slitta all'11.

 

Presidente: Direi di sì, visto che il professor Lotti ha detto che parlerà ancora per tre o quattro ore. Per il controesame di Agazzi, Federspil e Dragani è necessario un tempo di altre tre, quattro ore?

 

Pubblico Ministero: No, io credo che non sia così lungo, sicuramente di meno.

 

Presidente: Allora se è un'oretta, un'oretta e mezza potremmo fare Lotti ed il controesame di Agazzi, Federspil e Dragani nella mattinata, oppure sentire il professor Bush e semmai andare di seguito. Il professor Bush quanto tempo lei ritiene che dovrà impegnare per la sua relazione?

 

Avvocato Alessandri: Circa quattro ore, tenendo conto che è la traduzione, non tanto quattro che debba parlare, sono i tempi morti della traduzione, eventualmente potremmo vedere di tenere di riserva il professor La Vecchia.

 

Presidente: Facciamo venire l'11 senz'altro il professor Bush, ed eventualmente di riserva il professor La Vecchia.

 

RINVIO AL 09 DICEMBRE 1998

 

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